包含至少一種蛋白激酶抑制劑和至少一種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分的穩(wěn)定的、無定形 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于提供包含水難溶性藥物的藥物組合物的方法的領(lǐng)域。具體地說，本發(fā)明涉及包含穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的組合物，該雜化納米顆粒包含至少一種蛋白激酶抑制劑和至少一種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分，這種組合物在藥物組合物中和在治療中是有用的。
【專利說明】包含至少一種蛋白激酶抑制劑和至少一種聚合物穩(wěn)定與基 質(zhì)形成組分的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的藥物組合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及包含水難溶性藥物的藥物組合物的領(lǐng)域。具體地說，本發(fā)明涉及包含 蛋白激酶抑制劑（PKI)和聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的藥 物組合物。此外，本發(fā)明涉及一種治療在對其有需要的患者體內(nèi)的增殖性紊亂的方法，該方 法包括給予治療有效量的所述組合物。
[0002] 發(fā)明背景及發(fā)明
[0003] 當調(diào)節(jié)正常細胞的生長和分化的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的組分失調(diào)時，可以導(dǎo)致細胞 增殖性紊亂和癌癥的產(chǎn)生。細胞信號蛋白的突變可以引起這種蛋白質(zhì)在細胞周期過程中以 不適當?shù)乃交蛟诓贿m當?shù)臅r間被表達或激活，這進而可以導(dǎo)致不受控制的細胞生長或細 胞間連接特性的變化。
[0004] 已經(jīng)表明，許多增殖性紊亂，例如腫瘤和癌癥，涉及蛋白激酶活性的過表達或上 調(diào)。蛋白激酶是通過以化學(xué)方式添加磷酸基（磷酸化）而修飾蛋白質(zhì)的激酶酶類。磷酸化 通常通過改變酶活性、細胞定位、或與其他蛋白質(zhì)的結(jié)合而導(dǎo)致靶蛋白的功能變化。蛋白激 酶可以通過磷酸化為其所控制的靶蛋白的氨基酸而被細分或特征化：大多數(shù)激酶作用于絲 氨酸和蘇氨酸兩者，酪氨酸激酶作用于酪氨酸，一些（雙特異性激酶）作用于所有這三種氨 基酸。還存在使其他氨基酸磷酸化的蛋白激酶，包括使組氨酸殘基磷酸化的組氨酸激酶。人 基因組含有大約500個蛋白激酶基因并且高達30%的所有人蛋白質(zhì)可以被蛋白激酶修飾。 已知激酶用來調(diào)節(jié)大多數(shù)細胞途徑，尤其是那些涉及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的細胞途徑。由于突變、基因 重排、基因擴增、以及受體和配體兩者的過表達所致的蛋白激酶的失調(diào)牽涉了人類癌癥的 產(chǎn)生和進展。抑制蛋白激酶的化合物或蛋白激酶抑制劑（PKI)因此對于治療由于蛋白激酶 的過表達或上調(diào)引起或加重的疾病是有用的。例如，酪氨酸激酶抑制劑（TKI也稱為酪氨酸 磷酸化抑制劑）已被證明為有效的抗腫瘤劑和抗白血病劑（洛維利（Lowery) A等人，《生物 科學(xué)前沿》（Front Biosci.) 2011年6月 1 日；17:1996-2007)。
[0005] 制劑化學(xué)的主要目標在于通過例如提高生物利用度和穩(wěn)定性以及對患者的便利 而提高藥效和安全性。生物利用度表示一種活性物質(zhì)或治療劑從藥物形式中吸收并且在作 用部位變得可用的速率和程度。鑒于方便、易于攝入、以及患者對治療的高依從性，最普遍 和優(yōu)選的遞送方法是藥物遞送的口服途徑。然而，對于某些藥物，從胃腸道的藥物吸收受到 藥物分子的不良水溶性和/或不良膜通透性的限制。
[0006] PKI通常是在低pH下僅僅輕度溶解（例如100-1000mg/L)并且在中性pH下幾乎 不溶（例如0. l-l〇mg/L)的弱堿。因此，提高基于PKI的藥物溶解度和溶出度對于改進大 多數(shù)這些藥物的生物利用度和效能是重要的。典型的PKI展現(xiàn)出非多肽結(jié)構(gòu)并且具有較低 的分子量，例如< 10000道爾頓或< 5000道爾頓。
[0007] 已經(jīng)報道了改進水難溶性藥物的溶解特征的若干方法，包括微粉化，形成鹽或溶 劑化物、復(fù)合物以及微球。另外，已經(jīng)試圖通過形成包含該藥物的顆?；蛲ㄟ^將該水難溶 性藥物與親水賦形劑混合來改進由固體劑型提供的生物利用度。傳統(tǒng)上，然而，這些方法 帶有關(guān)于顆粒在儲存方面的物理穩(wěn)定性、有關(guān)研磨的問題或常用毒性試劑的去除困難的固 有限制。此外，重要的是，從固相釋放的藥物不在胃腸道中沉淀，或者沉淀盡可能少，但是 在胃腸道水性流體中保持水溶性，因為這樣的沉淀會導(dǎo)致低生物利用度（參見例如埃爾韋 〇^1^6)]\等人，《藥物開發(fā)技術(shù)》（?11&1'111〇6￥16(31111〇1.)2011年六月 ；16(3):278-86)。
[0008] pH依賴性溶解度是關(guān)于許多水難溶性物質(zhì)例如PKI的口服制劑的眾所周知問題， 因為大多數(shù)藥物吸收發(fā)生在pH接近于中性的小腸和大腸中。因此繼續(xù)需要開發(fā)和改進基 于PKI的藥物的口服固體劑型的溶解特征。（菩提氏（Budha)NR、弗萊莫耶（Frym 〇yer)A、 斯梅里克（Smelick)GS、金（Jin)JY、亞戈（Yago)MR、德雷瑟（Dresser)MJ、荷頓（Holden) SN、貝尼特（Benet)LZ、韋爾（Ware) JA，《臨床藥理與治療》（Clin Pharmacol Ther. )2012 年 8月；92(2) :203-13)。因此，用于改進基于PKI的藥物以及其他水難溶性藥物在中性（腸 道）pH下的溶解的方法是高度令人希望的。
[0009] US 20090203709披露了一種藥物劑型，該藥物劑型包含至少一種酪氨酸激酶抑制 齊U、至少一種藥學(xué)上可接受的聚合物和至少一種藥學(xué)上可接受的增溶劑的固體分散產(chǎn)物。 另外的參考文獻披露了用于制備以上提及的藥物劑型的方法，包括制備至少一種酪氨酸激 酶抑制劑、至少一種藥學(xué)上可接受的聚合物和至少一種藥學(xué)上可接受的增溶劑的均勻熔 體，然后允許該熔體固化而獲得固體分散產(chǎn)物。
[0010] EP 2105130披露了包含一種固體分散體或固體溶液的藥物制劑，該固體分散體或 固體溶液含有一種聚合物和一種處于無定形形式的活性劑。此外，該制劑包含一種用來穩(wěn) 定該溶液的外部聚合物，使得該外部聚合物按重量計的％小于按重量計20%的該藥物制劑 的總重量。另外，該參考文獻披露了一種用于生產(chǎn)以上提及的制劑的熱熔擠出方法。
[0011] 發(fā)明概沭
