專利名稱：1,2-二氫吡啶化合物結(jié)晶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1，2_ 二氫吡啶化合物(3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2- 二氫吡啶-2-酮)結(jié)晶及其制備方法，所述化合物結(jié)晶具有AMPA ( α _氨基_3_羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸)受體拮抗作用及/或紅藻氨酸受體阻斷作用，適合用作神經(jīng)變性疾病等的治療劑或預(yù)防劑。
背景技術(shù)：
1,2- 二氫吡啶化合物具有AMPA受體拮抗作用及/或紅藻氨酸受體阻斷作用，適合用作神經(jīng)變性疾病等的治療劑或預(yù)防劑，其中，3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮(以下表示為化合物(1))顯示出顯著的AMPA受體拮抗作用(參見專利文獻(xiàn)1)。專利文獻(xiàn)1的實(shí)施例7中公開了關(guān)于化合物(1)的制備方法，但只記載有“用硅膠柱色譜(醋酸乙酯/己烷1 2)精制殘?jiān)?，沒有公開關(guān)于所得化合物的狀態(tài)。專利文獻(xiàn)1 國際公開第01/96308號(hào)說明書

發(fā)明內(nèi)容
具有多晶型的化合物作為藥品使用時(shí)，為確保作為藥品所要求的均一質(zhì)量和一定的作用強(qiáng)度，穩(wěn)定地提供具有均一晶型的化合物是十分必要的。另外，期望在保存中及制劑化工序(混合、制粒等)中，能夠維持同一品質(zhì)的晶型。因?yàn)樵诠I(yè)上需大量處理藥品原藥，所以期望其具有作為爆炸性、危險(xiǎn)性的指標(biāo)之一的爆炸下限濃度或最小著火能量高的晶型。一般來說，帶電粉末對(duì)其他物體的附著性也很高，可能會(huì)附著在保護(hù)用具或皮膚上。在藥品原藥具有帶電性的情況下，在化合物制備時(shí)的粉碎階段化合物附著在粉碎刀上，在制劑化的工序中附著凝集在生產(chǎn)器械上時(shí)，生產(chǎn)效率或操作性就會(huì)惡化，另外，工業(yè)上處理大量的具有帶電性的粉體時(shí)，可能會(huì)引起粉塵爆炸，所以，作為藥品原藥，期望為帶電性較弱的化合物(結(jié)晶)。另外，關(guān)于藥品原藥之類具有高藥理活性的化合物，從抑制操作者暴露或防止設(shè)施污染的方面考慮，也期望是難于帶電的粉體。因此，藥品的有效成分為結(jié)晶性物質(zhì)時(shí)，希望由單一的晶型構(gòu)成，具有穩(wěn)定且良好的物性，不含有金屬等雜質(zhì)。另外，還期望開發(fā)出能夠穩(wěn)定地以工業(yè)規(guī)模制備上述結(jié)晶的方法。
所以，本發(fā)明的目的在于提供由化合物(1)的單一晶型構(gòu)成的結(jié)晶及其制備方法。本發(fā)明人等經(jīng)深入探討，不斷研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過在化合物(1)晶析時(shí)使用特定的結(jié)晶化溶劑，可獲得單一晶型的化合物(1)，從而完成本發(fā)明。即，本發(fā)明提供下述的〔1〕 〔37〕?！?〕一種3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮的水合物的結(jié)晶(水合物的結(jié)晶)，其特征為，在粉末X射線衍射中，于衍射角度 (2Θ 士0.2° )8.7°處具有衍射峰?！?〕一種3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮的水合物的結(jié)晶(水合物的結(jié)晶)，其特征為，在粉末X射線衍射中，于衍射角度 (2 θ 士0.2° )12.5°處具有衍射峰?！?〕一種3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮的水合物的結(jié)晶(水合物的結(jié)晶)，其特征為，在粉末X射線衍射中，于衍射角度 (2 θ 士0.2° )8. 7°和12. 5°處具有衍射峰?！?〕一種3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1_苯基-1，2_ 二氫吡啶_2_酮的水合物的結(jié)晶(水合物的結(jié)晶)，其特征為，在紅外吸收光譜(KBr法)中，于波數(shù)1588士 IcnT1 處具有吸收峰。