取代的喹啉類作為布魯頓酪氨酸激酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的喹啉類，其衍生物，其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和水合物。本發(fā)明的化合物和組合物具有蛋白激酶抑制活性，并且可用于蛋白質(zhì)激酶介導(dǎo)的疾病和條件。所公開的取代喹啉類包括布魯頓酪氨酸激酶(Btk)抑制劑。
【專利說明】取代的喹啉類作為布魯頓酪氨酸激酶抑制劑
[0001] 相關(guān)申請的交叉參考
[0002] 本發(fā)明要求于2012年4月4日提交的美國專利臨時申請第61/686, 321號的權(quán)益， 其通過引用全部并入本文中。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及激酶抑制劑以及藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、前藥和代謝產(chǎn) 物，其制備方法以及上述化合物在治療激酶介導(dǎo)的疾病如癌癥等中的用途。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 蛋白激酶代表一個大家族的酶，它催化靶蛋白底物的磷酸化。磷酸化通常是磷酸 基團從ATP到蛋白質(zhì)底物的轉(zhuǎn)移反應(yīng)。磷酸基團連接到蛋白質(zhì)底物的共同位點包括，例如， 酪氨酸，絲氨酸或蘇氨酸殘基。由于它們在許多細胞過程的活性，蛋白激酶已成為重要的治 療靶標。
[0006] 蛋白激酶家族中激酶的實例包括，但不限于Abll(v-Abl Abelson鼠白血病病毒癌 基因同源物 1)，Akt，Alk，Bcr-Abl 1，Blk，Brk，Btk，c_Kit，c_Met，c_Src，c-Fms，CDK1-10, b_R af, c-Raf 1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Flt-1, Fps, Frk, Jak, KDR, MEK, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, Ros, Tie, Tie2 和 Zap70。由于它們在 許多細胞過程的活性，蛋白激酶已成為重要的治療靶標。
[0007] 布魯頓（Bruton's)酪氨酸激酶（BTK)通過參與B細胞受體（BCR)信號通路在促 進B細胞的增殖和生存中起著關(guān)鍵作用，并代表一個充滿希望的新的藥物靶標。在幾種B細 胞惡性腫瘤的治療中抑制BCR信號的祀向治療已成為有前途的媒介。為此，已經(jīng)嘗試確定 充當Btk抑制劑的小分子。例如，專利US7982036描述了 4, 6-二取代的嘧啶化合物作為靶 向Tec激酶家族的有用的激酶抑制劑。所公開的化合物包括Btk的抑制劑。另一類的Btk 抑制劑已經(jīng)在美國專利US8088781中公開。
[0008] 因此，能夠抑制蛋白激酶例如布魯頓酪氨酸激酶（Btk)活性的化合物是被高度期 望的。
[0009] 發(fā)明簡述
[0010] 在本發(fā)明的一些實施例中，提供了式I的化合物：
[0011]
【權(quán)利要求】
1. 式I的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，前藥，立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體或其代謝物，其中： 札選自： a) 氫或 _ (CH2)m-NR5R6 ; b) - (CH2)m-Het ;Het是嗎啉，哌陡，哌嗪，哌嗪-N(C「C3烷基），吡咯燒，各自任選地被 烷基，齒素，OH, NH2, NH(C「C3烷基）或N(C「C3烷基）2取代； R2選自： a) 氫，烷基，F(xiàn)，C1 或 CF3; b) -〇R7 ； R3和R4獨立地選自氫，(：「(；烷基，鹵素，CN或CF3 ;其條件是當R3是氯時，則R4為 烷基，鹵素，CN或CF3 ; R5和R6獨立地選自氫，或烷基； R7選自： a) CfC6直鏈或支鏈烷基，任選被一個或多個鹵素或q-C；烷氧基取代的； b) 四氫呋喃-3-基； c) - (CH2) m_ 嗎琳，-(CH2) m_ 脈陡，-(CH2) m_ 脈嚷-N 燒基）； m 為 1-3。
2. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中&是氫或_CH2N(CH3)2。
3. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是氫，-och3或-och2ch 3。
4. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是氫，F(xiàn)或Cl。
5. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是氫，F(xiàn)，Cl，CN或CF3。
6. 化合物或其藥學上接受的鹽或溶劑化物，其選自如下組成的組： N- (3-氰基-4- ((4-苯氧基苯基）氨基）-喹啉-6-基）-丙烯酰胺； N- (4- ((4- (3-氯苯氧基）苯基）氨基）-3-氰基喹啉-6-基）-丙烯酰胺； N- (3-氰基-7-乙氧基-4- ((3-氟-4-苯氧基苯基）氨基）-喹啉-6-基）-丙烯酰胺； N-(3-氰基-7-甲氧基-4-((4-苯氧基苯基）氨基）-喹啉-6-基）-丙烯酰胺； N- (3-氰基-7-乙氧基-4- ((4-苯氧基苯基）氨基）-喹啉-6-基）-丙烯酰胺； N- (4- ((3-氯-4- (4-氟苯氧基）苯基）氨基）-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基）-丙烯 酰胺； N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-((三氟甲基）苯氧基）苯基）氨基）-喹啉-6-基）-丙 烯酰胺； N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基）氨基）-3-氰基-7-乙氧基喹 啉-6-基）-丙烯酰胺； N- (4- ((3-氯-4- ((3-氟芐基）氧基）苯基）氨基）-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基）-丙 烯酰胺； N- (3-氰基-7-乙氧基-4- ((4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基）氨基）-喹啉-6-基）-丙 烯酰胺； N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-((3-氟芐基）氧基）苯基）氨基）-喹啉-6-基）-丙 烯酰胺； N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基）氨基）-3-氰基喹啉-6-基）-丙烯酰 胺； N-(3-氰基-4-((3-氟-4-((3-氟芐基）氧基）苯基）氨基）-喹啉-6-基）-丙烯酰 胺； N- (3-氰基-4- ((4-苯氧基苯基）氨基）-7-((四氫呋喃-3-基）氧）喹啉-6-基）-丙 烯酰胺； (R)-N_(3-氰基-4-((4-苯氧基苯基）氨基）-7-((四氫呋喃-3-基）氧基）喹 啉-6-基）-丙烯酰胺； N-(3-氰基-4-((4-((三氟甲基）苯氧基）苯基）氨基）-喹啉-6-基）-丙烯酰胺； N- (3-氰基-7-乙氧基-4- (((4-氟苯氧基）苯基）氨基）-喹啉-6-基）-丙烯酰胺； (E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基）氨基）-喹啉-6-基）-4-(哌 啶-1-基）丁-2-烯酰胺； (R，E) -N- (3-氰基-4- ((4-苯氧基苯基）氨基）-7-(((四氫呋喃-3-基）氧基）-喹 啉-6-基）-4-(二甲基氨基）丁 -2-烯酰胺； (E) -N- (3-氰基-7-乙氧基-4- ((4-苯氧基苯基）氨基）-喹啉-6-基）-4-(二甲基氨 基）丁 _2_烯酰胺； (E) -N- (3-氰基-7-乙氧基-4- ((3-氟-4-苯氧基苯基）氨基）喹啉-6-基）-4-(哌 啶-1-基）丁-2-烯酰胺； (E)-N-(3-氰基-4-(4-苯氧基苯基）氨基）-7-((四氫呋喃-3-基）氧基）喹 啉-6-基）-4-(二甲基氨基）丁 -2-烯酰胺； (E) -N- (3-氰基-4- ((4-苯氧基苯基）氨基）-喹啉-6-基）-4-(哌啶-1-基）丁 -2-烯 酰胺； (E)-N-(3-氰基-4-((4-苯氧基苯基）氨基）-喹啉-6-基）-4-(二甲基氨 基）-丁-2-烯酰胺； (E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-(吡啶-2-基氧基）苯基）氨基）-喹 啉-6-基）-4-(二甲基氨基）丁 -2-烯酰胺； (E) -N- (3-氰基-7-乙氧基-4- ((4- (4-氟苯氧基）苯基）氨基）-喹啉-6-基）-4-(二 甲基氨基）丁 _2_烯酰胺； (E) -N- (4- ((4- (3-氯苯氧基）-3-氟苯基）氨基）-3-氰基喹啉-6-基）-4-(二甲基氨 基）丁-2-烯酰胺； (E) -N- (4- ((3-氯-4- (3-氟苯氧基）苯基）氨基）-3-氰基喹啉-6-基）-4-(二甲基 氨基）丁-2-烯酰胺； (E)-N-4-((3-氯-4-(3-氟苯氧基）苯基）氨基）-3-氰基-7-乙氧基喹 啉-6-基）-4-(二甲基氨基）丁 -2-烯酰胺； (E)-N-(4-((3-氯-4-((三氟甲基）苯氧基）苯基）氨基）-3-氰基-7-乙氧基喹 啉-6-基）-4-(二甲基氨基）丁 -2-烯酰胺； (E) -N- (3-氰基-7-乙氧基-4- ((3-氟-4-苯氧基苯基）氨基）-喹啉-6-基）-4-(二 甲基氨基）丁 _2_烯酰胺； (E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((3-氟-4-(4-氟苯氧基）苯基）氨基）-喹 啉-6-基）-4-(二甲基氨基）丁 -2-烯酰胺； (E)-N-(3-氰基-4-((3-氟-4-苯氧基苯基）氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹 啉-6-基）-4-(二甲基氨基）丁 -2-烯酰胺； (E)-N-(3-氰基-4-((3-氟-4-苯氧基苯基）氨基）-7-(2-嗎啉代乙氧基）喹 啉-6-基）-4-(二甲基氨基）丁 -2-烯酰胺； (E)-N-(4-((3-氯-4-((3-氟芐基）氧基）苯基）氨基）-3-氰基-7-乙氧基喹 啉-6-基）-4-(二甲基氨基）丁 -2-烯酰胺； (E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基）氨基）-喹 啉-6-基）-4-(二甲基氨基）丁 -2-烯酰胺； (E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-((3-氟芐基）氧基）苯基）氨基）-喹 啉-6-基）-4-(二甲基氨基）丁 -2-烯酰胺； (E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基）氨基）-3-氰基喹啉-6-基）-4-(二 甲基氨基）丁 _2_烯酰胺； (E) -N- (4- ((3-氯-4- ((3-氟芐基）氧基）苯基）氨基）-3-氰基喹啉-6-基）-4-(二 甲基氨基）丁 _2_烯酰胺； (E)-N-(3-氰基-4-((4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基）氨基）-喹啉-6-基）-4-(二甲 基氨基）丁 _2_烯酰胺；和 (E) -N- (3-氰基-4- ((3-氟-4- ((3-氟芐基）氧基）苯基）氨基）-喹啉-6-基）-4-(二 甲基氨基）丁 _2_烯酰胺。
7. 含有前述任一權(quán)利要求所述的化合物和藥學上可接受載體的藥物組合物。
8. 權(quán)利要求1-6任一項所述的化合物或權(quán)利要求7所述的藥物組合物在醫(yī)藥上的用 途。
9. 權(quán)利要求1-6任一項所述的化合物或權(quán)利要求7所述的藥物組合物在治療或預(yù)防超 增殖性疾病中的用途。
10. 權(quán)利要求1-6任一項所述的化合物在調(diào)節(jié)激酶信號傳導(dǎo)中的用途。
11. 權(quán)利要求1-6任一項所述的化合物在治療或預(yù)防布魯頓激酶（Btk)介導(dǎo)的疾病中 的用途。
12. 權(quán)利要求1-6任一項所述的化合物在治療或預(yù)防人表皮生長因子受體（HER)激酶 介導(dǎo)的疾病中的用途。
13. 權(quán)利要求1-6任一項所述的化合物在治療腫瘤中的用途。
14. 權(quán)利要求1-6任一項所述的化合物在治療癌癥疾病的用途，所述癌癥選自慢性淋 巴細胞白血病，套細胞淋巴瘤，彌漫性大B細胞淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤。
15. 權(quán)利要求1-6任一項所述的化合物在治療乳腺癌或肺癌中的用途。
16. 權(quán)利要求1-7任一項所述的化合物與一種或幾種抗腫瘤劑結(jié)合在治療腫瘤中的用 途。
【文檔編號】A61K31/4706GK104203242SQ201380016527
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2013年4月3日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月4日
【發(fā)明者】張大為 申請人:張大為