[0012] 本發(fā)明涉及包含穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的藥物組合物，這些雜化納米顆粒 包含至少一種蛋白激酶抑制劑和至少一種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分。任選地，可以將一 種或多種增溶劑添加至這些顆粒，該增溶劑以與這些顆粒分開的方式存在，或者存在于這 些顆粒之內(nèi)。
[0013] 附圖簡要說明
[0014] 圖1提供了顯示在本發(fā)明的代表性組合物中的尼羅替尼的表觀溶解度的曲線圖。 有關(guān)尼羅替尼堿和鹽酸尼羅替尼兩者的另外實驗參見實例1。對于實驗3、30和37的這些 顆粒的詳情分別描述于實例1、表1中。簡要地說，實驗30表示包含鹽酸尼羅替尼和HPMCP HP55的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒，并且其中該增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯 酯-聚乙二醇共聚物是以與這些雜化納米顆粒分開的方式存在的。實驗3表示粗制的結(jié) 晶鹽酸尼羅替尼，并且實驗37表示鹽酸尼羅替尼、HPMCP HP55以及增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰 胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物的雜化納米顆粒，其中該增溶劑存在于這些雜化納米 顆粒之內(nèi)。以曲線展示的這些實驗是在pH 6.5下在FaSSIF中進行的。
[0015] 圖2提供了顯示在本發(fā)明的代表性組合物中的埃羅替尼的表觀溶解度的曲線 圖。有關(guān)埃羅替尼的另外實驗參見實例2。對于實驗58、65和67的這些穩(wěn)定的無定形雜 化納米顆粒的詳情分別描述于實例2、表7中。簡要地說，實驗65表示具有鹽酸埃羅替尼 和HPMC-AS的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒，其中該增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯 酯-聚乙二醇共聚物是以與這些穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒分開的方式存在的。實驗58 表示粗制的結(jié)晶鹽酸埃羅替尼，并且實驗67表示鹽酸埃羅替尼、HPMC-AS和增溶劑聚乙烯 己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒，其中該增溶劑 存在于這些雜化納米顆粒之內(nèi)。以曲線展示的這些實驗是在pH 6. 5下在FaSSIF中進行的。
[0016] 圖3提供了顯示在本發(fā)明的代表性組合物中的帕唑帕尼的表觀溶解度的曲線圖。 有關(guān)帕唑帕尼的另外實驗參見實例3。對于實驗84、91和93的這些穩(wěn)定的無定形雜化納米 顆粒的詳情分別描述于實例3、表13中。簡要地說，實驗91表示包含帕唑帕尼和PVP 90K 的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒，并且其中該增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙 二醇共聚物是以與穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒分開的方式存在的，實驗93表示包含帕唑 帕尼、PVP 90K和增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物的雜化納米顆 粒，其中該增溶劑存在于這些穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒之內(nèi)。實驗84表示粗制的結(jié)晶 帕唑帕尼。以曲線展示的這些實驗是在pH 6. 5下在FaSSIF中進行的。
[0017] 圖4提供了顯示在本發(fā)明的代表性組合物中的拉帕替尼的表觀溶解度的曲線圖。 有關(guān)拉帕替尼堿和拉帕替尼二甲苯磺酸鹽兩者的另外的實驗參見實例4。對于實驗110、 122和126的這些穩(wěn)定的無定形雜化納米顆粒的詳情分別描述于實例4、表19中。簡要地 說，實驗122表示包含拉帕替尼堿和HPC EF的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒，其中該增溶 劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物是以與這些穩(wěn)定的、無定形雜化納米 顆粒分開的方式存在的。實驗110表示粗制的拉帕替尼堿，并且實驗126表示拉帕替尼堿、 HPC LF和增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物的穩(wěn)定的、無定形雜 化納米顆粒，其中該增溶劑存在于這些雜化納米顆粒之內(nèi)。以曲線展示的這些實驗是在pH 6. 5下在FaSSIF中進行的。
[0018] 圖5提供了顯示在本發(fā)明的代表性組合物中的尼羅替尼的表觀溶解度的曲線圖。 對于實驗127、128和129的這些穩(wěn)定的無定形雜化納米顆粒的詳情分別描述于實例5、表 21中。簡要地說，實驗129表示粗制的結(jié)晶鹽酸尼羅替尼、HPMCP HP55和增溶劑聚乙烯己 內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物的物理混合物。實驗128表示包含鹽酸尼羅替尼 和HPMCP HP55的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒，其中該增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙 烯酯-聚乙二醇共聚物是以與這些穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒分開的方式存在的。實驗 127表示鹽酸尼羅替尼和HPMCP HP55的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒。以曲線展示的這些 實驗是在pH 1. 4下在SGF中進行的。
[0019] 圖6提供了顯示在本發(fā)明的代表性組合物中的吉非替尼的表觀溶解度的曲線圖。 有關(guān)吉非替尼的另外實驗參見實例6。對于實驗131、133、135和137的這些組合物的詳情 分別描述于實例6、表22中。簡要地說，實驗131表示粗制的結(jié)晶吉非替尼。實驗133表示 粗制的結(jié)晶吉非替尼、HPMCP HP55和增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共 聚物的混合物。實驗135表示吉非替尼和HPMCP HP55的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒。實 驗137表示吉非替尼和HPMCP HP55的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒，其中該增溶劑聚乙烯 己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物是以與這些穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒分開 的方式存在的。以曲線展示的這些實驗是在pH 6. 5下在FaSSIF中進行的。