〔5〕一種3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮的水合物的結(jié)晶(水合物的結(jié)晶)，其特征為，在紅外吸收光譜(KBr法)中，于波數(shù)1588士 IcnT1 及751 士 IcnT1處具有吸收峰?！?-2〕前述〔1〕 〔3〕中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶(水合物的結(jié)晶)，其特征為，在紅外吸收光譜(KBr法)中，于波數(shù)1588士 IcnT1處具有吸收峰?！?-3〕前述〔1〕 〔3〕中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶(水合物的結(jié)晶)，其特征為，在紅外吸收光譜(KBr法)中，于波數(shù)1588士 IcnT1及751 士 IcnT1處具有吸收峰?！?-4〕前述〔1〕 〔5〕、〔5-2〕 〔5_3〕中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶(水合物的結(jié)晶)，其特征為，鈀的含量在20ppm以下(優(yōu)選15ppm以下)?！?6〕一種3- (2-氰基苯基)-5- (2-吡啶基)苯基_1，2_ 二氫吡啶_2_酮的水合物的結(jié)晶(水合物的結(jié)晶)，其特征為，在13C固體NMR光譜中，于化學(xué)位移約146. 7ppm及約123. 3ppm處具有峰?！?〕如前述〔1〕 〔5〕、〔5-1〕、〔5-2〕、〔5-3〕、〔5_4〕及〔6〕中任一項(xiàng)所述的 3_(2_ 氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2- 二氫吡啶-2-酮的水合物的結(jié)晶的制備方法，其特征為，使用選自醇類溶劑、烷基酮類溶劑及水中的1種或2種溶劑作為結(jié)晶化溶劑，使 3- (2-氰基苯基)-5- (2-吡啶基)-1-苯基-1，2- 二氫吡啶-2-酮結(jié)晶化。〔8〕如前述〔7〕所述的制備方法，其中，所述結(jié)晶化溶劑為丙酮與水的混合溶劑。〔9〕如前述〔7〕所述的制備方法，其中，所述結(jié)晶化溶劑為丙酮與水(體積比 37 3 24 16)的混合溶劑(優(yōu)選丙酮與水(9 1 7 3)的混合溶劑，更優(yōu)選溶解在丙酮與水(9 1)的混合溶劑中后，加水成為丙酮與水(8 2)的溶液形成的混合溶劑)?！?0〕如前述〔7〕 〔9〕中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征為，在60 -30°C下進(jìn)行結(jié)晶化?！?1〕如前述〔7〕 〔9〕中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征為，將3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2- 二氫吡啶-2-酮溶解于結(jié)晶化溶劑中所得的溶液加熱到50°C以上(優(yōu)選結(jié)晶化溶劑回流溫度 50°C，更優(yōu)選65 55°C )后，以40 5°C /小時(shí)(優(yōu)選25 15°C /小時(shí))的冷卻速度冷卻至10 -20°C (優(yōu)選10 5°C )?！?2〕如前述〔7〕 〔11〕中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征為，以相對(duì)于3-(2-氰基苯基)-5- (2-吡啶基)-1-苯基-1,2- 二氫吡啶-2-酮的重量的容量比計(jì)，使用10 50 倍量(v/V)的結(jié)晶化溶劑。(作為結(jié)晶化溶劑的量?jī)?yōu)選30 50倍量(v/w)，更優(yōu)選，當(dāng)使用丙酮和水(9 1) 作為結(jié)晶化溶劑時(shí)，約為40倍量(v/w)，當(dāng)使用丙酮和水(8 2)作為結(jié)晶化溶劑時(shí)，約為 45 倍量(v/w)。)〔13〕如前述〔7〕 〔12〕中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征為，在60°C以下(優(yōu)選 55 0°C，較優(yōu)選55 35°C，更優(yōu)選約40°C )加入晶種(少量的3- (2-氰基苯基)_5_ (2-吡啶基)-1-苯基-1，2- 二氫吡啶-2-酮的水合物的結(jié)晶)?！?4〕如前述〔7〕 〔13〕中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征為，結(jié)晶化后，進(jìn)行減壓干燥?！?5〕如前述〔7〕 〔14〕中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征為，結(jié)晶化及減壓干燥后，放置于大氣中?！?5-1〕如前述〔7〕 