[0020] 圖7提供了顯示在本發(fā)明的代表性組合物中的達沙替尼的表觀溶解度的曲線圖。 對于實驗138-141的這些穩(wěn)定的無定形雜化納米顆粒的詳情分別描述于實例7、表24中。 簡要地說，實驗138表示粗制的結(jié)晶達沙替尼。實驗139表示粗制的結(jié)晶達沙替尼、科利 當VA64(Kollidon VA64)和增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物的混 合物。實驗140表示達沙替尼和科利當VA64的雜化納米顆粒。實驗141表示達沙替尼和 科利當VA64的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒，其中該增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯 酯-聚乙二醇共聚物是以與這些穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒分開的方式存在的。以曲線 展示的這些實驗是在pH 6. 5下在FaSSIF中進行的。
[0021] 圖8提供了顯示在本發(fā)明的代表性組合物中的索拉非尼的表觀溶解度的曲線圖。 對于實驗142-145的這些穩(wěn)定的無定形雜化納米顆粒的詳情分別描述于實例8、表26中。 簡要地說，實驗142表示粗制的結(jié)晶甲苯磺酸索拉非尼。實驗143表示粗制的結(jié)晶甲苯磺 酸索拉非尼、HPMCP HP55和增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物的混 合物。實驗144表示甲苯磺酸索拉非尼和HPMCP HP55的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒。實 驗145表示甲苯磺酸索拉非尼和HPMCP HP55的雜化納米顆粒，其中該增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰 胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物是以與這些穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒分開的方式 存在的。以曲線展示的這些實驗是在pH 6. 5下在FaSSIF中進行的。
[0022] 圖9提供了顯示在本發(fā)明的代表性組合物中的克唑替尼的表觀溶解度的曲線圖。 有關(guān)克唑替尼的另外實驗參見實例10。對于實驗150、152、153和156的這些組合物的詳情 分別描述于實例10、表30中。簡要地說，實驗150表示粗制的結(jié)晶克唑替尼。實驗152表 示粗制的結(jié)晶克唑替尼、PVP 30K和增溶劑克列莫佛RH40(Crem〇ph〇r RH40)的混合物。實 驗153表示克唑替尼和PVP 30K的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒。實驗156表示克唑替尼和 PVP 30K的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒，其中該增溶劑克列莫佛RH40是以與這些穩(wěn)定的、 無定形雜化納米顆粒分開的方式存在的。以曲線展示的這些實驗是在pH 6. 5下在FaSSIF 中進行的。
[0023] 圖10提供了顯示在本發(fā)明的代表性組合物中的阿西替尼的表觀溶解度的曲線 圖。有關(guān)阿西替尼的另外實驗參見實例11。對于實驗157、158、160和162的這些組合物的 詳情分別描述于實例11、表32中。簡要地說，實驗157表示粗制的結(jié)晶阿西替尼。實驗 158表示粗制的結(jié)晶阿西替尼、科利當VA64和增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚 乙二醇共聚物的混合物。實驗160表示阿西替尼和科利當VA64的穩(wěn)定的、無定形雜化納米 顆粒。實驗162表示阿西替尼和科利當VA64的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒，其中該增溶 劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物是以與這些穩(wěn)定的、無定形雜化納米 顆粒分開的方式存在的。以曲線展示的這些實驗是在pH 6. 5下在FaSSIF中進行的。
[0024] 圖11提供了顯示在本發(fā)明的代表性組合物中的威羅菲尼的表觀溶解度的曲線 圖。有關(guān)威羅菲尼的另外實驗參見實例12。對于實驗164、166、168和170的這些組合物 的詳情分別描述于實例12、表34中。簡要地說，實驗164表示粗制的結(jié)晶威羅菲尼。實驗 166表示粗制的結(jié)晶威羅菲尼、CAP和增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共 聚物的混合物。實驗168表示威羅菲尼和CAP的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒。實驗170表 示威羅菲尼和CAP的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒，其中該增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸 乙烯酯-聚乙二醇共聚物是以與這些穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒分開的方式存在的。以 曲線展示的這些實驗是在pH 6. 5下在FaSSIF中進行的。
[0025] 圖12提供了顯示在漏槽狀態(tài)下測定的在本發(fā)明的代表性組合物中的尼羅替尼堿 溶出度的曲線圖。對于實驗500和501的詳情參見實例13和13. 1、以及表36。簡要地說， 實驗500表示粗制的鹽酸尼羅替尼。實驗501表示尼羅替尼堿和HPMCP HP55的穩(wěn)定的、無 定形雜化納米顆粒。以曲線展示的這些實驗是在pH 6.5下在FaSSIF中進行的。
[0026] 圖13提供了顯示在漏槽狀態(tài)下測定的在本發(fā)明的代表性組合物中的埃羅替尼的 溶出度的曲線圖。對于實驗510和511的詳情參見實例13和13. 2、以及表37。簡要地說， 實驗510表示粗制的鹽酸埃羅替尼。實驗511表示鹽酸埃羅替尼和HPMC AS的穩(wěn)定的、無 定形雜化納米顆粒。
[0027] 圖14提供了顯示在漏槽狀態(tài)下測定的在本發(fā)明的代表性組合物中的帕唑帕尼的 溶出度的曲線圖。對于實驗520和521的詳情參見實例13和13. 3、以及表38。簡要地說， 實驗520表示粗制的鹽酸帕唑帕尼。實驗521表示鹽酸帕唑帕尼和PVP90K的穩(wěn)定的、無定 形雜化納米顆粒。