〔13〕中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征為，結(jié)晶化后，放置于大氣中?！?5-2〕如前述〔14〕所述的制備方法，其特征為，減壓干燥后，放置于大氣中?！?6〕一種3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2_ 二氫吡啶_2_酮的無水物的結(jié)晶(I型無水物的結(jié)晶)，其特征為，在粉末X射線衍射中，于衍射角度 (2Θ 士0.2° )10.3°處具有衍射峰?！?17〕如前述〔16〕所述的結(jié)晶(I型無水物的結(jié)晶)，其特征為，在粉末X射線衍射中，還在衍射角度(2 θ 士0.2° )19. 1°處具有衍射峰?！?18〕一種3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)_1_苯基_1，2_ 二氫吡啶_2_酮的無水物的結(jié)晶(I型無水物的結(jié)晶)，其特征為，在13C固體NMR光譜中，于化學(xué)位移約149. Oppm 及約125. 6ppm處具有峰?！?9〕一種3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮的無水物的結(jié)晶(V型無水物的結(jié)晶)，其特征為，在粉末X射線衍射中，于衍射角度 (2Θ 士0.2° )16.7°處具有衍射峰?！?0〕如前述〔19〕所述的結(jié)晶(V型無水物的結(jié)晶)，其中，在粉末X射線衍射中， 還在衍射角度(2 θ 士0. 2。) 12. 9°及24. 9°處具有衍射峰。 〔 21〕一種3- (2-氰基苯基)-5- (2_吡啶基)苯基_1，2_ 二氫吡啶_2_酮的無水物的結(jié)晶(V型無水物的結(jié)晶)，其特征為，在紅外吸收光譜(KBr法)中，于波數(shù)1658士 IcnT1 處具有吸收峰。 〔22〕如前述〔21〕所述的結(jié)晶(V型無水物的結(jié)晶)，其中，在紅外吸收光譜(KBr 法)中，還在波數(shù)501 士 IcnT1處具有吸收峰。
〔 23〕一種3- (2-氰基苯基)_5_ (2-吡啶基)苯基_1，2_ 二氫吡啶_2_酮的無水物的結(jié)晶(V型無水物的結(jié)晶)，其特征為，在13C固體NMR光譜中，于化學(xué)位移約145. 9ppm 及約137. 7ppm處具有峰?！?4〕一種3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮的無水物的結(jié)晶(III型無水物的結(jié)晶)，其特征為，在粉末X射線衍射中，于衍射角度 (2 θ 士0.2° )23. 7°及25. 0°處具有衍射峰?！?5〕如前述〔24〕所述的結(jié)晶(III型無水物的結(jié)晶)，其中，在粉末X射線衍射中， 還在衍射角度(2 θ 士 0.2° )5.7°及9.5°處具有衍射峰?！?6〕含有前述〔1〕所述結(jié)晶的藥物。〔27〕含有前述〔1〕所述結(jié)晶的藥物組合物。〔28〕一種急性神經(jīng)變性疾病的治療劑或預(yù)防劑，其特征為含有前述〔1〕所述的結(jié)
曰
曰曰ο〔29〕一種腦血管障礙急性期、頭部外傷、脊髓損傷、低氧所致的神經(jīng)障礙或低血糖所致神經(jīng)障礙的治療劑或預(yù)防劑，其特征為含有前述〔1〕所述的結(jié)晶?！?0〕一種慢性神經(jīng)變性疾病的治療劑或預(yù)防劑，其特征為含有前述〔1〕所述的結(jié)
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曰曰ο〔31〕一種阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥或脊髓小腦變性癥的治療劑或預(yù)防劑，其特征為含有前述〔1〕所述的結(jié)晶?！?2〕一種癲癇、肝性腦癥、末梢神經(jīng)障礙、帕金森綜合癥、痙攣性麻痹、疼痛、神經(jīng)痛、精神分裂癥(統(tǒng)合失調(diào)癥)、焦慮、藥物依賴癥、惡心、嘔吐、排尿障礙、青光眼所致的視力障礙、抗生素所致的聽覺障礙或食物中毒的治療劑或預(yù)防劑，其特征為含有前述〔1〕所述的結(jié)晶?！?3〕一種感染性腦脊髓炎、腦血管性癡呆、髓膜炎所致的癡呆或神經(jīng)癥狀的治療劑或預(yù)防劑，其特征為含有前述〔1〕所述的結(jié)晶。〔34〕一種脫髓鞘性疾病的治療劑或預(yù)防劑，其特征為含有前述〔1〕所述的結(jié)晶。