[0028] 圖15提供了顯示在漏槽狀態(tài)下測定的在本發(fā)明的代表性組合物中的拉帕替尼的 溶出度的曲線圖。對于實驗530和531的詳情參見實例13和13. 4、以及表39。簡要地說， 實驗530表示粗制的二甲苯磺酸拉帕替尼。實驗531表示拉帕替尼堿和HPC If的穩(wěn)定的、 無定形雜化納米顆粒。
[0029] 圖16提供了顯示在漏槽狀態(tài)下測定的在本發(fā)明的代表性組合物中的吉非替尼的 溶出度的曲線圖。對于實驗540和541的詳情參見實例13和13. 5、以及表40。簡要地說， 實驗540表示粗制的吉非替尼。實驗541表示吉非替尼和HPMCP HP55的穩(wěn)定的、無定形雜 化納米顆粒。
[0030] 圖17提供了顯示在漏槽狀態(tài)下測定的在本發(fā)明的代表性組合物中的達沙替尼的 溶出度的曲線圖。對于實驗550和551的詳情參見實例13和13. 6、以及表41。簡要地說， 實驗550表示粗制的達沙替尼。實驗551表示達沙替尼和科利當VA64的穩(wěn)定的、無定形雜 化納米顆粒。
[0031] 圖18提供了顯示在漏槽狀態(tài)下測定的在本發(fā)明的代表性組合物中的索拉非尼的 溶出度的曲線圖。對于實驗560和561的詳情參見實例13和13. 7、以及表42。簡要地說， 實驗560表示粗制的甲苯磺酸索拉非尼。實驗561表示甲苯磺酸索拉非尼和HPMCP HP55 的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒。
[0032] 圖19提供了顯示在漏槽狀態(tài)下測定的在本發(fā)明的代表性組合物中的克唑替尼的 溶出度的曲線圖。對于實驗570和571的詳情參見實例13和13. 8、以及表43。簡要地說， 實驗570表示粗制的克唑替尼。實驗571表示克唑替尼和PVP 30K的穩(wěn)定的、無定形雜化 納米顆粒。
[0033] 圖20提供了顯示在漏槽狀態(tài)下測定的在本發(fā)明的代表性組合物中的阿西替尼的 溶出度的曲線圖。對于實驗580、581和582的詳情參見實例13和13. 9、以及表44。簡要 地說，實驗580表示粗制的阿西替尼。實驗581表示阿西替尼和科利當VA64的雜化納米顆 粒，并且實驗582表示阿西替尼和HPMC AS的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒。
[0034] 圖21提供了顯示在漏槽狀態(tài)下測定的在本發(fā)明的代表性組合物中的威羅菲尼 的溶出度的曲線圖。對于實驗590、591和592的詳情參見實例13和13. 10、以及表45。簡 要地說，實驗590表示粗制的威羅菲尼。實驗591表示威羅菲尼和科利當VA64的雜化納米 顆粒，并且實驗592表示威羅菲尼和CAP的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒。
[0035] 圖22提供了顯示在向比格犬（beagle dogs) 口服給予包含穩(wěn)定的、無定形雜化 納米顆粒的代表性組合物之后的血漿水平的體內(nèi)測量的曲線圖，這些雜化納米顆粒包含尼 羅替尼堿和聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分PVAP和HPMCP HP55 (I/P)，對應(yīng)地指示為PVAP和 HP55,以及其中添加了增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物的情況（1/ P+S)，對應(yīng)地指示為HP55s和PVAPs。這些實驗在比格犬中進行，這些比格犬被預(yù)處理以具 有中性胃內(nèi)容物。進一步在實驗146和147 (實例9)中描述這些穩(wěn)定的、無定形雜化納米 顆粒，并且在實例14中陳述這些體內(nèi)實驗的詳情。這些實驗使用了包含作為參考的鹽酸尼 羅替尼（"泰息安（Tasigna)"）的市售制劑。
[0036] 圖23提供了顯示在向比格犬口服給予包含穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的代表 性組合物之后的血漿水平的體內(nèi)測量的曲線圖，這些雜化納米顆粒包含尼羅替尼堿和聚合 物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分PVAP和HPMCP HP55 (I/P)，對應(yīng)地指示為PVAP和HP55,以及其中添 加了增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物的情況（I/P+S)，對應(yīng)地指示 為PVAPs和HP55s。這些實驗在比格犬中進行，這些比格犬被預(yù)處理以具有酸性胃內(nèi)容物。 進一步在實驗146和147 (實例9)中描述這些穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒，并且在實例14 中陳述這些體內(nèi)實驗的詳情。這些實驗使用了包含作為參考的鹽酸尼羅替尼（"泰息安"） 的市售制劑。
[0037] 圖24提供了顯示在向比格犬口服給予包含穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的代表 性組合物之后的血漿水平的體內(nèi)測量的曲線圖，這些雜化納米顆粒包含尼羅替尼堿和聚合 物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分PVAP和HPMCP HP55 (I/P)，對應(yīng)地指示為PVAP和HP55,以及其中在 雜化納米顆粒形成之后添加了增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物的 情況（I/P+S)，對應(yīng)地指示為PVAPs和HP55s。這些實驗在比格犬中進行，這些比格犬被預(yù) 處理以具有酸性或中性胃內(nèi)容物。進一步在實驗146和147 (實例9)中描述這些穩(wěn)定的、 無定形雜化納米顆粒，并且在實例14中陳述這些體內(nèi)實驗的詳情。
[0038] 圖25提供了顯示在向比格犬口服給予包含穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的代表 性組合物之后的血漿水平的體內(nèi)測量的曲線圖，這些雜化納米顆粒包含尼羅替尼堿和聚合 物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分PVAP和HPMCP HP55,對應(yīng)地指示為PVAP和HP55 (Ι/P)。這些實驗 在比格犬中進行，這些比格犬被預(yù)處理以具有酸性或中性胃內(nèi)容物。進一步在實驗146和 147 (實例9)中描述這些穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒，并且在實例14中陳述這些體內(nèi)實驗 的詳情。
[0039] 圖26提供了顯示在室溫下儲存11個月之前和之后的代表性組合物的表觀溶解度 的曲線圖。這些實驗提供了包含尼羅替尼堿、HPMCP HP55并且添加有增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰 胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒（I/P+S)，如實驗171 和實驗172,在實例15中陳述另外的詳情。
[0040] 圖27提供了在初始（頂部）以及在環(huán)境溫度下儲存12個月之后（底部）的載藥 量為40%的Ι/P尼羅替尼堿/HPMCP HP55的穩(wěn)定的雜化納米顆粒的疊加的X射線粉末衍射 (XRPD)圖。將這些XRH)圖進行了補償，以便改進視覺比較。另外的詳情陳述在實例15。
[0041] 發(fā)明詳細說明
[0042] 在此引證的所有專利、專利申請以及公開物通過引用以其全部內(nèi)容結(jié)合在此。
[0043] 如在此所使用的，短語"雜化納米顆粒"是指一組顆粒，典型地在從1到lOOOnm的 平均尺寸范圍，由至少兩種組分構(gòu)成，其中之一是PKI，并且另一種是聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形 成組分。這些顆粒可以是結(jié)晶的或無定形的，或者它們的混合物。典型地，在本披露的意義 上，這些顆粒是"無定形的"，或"基本上無定形的"。這意味著幾乎全部（如果不是全部的 話）含量的顆粒包含無定形蛋白激酶抑制劑和聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分。非晶性的水 平或程度是至少60 %，例如70 %，例如80 %或85 %，優(yōu)選至少90 %并且更優(yōu)選>95 %，其中 100 %表示在這些顆粒中的所有物質(zhì)都是無定形的。
[0044] 可以通過如描述于沙萊基-格哈特（Saleki-Gerhardt)A等人的《國際制藥雜志》 (Int J Pharm.) 1994 ; 101:237 - 247中的X射線粉末衍射法或者通過如描述于達希（Dash) AK等人的《制藥科學(xué)雜志》(J Pharm Sci. )2002年4月；91(4) :983-90中的水蒸汽吸附，將 結(jié)晶PKI定量或判斷結(jié)晶PKI的不存在。
[0045] 術(shù)語"固體分散顆粒"是指如以上所定義的"雜化納米顆粒"，然而固體分散顆粒典 型地是在尺寸上較大的或大得多的（典型地μπι-mm，如描述于吳（Wu)K.等人的《制藥科學(xué) 雜志》（J Pharm Sci.) 2009年7月；98 (7) :2422-3)中。雜化納米顆粒的更小尺寸針對結(jié) 晶進一步促進PKI穩(wěn)定。典型地，雜化納米顆粒在從1到lOOOnm的平均尺寸范圍內(nèi)，例如 小于500nm，優(yōu)選地小于250nm。
[0046] 短語"穩(wěn)定的"是指通過本發(fā)明的這些方法產(chǎn)生的顆粒的穩(wěn)定性水平，并且可以被 測量為這些雜化納米顆粒在環(huán)境溫度下（例如18°C -25°C )儲存6-12個月保持它們的物 理狀態(tài)的能力?？梢酝ㄟ^這些顆粒在這樣的儲存之后經(jīng)過例如80分鐘的溶出度的AUC測 量結(jié)果來量度穩(wěn)定性水平。
[0047] 關(guān)于短語"蛋白激酶抑制劑"或"PKI"是表示特異性阻斷一種或多種蛋白激酶的 作用的一類酶抑制劑。PKI包括但不限于蛋白激酶抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑，例如阿西替 尼、阿法替尼、博舒替尼、克唑替尼、西地尼布、達沙替尼、埃羅替尼、福他替尼、吉非替尼、伊 馬替尼、拉帕替尼、蘭伐替尼、來他替尼、莫特塞尼、木利替尼、尼羅替尼、帕唑帕尼、哌加他 尼、魯索替尼、索拉非尼、司馬沙尼、舒尼替尼、坦度替尼、替吡法尼、凡德他尼和威羅菲尼； 或它們的鹽或水合物或溶劑化物，或者它們的組合。
[0048] 關(guān)于術(shù)語"聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分"是表示與PKI -起存在于這些雜化納米 顆粒中的組分。典型地，所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分展現(xiàn)出一種聚合物結(jié)構(gòu)，例如但 不限于甲基纖維素、羥乙基纖維素，羥丙基纖維素（例如HPC ef、HPC If和HPC jf)、羥丙基 甲基纖維素（例如美多秀（Methocel)E3和E15和費穆考特（Pharmacoat))、乙酸輕丙基甲 基纖維素琥珀酸酯（HPMC AS)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（例如HPMCP-HP55)、聚乙 烯吡咯烷酮（例如PVP 30K和PVP 90K)、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯（PVAP)、共聚維酮（例 如科利當（Kollidon)VA 64)、交聯(lián)聚維酮（例如科利當CL)、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共 聚物（例如科里考特（K〇llic 〇at)ME)、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物（例如尤特奇 (Eudragit) L100)、聚乙二醇（PEG)、DL丙交酯/乙交酯共聚物、聚DL丙交酯、鄰苯二甲酸乙 酸纖維素（CAP)、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物（例如尤特奇RL100、RL P0或RS P0)、卡波姆 均聚物A型（例如卡波普971P)、卡波姆均聚物B型（例如卡波普974P)以及泊洛沙姆（例 如普朗尼克（Pluronics)、科利佛（Kolliphor))。
[0049] 術(shù)語"聚合物"或"聚合物的"在此用來表示由單體連接在一起形成較大的分子而 產(chǎn)生的化合物。聚合物通常由連接在一起的20個或更多個單體組成，然而連接在一起的20 個以下的單體在此也稱為聚合物。
[0050] 術(shù)語"增溶劑"是在此用來表示增加一種物質(zhì)的溶解度的化合物，例如但不限于聚 乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物（Soluplus)、d_ α -生育酚聚乙二醇1〇〇〇 琥珀酸酯（TPGS)、PEG-40氫化蓖麻油（克列莫佛RH40)、PEG-35蓖麻油（克列莫佛EL)、 PEG-40硬脂酸酯（MYRJ 540)、硬脂（例如杰魯塞爾（GeluCire)33/01)、聚氧甘油酯（例如 杰魯塞爾44/14)、硬脂酰聚氧甘油酯（例如杰魯塞爾50/13)、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯（例 如Labrasol)以及泊洛沙姆（例如普朗尼克（Pluronics)、科利佛（Kolliphor))。
[0051] 如在此所使用的，短語"初級顆粒"是指在沉淀過程中形成的最小的微粒實體。通 過SEM顯微鏡檢查分析了顆粒的范圍。取決于過程參數(shù)，這些初級顆?？梢砸黄饦?gòu)建或多 或少致密且多孔的網(wǎng)絡(luò)，從而形成更大的團聚顆粒或橋接顆粒。影響團聚的參數(shù)為，例如 溫度，可以改變初級顆粒的柔軟性；溶劑/抗溶劑比率，影響PKI溶液的沉淀時間、濃度； 以及一種或多種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成物質(zhì)的性質(zhì)。初級顆粒的平均尺寸典型地在1到 lOOOnrn之間，優(yōu)選小于500nm，更優(yōu)選小于250nm。