〔35〕如前述〔33〕所述的治療劑或預(yù)防劑，其中，所述感染性腦脊髓炎是HIV性腦脊髓炎?！?6〕如前述〔34〕所述的治療劑或預(yù)防劑，其中，所述脫髓鞘性疾病為腦炎、急性播散性腦脊髓炎、多發(fā)性硬化癥、急性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)炎、吉蘭_巴雷綜合癥、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)障礙、馬_比病、腦橋中央髓鞘溶解癥、視神經(jīng)脊髓炎、德維克病、巴洛病、HIV性骨髓病、HTLV性骨髓病、進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病或二次脫髓鞘性疾病?！?7〕如前述〔36〕所述的治療劑或預(yù)防劑，其中，所述二次脫髓鞘性疾病為CNS紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多發(fā)性動(dòng)脈炎、斯耶格倫綜合癥、結(jié)節(jié)病或變異性腦血管炎。根據(jù)本發(fā)明，能夠容易地以工業(yè)規(guī)模制備單一晶型的化合物(1)。本發(fā)明的結(jié)晶具有無帶電性等良好的物性，適合用作神經(jīng)變性疾病等的治療劑或預(yù)防劑的有效成分。


[圖1]為實(shí)施例Bl中所得結(jié)晶的紅外吸收光譜圖(KBr法)。[圖2]為實(shí)施例Cl中所得結(jié)晶的紅外吸收光譜圖(KBr法)。
[圖3]為參考例Al中所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。[圖4]為實(shí)施例Bl中所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。[圖5]為實(shí)施例Cl中所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。[圖6]為實(shí)施例Dl中所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。[圖7]為實(shí)施例El中粉末X射線衍射圖。[圖8]為實(shí)施例Bl中所得結(jié)晶的13C固體核磁共振(NMR)光譜圖。[圖9]為實(shí)施例Dl中所得結(jié)晶的13C固體NMR光譜圖。[圖10]為實(shí)施例Cl中所得結(jié)晶的13C固體NMR光譜圖。[圖11]為在各溫度下水合物的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。[圖12]為在各相對(duì)濕度下水合物的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。
具體實(shí)施例方式
下面對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明。在本說明書中，所謂“3_(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮的水合物的結(jié)晶”為含有結(jié)晶水的3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1_苯基-1， 2-二氫吡啶-2-酮的結(jié)晶即可，對(duì)該結(jié)晶中含有的結(jié)晶水的量沒有特殊的限定，結(jié)晶水的一部分可以缺損，也可以與吸附水共存。作為此“ 3- (2-氰基苯基)-5- (2-吡啶基)苯基_1，2_ 二氫吡啶_2_酮的水合物的結(jié)晶”優(yōu)選為相對(duì)于1分子的3- (2-氰基苯基)-5- (2-吡啶基)-1-苯基-1，2- 二氫吡啶-2-酮含有1/2 1分子的結(jié)晶水的結(jié)晶，該結(jié)晶可以進(jìn)一步含有0 1/4分子的吸附水，也可以缺損結(jié)晶水中0 1/2分子的水合物的結(jié)晶，例如包括，(1) 3- (2-氰基苯基)-5- (2-吡啶基)苯基_1，2_ 二氫吡啶_2_酮的3/4水合物的結(jié)晶，(2) 3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮的1水合物 (缺損1/4結(jié)晶水)的結(jié)晶(3) 3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮的1/2水合物的結(jié)晶及1/4吸附水共存的狀態(tài)，(4) 3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮的1/2水合物的結(jié)晶，及(5) 3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮的1水合物
的結(jié)晶等。本發(fā)明的結(jié)晶是具有以下特征的化合物(1)的水合物的結(jié)晶。(粉末X射線衍射圖、紅外吸收光譜(KBr法)的各測(cè)定條件沒有特殊的限定，但優(yōu)選按照下述的粉末X射線衍射圖案的測(cè)定條件、紅外吸收光譜(KBr法)的測(cè)定條件進(jìn)行測(cè)定。)(1) 一種結(jié)晶，其特征為，在粉末X射線衍射中，于衍射角度(2 θ 士0. 2° )8. 7°處具有衍射峰。(2) 一種結(jié)晶，其特征為，在粉末X射線衍射中，于衍射角度(2Θ 士 0.2° )12.5° 處具有衍射峰。(3) 一種結(jié)晶，其特征為，在粉末X射線衍射中，于衍射角度(2 θ 士0. 2° )8. 7°及12.5°處具有衍射峰。(4) 一種結(jié)晶，其特征為，在粉末X射線衍射中，于下述圖4或下述表5所述的衍射角度(2 θ 士0.2° )處具有衍射峰。(5) 一種結(jié)晶，其特征為，在紅外吸收光譜(KBr法)中，于波數(shù)1588士 IcnT1處具有吸收峰。(6) 一種結(jié)晶，其特征為，在紅外吸收光譜(KBr法)中，于波數(shù)1588士 IcnT1及 751 士 IcnT1處具有吸收峰。(7) 一種結(jié)晶，其特征為，在紅外吸收光譜(KBr法)中，于下述圖1或下述表2所述的波數(shù)處具有吸收峰。在根據(jù)專利文獻(xiàn)1公開的制備方法得到的結(jié)晶(下述參考例Al、下述表4、下述圖 3)中沒有觀察到上述粉末X射線衍射中的特征峰。一般而言，粉末X射線衍射中的衍射角度(2Θ)在士 0.2°范圍內(nèi)出現(xiàn)誤差，因此應(yīng)當(dāng)理解為上述衍射角度值也包含約士0.2°范圍內(nèi)的數(shù)值。所以，本發(fā)明不僅包括粉末X 射線衍射中峰的衍射角度完全一致的結(jié)晶，而且也包括峰的衍射角度以士0.2°的誤差一致的結(jié)晶。[水合物的結(jié)晶]本說明書中所謂“于衍射角度(2Θ 士0.2° )8.7°處具有衍射峰”，是指 “于衍射角度(2Θ)8.5° 8.9°的范圍內(nèi)具有衍射峰”之意；所謂“于衍射角度 (2 θ 士0.2° )12.5°處具有衍射峰”，是指“于衍射角度(2 θ ) 12. 3° 12. 7°的范圍內(nèi)具有衍射峰”之意。本說明書中所謂“于波數(shù)1588 士 IcnT1處具有吸收峰”，是指“于波數(shù)1587 1589cm-1的范圍內(nèi)具有吸收峰”之意。本說明書中所謂“于波數(shù)1588士 IcnT1及751 士 IcnT1處具有吸收峰”，是指“于波數(shù) 1587 1589cm"1及750 752cm"1的范圍內(nèi)具有吸收峰”之意。本說明書中所謂“于化學(xué)位移約146. 7ppm處具有峰”，是指在“通常的測(cè)定條件下，或與本說明書中所述的條件實(shí)質(zhì)上相同的條件下，進(jìn)行13C固體NMR光譜測(cè)定，具有與化學(xué)位移146. 7ppm實(shí)質(zhì)上同等的峰”之意。另外，本說明書中所謂“于化學(xué)位移約123. 3ppm 處具有峰”，是指“在通常的測(cè)定條件下，或與本說明書中所述的條件實(shí)質(zhì)上相同的條件下， 進(jìn)行13C固體NMR光譜測(cè)定，具有與化學(xué)位移123. 3ppm實(shí)質(zhì)上同等的峰”之意。[I型無水物的結(jié)晶]本說明書中所謂“于衍射角度(2Θ 士0.2° )10.3°處具有衍射峰”，是指 “于衍射角度(2Θ)10.1° 10.5°的范圍內(nèi)具有衍射峰”之意；所謂“于衍射角度 (2 θ 士0.2° )19. 1°處具有衍射峰”，是指“于衍射角度(2 θ ) 18. 9° 19. 3°的范圍內(nèi)具有衍射峰”之意。本說明書中所謂“于化學(xué)位移約149. Oppm處具有峰”，是指在“通常的測(cè)定條件下，或與本說明書實(shí)質(zhì)上相同的條件下，進(jìn)行13C固體NMR光譜測(cè)定，具有與化學(xué)位移 149. Oppm實(shí)質(zhì)上同等的峰”之意。另外，本說明書中所謂“于化學(xué)位移約125.6ppm處具有峰”，是指“在通常的測(cè)定條件下，或與本說明書實(shí)質(zhì)上相同的條件下，進(jìn)行13C固體NMR光譜測(cè)定，具有與化學(xué)位移125. 6ppm實(shí)質(zhì)上同等的峰”之意。