[0052] 如在此所使用的，短語"超臨界的"和"超臨界流體"是指一種化學(xué)物質(zhì)被設(shè)置為 溫度高于或等于其臨界溫度（Tc)并且壓力高于或等于其臨界壓力或（Pc)。
[0053] 如在此所使用的，短語"亞臨界的"和"亞臨界流體"在此是指臨界溫度（Tc)或臨 界壓力（Pc)之一分別被設(shè)置為高于其臨界溫度（Tc)或臨界壓力（Pc)的溫度或壓力，并且 臨界溫度（Tc)或臨界壓力（Pc)的另一者分別被設(shè)置為低于其臨界溫度（Tc)或臨界壓力 (Pc)的溫度或壓力。
[0054] 關(guān)于短語"曲線下面積（AUC)"表示在濃度-時間曲線下的面積，其中X軸表示時 間，并且y軸表示溶解的藥物濃度。
[0055] 關(guān)于短語"表觀溶解度"表示物質(zhì)在表觀平衡下的濃度。進一步參見實例部分。
[0056] 術(shù)語"過飽和"在此用來表示一種溶液含有相比于在正常情況下能夠被溶劑或介 質(zhì)溶解的更多的溶解物質(zhì)。
[0057] 如在此所使用的，術(shù)語"Soluplus"或"soluplus"是指聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸 乙烯酯-聚乙二醇共聚物。
[0058] 如在此所使用的，術(shù)語"TPGS"是指d-α -生育酚聚乙二醇1〇〇〇琥珀酸酯。
[0059] 如在此所使用的，術(shù)語"克列莫佛（Chremophor) RH40"是指PEG-40氫化菌麻油。
[0060] 如在此所使用的，術(shù)語"PVAP"是指聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯。
[0061] 如在此所使用的，術(shù)語"PVP 90K"是指聚乙烯吡咯烷酮K-90。
[0062] 如在此所使用的，術(shù)語"PVP 30K"是指聚乙烯吡咯烷酮K-30。
[0063] 如在此所使用的，術(shù)語"HPMC-AS"是指乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。
[0064] 如在此所使用的，術(shù)語"HPMCP HP55 "是指羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。
[0065] 如在此所使用的，術(shù)語"HPC"是指羥丙基纖維素，例如HPC EF和HPC LF。
[0066] 如在此所使用的，術(shù)語"科利當VA64"是指共聚維酮。
[0067] 如在此所使用的，術(shù)語"CAP"是指鄰苯二甲酸乙酸纖維素。
[0068] 用于檢測本發(fā)明的雜化納米顆粒的溶解介質(zhì)包括被稱為FaSSIF(Fasted State Stimulated Intestinal Fluid)的空腹狀態(tài)模擬腸液、被稱為 FeSSIF (Fed State Stimulated Intestinal Fluid)的進食狀態(tài)模擬腸液、以及被稱為SGF(Simulated Gastric Fluid)的模擬胃液。FaSSIF介質(zhì)被特定為代表空腹狀態(tài)并且具有大約6. 5的pH以 及特殊滲透特性。FeSSIF介質(zhì)被特定為代表進食狀態(tài)并且具有大約5的pH以及特定滲透特 性。SGF介質(zhì)被特定為代表胃液并且具有大約1. 4的pH以及特定滲透特性。FaSSIF、FeSSIF 和SGF介質(zhì)通常在針對水難溶性藥物溶解的體外模型中使用。介質(zhì)的選擇將取決于希望這 些顆粒在腸道的何處以及在什么條件（空腹或進食）下溶解和吸收。關(guān)于這些流體的進一 步詳情描述于例如埃爾韋（Herv6)J.等人，《藥物開發(fā)技術(shù)》(Pharm Dev Technol.)2011年 6月；16(3):278-86和簡塔替德（如拉四^(1".和德雷斯曼（0代88111 &11)，《溶出技術(shù)雜志》 (J. Dissolut. Technol.) 20098, 21-25 中。
[0069] 關(guān)于短語"無定形形式"表示非結(jié)晶固體形式。溶解的容易性可以至少部分地歸因 于這些組分從結(jié)晶或無定形固相中溶解所需要的能量。與同樣化合物的結(jié)晶顆粒相比較， 無定形顆粒需要較少的溶解能量。
[0070] 本發(fā)明組合物包括具有一種PKI或兩種或更多種PKI的組合的顆粒。然而，這些 顆?？梢园ㄒ环N或多種PKI與至少一種另外的活性成分例如一種或多種藥物的組合?？?以有效利用不同PKI。
[0071] 如在此所使用的術(shù)語PKI (蛋白激酶抑制劑）旨在也包括這樣的抑制蛋白激酶的 化合物的水合物、溶劑化物（醇化物）、藥學(xué)上可接受的酸式鹽、堿式鹽或共晶體。
[0072] 如在此所使用的，術(shù)語水不溶或水難溶（或疏水）化合物，是指其溶解度在25 °C下 在水中低于lg/l〇〇ml、尤其是在中性pH下在純水中低于0. lg/100ml的化合物。
[0073] 包含在本發(fā)明的這些組合物中的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒典型地處于顆粒的 形式，正如在本說明書別處所描述的。存在著用于形成較大顆粒的許多不同的方法，例如 造、熔體擠出、噴霧干燥、沉淀等等，所有這些方法典型地包括以在活性藥物成分（API)與 聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分之間形成一種混合物開始。包含在本發(fā)明的這些組合物中的顆 粒是用產(chǎn)生雜化納米顆粒的連續(xù)過程生產(chǎn)的。在這個背景下的連續(xù)過程表示，顆粒形成連 續(xù)地行進，而同時在雜化納米顆粒形成之后連續(xù)地從混合物中退出/收集/保留它們。在 這些優(yōu)選的方法即沉淀法中，這表示將優(yōu)選地處于流體流形式的作為PKI的溶液的一種流 體與優(yōu)選地處于抗溶劑流體流形式的一種抗溶劑流體混合。取決于它的溶解度特征，該聚 合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分可以存在于這兩種流體的一者或兩者中。這兩種流體的混合發(fā)生 在混合作用下，例如在一個混合室中混合。在該過程是連續(xù)的情形下，即，這兩種流體為流 體流，該混合作用典型地與顆粒形成和分離作用相關(guān)，其中該混合的流體流可以穿過同時 保留這些雜化納米顆粒。在混合步驟之前，可以將修飾顆粒特征而沒有結(jié)合在這些顆粒中 的物質(zhì)添加到這兩種流體的一者或兩者中。這些流體典型地是常規(guī)流體或超臨界流體，其 中超臨界流體還包括亞臨界流體（即，其壓力和溫度中只有一者高于其超臨界值的流體）。 典型的組合為，a)對于API溶液和抗溶劑兩者都是常規(guī)（即，非超臨界）液體，b) API的超 臨界溶液與抗溶劑的常規(guī)液體組合，c) API溶液的常規(guī)液體與抗溶劑的超臨界流體組合， 以及d)對于這兩種流體兩者都是超臨界流體。在某些變體中，可以省略抗溶劑。然后允 許含有API和聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分的流體流（優(yōu)選地是超臨界的）擴展進入顆粒 形成功能中。優(yōu)選的是，這些流體的至少一種在以上所述的沉淀法中處于超臨界狀態(tài)。這 些種類的沉淀法論述于W0 2005061090 (Cens傳輸股份有限公司（Censdelivery)AB)、W0 2009072950 (X 噴霧微粒 AB 公司）、W0 2009072953 (X 噴霧微粒 AB 公司）、W0 2011159218 (X 噴霧微粒AB公司）、以及在這些出版物中引證的參考文獻中。