[V型無水物的結(jié)晶]本說明書中所謂“于衍射角度(2Θ 士0.2° )16.7°處具有衍射峰”，是指 “于衍射角度(2Θ)16.5° 16.9°的范圍內(nèi)具有衍射峰”之意；所謂“于衍射角度 (2 θ 士0.2° )12.9°處具有衍射峰”，是指“于衍射角度(2 θ ) 12. 7° 13. 1°的范圍內(nèi)具有衍射峰”之意；所謂“于衍射角度(2 θ 士0. 2° )24. 9°處具有衍射峰”，是指“于衍射角度 (2 6)24.7° -25. 1°的范圍內(nèi)具有衍射峰”之意。本說明書中所謂“于波數(shù)1658 士 IcnT1處具有吸收峰”，是指“于波數(shù)1657 1659cm-1的范圍內(nèi)具有吸收峰”之意。本說明書中所謂“于波數(shù)501 士 IcnT1處具有吸收峰”，是指“于波數(shù)500 502CHT1 的范圍內(nèi)具有吸收峰”之意。本說明書中所謂“于化學(xué)位移約145. 9ppm處具有峰”，是指在“通常的測(cè)定條件下，或與本說明書實(shí)質(zhì)上相同的條件下，進(jìn)行13C固體NMR光譜測(cè)定，具有與化學(xué)位移 145. 9ppm實(shí)質(zhì)上同等的峰”之意。另外，本說明書中所謂“于化學(xué)位移約137. 7ppm處具有峰”，是指“在通常的測(cè)定條件下，或與本說明書實(shí)質(zhì)上相同的條件下，進(jìn)行13C固體NMR光譜測(cè)定，具有與化學(xué)位移137. 7ppm實(shí)質(zhì)上同等的峰”之意。[III型無水物的結(jié)晶]本說明書中所謂“于衍射角度(2 θ 士0.2° )23.7°處具有衍射峰”，是指“于衍射角度(2Θ)23.5° 23.9°的范圍內(nèi)具有衍射峰”之意；本說明書中所謂“于衍射角度(2Θ 士 0.2° )25.0°處具有衍射峰”，是指“于衍射角度(2Θ)24.8° 25. 2°的范圍內(nèi)具有衍射峰”之意；本說明書中所謂“于衍射角度(2 θ 士0.2° )5.7°處具有衍射峰”， 是指“于衍射角度(2 θ )5. 5° 5. 9°的范圍內(nèi)具有衍射峰”之意；所謂“于衍射角度 (2 θ 士 0.2° )9.5°處具有衍射峰”，是指“于衍射角度(2 θ )9. 3° 9. 7°的范圍內(nèi)具有衍射峰”之意；本說明書中所謂“烷基酮類溶劑”，是指丙酮或甲基乙基酮等二烷基酮有機(jī)溶劑之意，優(yōu)選丙酮。本說明書中所謂“醇類溶劑”，是指甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等CV6醇有機(jī)溶劑之意，優(yōu)選甲醇或1-丙醇。本說明書中，所謂“減壓”只要在760mmHg以下即可，沒有特殊的限定，但優(yōu)選為 76OmmHg 0. ImmHg,較優(yōu)選為 5OmmHg 0. ImmHg,更優(yōu)選為 3OmmHg 5mmHg0[水合物的結(jié)晶的一般制備方法]按照上述專利文獻(xiàn)1 (國際公開第01/96308號(hào)說明書)的實(shí)施例7或下述制備例 3制備得到化合物(1)，將此化合物(1)加熱溶解于特定的溶液中，攪拌下冷卻晶析，通過上述步驟，能夠以工業(yè)規(guī)模穩(wěn)定地制備得到本發(fā)明的水合物的結(jié)晶。晶析中使用的化合物(1)可以為任何形態(tài)，可以為水合物、無水物，也可以為非晶質(zhì)、結(jié)晶質(zhì)(包括由多個(gè)多晶型構(gòu)成的結(jié)晶)，還可以為上述物質(zhì)的混合物。晶析中使用的溶劑，能夠舉出選自醇類溶劑、烷基酮類溶劑及水中的1種溶劑或2 種溶劑的混合溶劑，優(yōu)選丙酮和水的混合溶劑。使用丙酮和水的混合溶劑時(shí)的混合比(體積比)，優(yōu)選為37 3 24 16，較優(yōu)選9 1 7 3，更優(yōu)選為約8 2，最優(yōu)選為溶解于丙酮和水(9 1)的混合溶劑之后，加水成為丙酮和水(8 2)的溶液的混合溶劑。另外，可以以通過加熱而溶解化合物(1)的量作為下限、以未顯著降低結(jié)晶的收量的量作為上限適當(dāng)選擇溶劑的使用量，用相對(duì)于化合物(1)重量的容量比表示優(yōu)選為 10 50倍量(v/w)。結(jié)晶化溶劑的量?jī)?yōu)選為30 50倍量(v/w)，將丙酮和水(9 1)作為結(jié)晶化溶劑使用時(shí)更優(yōu)選為約40倍量(v/w)，將丙酮和水(8 2)作為結(jié)晶化溶劑使用時(shí)更優(yōu)選為約45倍量(v/w)。化合物(1)加熱溶解時(shí)的溫度可以根據(jù)溶劑適當(dāng)選擇化合物(1)溶解的溫度，優(yōu)選結(jié)晶化溶劑的回流溫度 50°C，更優(yōu)選65 55°C。改變晶析時(shí)的冷卻速度，能夠得到狀態(tài)不同的結(jié)晶(多形)，所以，考慮對(duì)結(jié)晶的品質(zhì)、粒度等的影響，期望適當(dāng)調(diào)整冷卻速度進(jìn)行晶析，優(yōu)選以40 5°C /小時(shí)的速度冷卻， 更優(yōu)選以25 15°C /小時(shí)的速度冷卻。另外，最后的晶析溫度可根據(jù)結(jié)晶的收量與品質(zhì)等適當(dāng)選擇，但優(yōu)選為 10 -25O。在結(jié)晶晶析中，可以加入晶種(少量的3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2- 二氫吡啶-2-酮的水合物的結(jié)晶)，也可以不加。加入晶種的溫度沒有特殊的限定，但優(yōu)選為60°C以下，較優(yōu)選為55 0°C，更優(yōu)選為55 35°C，最優(yōu)選為約40°C。按照常用的過濾操作，分離晶析出的結(jié)晶，必要時(shí)用溶劑進(jìn)行清洗，再經(jīng)干燥可得到目的物的結(jié)晶。結(jié)晶清洗中使用的溶劑，可與晶析溶劑相同，但優(yōu)選丙酮-水(9 1 1 1)的混合溶液，更優(yōu)選丙酮-水(約1 1)的混合溶劑。[結(jié)晶的干燥方法]經(jīng)過濾操作分離得到的結(jié)晶，通過放置于大氣中，或通過加熱，能夠適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行干
O干燥時(shí)間可以根據(jù)制備量、干燥裝置、干燥溫度等適當(dāng)?shù)剡x擇殘留溶劑低于規(guī)定量為止的時(shí)間。另外，干燥可在通風(fēng)下或減壓下進(jìn)行。減壓度只要根據(jù)制備量、干燥裝置、 干燥溫度等適當(dāng)選擇即可。所得結(jié)晶干燥后，必要時(shí)也可以放置于大氣中。利用上述方法得到的結(jié)晶由單一晶型構(gòu)成，此晶型穩(wěn)定，具有不容易轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌突蚍蔷з|(zhì)、也無吸濕性等良好的物性，也適合于制劑化。關(guān)于化合物(1)作為神經(jīng)變性疾病等的治療劑的用途，專利文獻(xiàn)1中有詳細(xì)的揭示，與其相同，本發(fā)明的結(jié)晶可作為神經(jīng)變性疾病等的治療劑的有效成分使用。專利文獻(xiàn)1 公開的全部?jī)?nèi)容作為參考，包含于本說明書的內(nèi)容中。本發(fā)明的化合物作為藥物使用時(shí)，通常情況下，使用將本發(fā)明的化合物和適當(dāng)?shù)奶砑觿┗旌?、制劑化得到的物質(zhì)。但并未否定前述本發(fā)明化合物原體可直接作為藥品使用。作為上述添加劑，可以舉出通常用于藥物的賦形劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、矯味矯嗅劑、乳化劑、表面活性劑、助溶劑、懸濁劑、等滲劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、 穩(wěn)定化劑、促進(jìn)吸收劑等，也能夠根據(jù)需要適當(dāng)?shù)亟M合使用。作為上述賦形劑，例如可以舉出，乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、 淀粉、α化淀粉、糊精、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)無水硅酸、硅酸鋁、硅酸鈣、硅酸鋁鎂、磷酸氫鈣等。作為上述粘合劑，例如可以舉出，聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、 黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙(烯)二醇等。作為上述潤(rùn)滑劑，例如可以舉出，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、延胡索酸硬脂酰鈉、滑石
粉、聚乙二醇、膠體二氧化硅等。作為上述崩解劑，例如可以舉出，結(jié)晶纖維素、瓊脂、明膠、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉等。作為上述著色劑，例如可以舉出三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、胭脂紅、焦糖、 胡蘿卜素、氧化鈦、滑石粉、磷酸核黃素鈉、黃色鋁沉淀色料等允許添加于藥品中的物質(zhì)。作為上述矯味矯嗅劑，可以舉出可可粉、薄荷醇、芳香散、薄荷油、龍腦、桂皮粉等。作為上述乳化劑或表面活性劑，可以舉出硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸蔗糖酯、脂肪酸甘油酯等。作為上述助溶劑，可以舉出聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、聚山梨酸酯80、煙酰胺等。