[0074] 術(shù)語"溶液"包括，該溶質(zhì)是一種真實溶質(zhì)或者是具有膠體維度的微小顆粒（典型 地l-1000nm)或者小于將要產(chǎn)生的顆粒。
[0075] 優(yōu)選的顆粒形成系統(tǒng)是由X噴霧微粒AB公司（瑞典）開發(fā)的"賴特尺寸系統(tǒng) (Right Size system)"。這項技術(shù)的詳細說明可以在前述段落中給出的W0出版物中找到。 該系統(tǒng)的重要特征在于，這兩種流體會在一個噴嘴內(nèi)以在45° -135° (優(yōu)選大約90° )區(qū) 間中的角度合并，并且被噴霧到顆粒形成/分離功能中。原則上該系統(tǒng)允許產(chǎn)生具有預(yù)定 尺寸和/或形態(tài)的顆粒。在此將使用PKI作為藥物以及C0 2作為超臨界流體抗溶劑的非限 制性實例來說明該賴特尺寸系統(tǒng)和裝置。
[0076] 該系統(tǒng)由針對溶解在一種液體溶劑中的PKI (稱為API溶液）的一個泵送裝置、以 及針對抗溶劑例如C02(然而，在適合時也可以使用其他抗溶劑）的一個泵送裝置組成。每 個泵送裝置包括用來控制過程條件的例如流量計和壓力計之類的儀器。這兩個泵送裝置在 一個噴嘴處流體連接。
[0077] 液體API溶液流與C02流在流動狀態(tài)下在該噴嘴之內(nèi)混合。該聚合物穩(wěn)定與基質(zhì) 形成組分存在于該API溶液中或該CCV流中。在控制條件下（典型地，壓力和溫度），將這 些流在該噴嘴的出口處噴霧到一個沉淀容器中。C0 2用作抗溶劑并且使該API與該聚合物 穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分一起沉淀成為細顆粒。通過一個過濾裝置，顆粒被保留在該容器中。一 個反壓調(diào)節(jié)器典型地用來控制在該沉淀容器中內(nèi)部的壓力。
[0078] 為了制備某些藥物例如但不限于帕唑帕尼和埃羅替尼的雜化納米顆粒，可有利的 是具有一個另外的泵送裝置，用于將另外的溶劑（稱為改性劑）注射到〇) 2中。在此的一 個泵送控制是針對該改性劑設(shè)置的，并且將該改性劑在進入該噴嘴之前與C02在混合器中 混合。
[0079] 當使用該系統(tǒng)時，典型地，系統(tǒng)操作員通過泵送C02、一種"PKI樣溶液"（一種在組 成上與PKI溶液類似但是不含PKI和賦形劑的溶液）和該改性劑（如果使用的話）通過該 系統(tǒng)，直到流率、壓力和溫度達到了一個所希望的穩(wěn)態(tài)時為止來平衡該系統(tǒng)，從而起動該系 統(tǒng)。用于設(shè)置該系統(tǒng)的臨界參數(shù)是PKI溶液的組成、PKI溶液的流率、co 2流率、〇)2的壓力 和溫度、該改性劑的性質(zhì)和改性劑流率（如果使用這種改性劑的話）。
[0080] 接著，該"PKI樣溶液"針對該PKI溶液進行交換，然后產(chǎn)生顆粒且將其保留在混合 的下游，例如該噴嘴的出口的下游。然后，典型地，通過泵送該"PKI樣溶液"通過該系統(tǒng)而 清洗該系統(tǒng)。沖洗co 2通過這些保留的顆粒而將這些顆粒干燥，以便提取任何保留的溶劑。 然后使該沉淀容器減壓并且可以將這些顆粒收集。
[0081] 該溶液/溶劑與該抗溶劑典型地是彼此可溶混的。在顆粒形成功能中、和/或這 種功能的上游，例如在該混合功能中，壓力和溫度提供了與抗溶劑有關(guān)的超臨界或亞臨界 條件。
[0082] 該溶液中的PKI濃度典型地在它的飽和濃度之下，例如< 50%，例如< 60%，例如 < 75%，例如< 85%或例如< 95%的飽和濃度。適合的濃度典型地在< 20%，例如< 10% 或彡5%或彡3%的區(qū)間中，其中下限是彡005%或0.1% (全部以w/v-%表示）。術(shù)語"揮 發(fā)的"對于溶劑典型地表示在大氣壓下< 200°C，例如< 150°C或< 100°C的沸點。實例為 無機溶劑和有機溶劑，特別強調(diào)二甲亞砜和三氟乙醇及其混合物。術(shù)語溶劑包括彼此可溶 混的液體的混合物。這些溶液可以含有增強或減弱PKI的溶解度的物質(zhì)，例如酸性組分、堿 性組分、緩沖組分和/或其他有機溶劑。
[0083] 可以被用作一種抗溶劑的說明性流體為
[0084] a)在室溫和大氣壓下的氣體，或者
[0085] b)在室溫和大氣壓下的液體。
[0086] 典型地，抗溶劑是針對它的易于分散成小液滴的能力以及用作針對存在于溶液中 的PKI的霧化劑和抗溶劑的能力而選擇的。
[0087] 根據(jù)組（a)的化合物/要素可以選自二氧化碳（Pc = 74巴并且Tc = 31°C )(優(yōu) 選的）、氧化亞氮（Pc = 72巴并且Tc = 36°C )、六氟化硫（Pc = 37巴并且Tc = 45°C )、乙 烷（Pc = 48巴并且Tc = 32°C )、乙烯（Pc = 51巴并且Tc = 10°C )、氙（Pc = 58巴并且 Tc = 16°C )、三氟甲烷（Pc = 47巴并且Tc = 26°C )、氯三氟甲烷（Pc = 39巴并且Tc = 29°C )以及氮（Pc = 34巴并且Tc = -147°C )以及含有這些化合物/要素的混合物。Pc 代表臨界壓力，并且Tc代表臨界溫度。根據(jù)組（b)的化合物典型地在與如上文論述的溶劑 相同的一般類型的常規(guī)液體中進行選擇，但是區(qū)別在于存在于溶液中的PKI必須是在該抗 溶劑中是難溶的。組（b)的具體液體包括甲醇、乙醇、丙酮、水以及含有這些流體中的一種 或多種的混合物。
[0088] 以上組（a)的抗溶劑典型地在顆粒形成功能中和/或這種功能的上游例如在混合 功能中和這后者功能的上游提供i)超臨界條件（超臨界流體）或ii)亞臨界條件（亞臨 界流體）的壓力和溫度下使用。
[0089] 變量（i)表示典型地在所使用的抗溶劑的臨界壓力Pc和臨界溫度Tc之上的壓力 和溫度。對于該壓力，這典型地表示在（1. 0-7. 0)x Pc區(qū)間中或在高出Pc > 10巴、合適地 彡20巴、優(yōu)選地彡30巴的區(qū)間中的壓力，說明性的上限是比Pc高100巴、200巴以及300 巴。對于該溫度，這典型地表示在（1.0-4. 0)x Tc之內(nèi)或在高出Tc彡5°C、合適地彡10°C、 優(yōu)選彡15°C的區(qū)間中的溫度，說明性的上限是比Tc高10°C、40°C和50°C。
[0090] 變量（ii)表示溫度和壓力至少之一（優(yōu)選僅僅溫度）低于臨界值。（分別為Tc 和Pc)。因而，該溫度可以在（0. l-l)x Tc的區(qū)間中，例如（0. 5-l)x Tc，或者更低。此外， 該溫度可以是低的，例如-l〇°C或_30°C。這些溫度可以與前述段落中定義的壓力或者與低 于所使用的抗溶劑的Pc的壓力相組合。對于二氧化碳，這表示在顆粒形成功能中的溫度 <+31°C，例如大約+25°C或更低，與高于或低于74巴的壓力相組合。