作為上述懸濁劑，除前述表面活性劑外，還可以舉出聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等親水性高分子。作為上述等滲劑，可以舉出葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、山梨醇等。作為上述緩沖劑，可以舉出磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩沖液。作為上述防腐劑，可以舉出對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫醋酸、山梨酸等。作為上述抗氧化劑，可以舉出亞硫酸鹽、抗壞血酸、α -生育酚等。作為上述穩(wěn)定化劑，可以舉出通常用于藥物中的物質(zhì)。作為上述吸收促進(jìn)劑，可以舉出通常用于藥物中的物質(zhì)。另外，作為上述制劑，可以舉出片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑、糖錠劑、吸入劑之類口服制劑；栓劑、軟膏劑、眼用軟膏劑、膠帶劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、糊劑、洗劑之類外用制劑或注射劑。上述添加劑適當(dāng)組合可制備上述口服制劑。此外，根據(jù)需要可以對(duì)其表面進(jìn)行包衣。上述添加劑中，特別是將賦形劑、粘合劑、矯味矯嗅劑、乳化劑、表面活性劑、助溶劑、懸濁劑、等滲劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定化劑或促進(jìn)吸收劑適當(dāng)?shù)亟M合，可制備上述外用制劑。上述添加劑中，特別是將乳化劑、表面活性劑、助溶劑、懸濁劑、等滲劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定化劑或促進(jìn)吸收劑適當(dāng)?shù)亟M合，可制備上述注射劑。本發(fā)明的化合物作為藥物使用時(shí)，其使用量根據(jù)癥狀或年齡等的不同而不同，但， 通常，口服制劑時(shí)，每日為0. 05 IOmg (優(yōu)選0. 1 5mg)，外用制劑時(shí)，每日為0. 01 IOmg (優(yōu)選0. 05 5mg)，注射劑時(shí)，每日為0. 01 5mg，以上給藥可以1次或分2 6次給與。此外，對(duì)于上述口服制劑及注射劑給出實(shí)際給藥值，此外，對(duì)于外用制劑給出實(shí)際被生物體吸收的值。含有本發(fā)明的3- (2-氰基苯基)-5- (2-吡啶基)苯基_1，2_ 二氫吡啶_2_酮的水合物的結(jié)晶(化合物(1))、用于人類的治療或預(yù)防等的制劑，可以按照制劑學(xué)上一般使用的方法制得，具體的制劑處方例如下所示。將本發(fā)明化合物(3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮)、乳糖、低取代羥丙基纖維素混合后，使用聚乙烯基吡咯烷酮溶解于適量的蒸餾水中所形成的溶液，進(jìn)行濕式制粒。將此制粒物干燥后整粒，將低取代羥丙基纖維素和硬脂酸鎂加入到所得的顆粒中混合后，壓片。用包衣劑(羥丙基甲基纖維素、滑石粉、聚乙(烯) 二醇6000、氧化鈦和黃色三氧化二鐵的混合物)的水溶液對(duì)所得的片劑實(shí)施薄膜包衣。每片中各使用原料的量如下表所示。[表1]
權(quán)利要求
1.3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1_苯基-1，2- 二氫吡啶-2-酮的無水物的結(jié)晶， 其特征為，在粉末X射線衍射中，于衍射角度(2 θ 士0.2° )23.7°及25.0°處具有衍射峰。
2.如權(quán)利要求1所述的結(jié)晶，其中，在粉末X射線衍射中，還在衍射角度 (2 θ 士 0.2° )5.7°及9. 5°處具有衍射峰。
全文摘要
本發(fā)明提供一種1，2-二氫吡啶化合物結(jié)晶，具體提供一種3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮的無水物的結(jié)晶，其特征為，在粉末X射線衍射中，于衍射角度(2θ±0.2°)23.7°及25.0°處具有衍射峰。
文檔編號(hào)C07D213/64GK102382047SQ20111026175
公開日2012年3月21日 申請(qǐng)日期2005年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月6日
發(fā)明者中宏行, 伊藤康一, 大前貴生, 有本達(dá), 浦和世志雄, 菅谷幸子, 長(zhǎng)戶哲 申請(qǐng)人:衛(wèi)材R&D管理有限公司