[0091] 以上組（b)的抗溶劑典型地在亞臨界狀態(tài)下使用，S卩，用作一種亞臨界流體。
[0092] 在本發(fā)明的一個方面，提供了一種包含至少一種蛋白激酶抑制劑和至少一種聚合 物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的藥物組合物；其中該組合物任選 地進一步包含至少一種藥學(xué)上可接受的增溶劑。
[0093] 在這個方面的一個實施例中，提供了一種包含至少一種蛋白激酶抑制劑和至少一 種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的藥物組合物；其中該組合 物進一步包含至少一種藥學(xué)上可接受的增溶劑。典型地，所述增溶劑是以與該組合物中的 雜化納米顆粒分開的方式存在的?；蛘?，典型地，所述增溶劑被分布在這些雜化納米顆粒的 表面。所述增溶劑可以選自聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物、d-α-生育 酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和氫化蓖麻油，例如PEG-40氫化蓖麻油或PEG-35氫化蓖麻油。 此外，所述增溶劑可以是一種泊洛沙姆。
[0094] 含有包含至少一種蛋白激酶抑制劑和至少一種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分的穩(wěn) 定的、無定形雜化納米顆粒的這些組合物顯示出增加的溶出度。
[0095] 因而，在這個方面的另一個實施例中，提供了包含穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的 組合物，這些雜化納米顆粒包含至少一種蛋白激酶抑制劑和至少一種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形 成組分，其中，相比于處于粗制的結(jié)晶形式的所述蛋白激酶抑制劑的溶出度，所述雜化納米 顆粒顯示出所述蛋白激酶抑制劑的增加的溶出度。
[0096] 典型地，所述溶出度是例如根據(jù)美國藥典（USP4)通過一個流通池系統(tǒng)（low through cell system)在漏槽狀態(tài)下測量的。在漏槽狀態(tài)下的雜化納米顆粒的溶解測量可 以在這樣一種方法中進行測量，該方法有一下組成：將所希望的量的粉末添加到一個流通 池系統(tǒng)（莎特士公司（S0TAX)，阿什維爾（Allschwill)，瑞士）中，將該池安裝到它的裝置 上，然后泵送適當?shù)慕橘|(zhì)（典型地FaSSIF、FeSSIF、SGF)通過該粉末。該裝置的溫度典型 地被設(shè)置在37°C。添加到該池中的粉末的量取決于該粉末的載藥量：確切的粉末量可以根 據(jù)從粉末的載藥量分析獲得的結(jié)果進行計算?？梢詫⒃揚KI添加到流通池中，并且以5與 25ml介質(zhì)/min之間的流率泵送通過該粉末。在預(yù)定時間收集通過該池的介質(zhì)的一毫升樣 品，并且隨后通過HPLC(例如C18柱伊柯麗斯（Eclipse)，4. 6mmxl5cm，lml/min，在254nm到 400nm檢測）進行分析。典型地在從該介質(zhì)從流通池中流出的時刻開始0、0. 5、1、1.5、2、3、 4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35和40分鐘之后獲取樣品?？梢葬槍r間（分鐘）來計算 和描繪添加到流通池中的活性物質(zhì)的累積溶解量％。可以估計曲線的初始斜率（"初始溶 出度"，代表〇-1〇分鐘）并且將其視為該物質(zhì)在37°C在漏槽狀態(tài)下在給出的溶解介質(zhì)中的 溶出度。
[0097] 優(yōu)選地，溶出度是在溶解的初始0到10分鐘測量的。
[0098] 增加的溶出度優(yōu)選地被測量為所述穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒與處于粗制的 結(jié)晶形式的所述蛋白激酶抑制劑在一種溶液中的溶出度比值。優(yōu)選地所述比值是從大約 1. 5:1到大約500:1，例如從大約10:1到大約30:1。
[0099] 優(yōu)選地，溶出度是在一種具有腸道pH的溶液例如FaSSIF或FeSSIF中或者在一種 具有胃pH的溶液例如SGF中測量的。
[0100] 典型地，所述溶出度是通過一個流通池系統(tǒng)，例如在漏槽狀態(tài)下測量的。在漏槽 狀態(tài)下的穩(wěn)定的無定形雜化納米顆粒的溶解測量可以在這樣一種方法中進行測量，該方法 由以下組成：將所希望的量的粉末添加到一個流通池系統(tǒng)（莎特士公司（S0TAX)，阿什維爾 (Allschwill)，瑞士）中，將該池安裝到它的裝置上，然后泵送適當?shù)慕橘|(zhì)（典型地FaSSIF、 FeSSIF、SGF)通過該粉末。該裝置的溫度典型地被設(shè)置在37°C。添加到該池中的粉末的 量取決于該粉末的載藥量：確切的粉末量可以根據(jù)從粉末的載藥量分析獲得的結(jié)果進行計 算?？梢詫⒃揚KI添加到流通池中，并且以5與25ml介質(zhì)/min之間的流率泵送通過該粉 末。在預(yù)定時間收集通過該池的介質(zhì)的一毫升樣品，并且隨后通過HPLC (例如C18柱伊柯麗 斯出(：1丨口86)，4.61111]?15〇11，11111/111；[11，在 254111]1到40〇111]1檢測）進行分析。典型地在從該介 質(zhì)從流通池中流出的時刻開始 〇、〇· 5、1、1· 5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35 和 40 分鐘之后獲取樣品。可以針對時間（分鐘）來計算和描繪添加到流通池中的活性物質(zhì)的累 積溶解量％?？梢怨烙嬊€的初始斜率（"初始溶出度"，代表0-10分鐘）并且將其視為該 物質(zhì)在37 °C在漏槽狀態(tài)下在給出的溶解介質(zhì)中的溶出度。
[0101] 在這個方面的另一個實施例中，提供了包含穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的組合 物，這些雜化納米顆粒包含至少一種蛋白激酶抑制劑和至少一種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組 分，該組合物提供了抑制劑在溶液中的溶解度增加，所述增加被測量為與處于粗制的結(jié)晶 形式的抑制劑的曲線下面積（AUC)相比的在所述溶液中從大約40分鐘到大約90分鐘的過 程中的AUC。典型地，所述增加是從大約2:1到大約10000:1，其中1表示處于粗制的、結(jié)晶 形式的抑制劑的AUC?？梢栽谝环N具有腸道pH的溶液例如FaSSIF或FeSSIF中或者在一種 具有胃pH的溶液例如SGF中測量該增加。
[0102] 本發(fā)明的聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分包括但不限于，甲基纖維素、羥乙基纖維素、 羥丙基纖維素（例如HPC ef、HPC If和HPC jf)、羥丙基甲基纖維素（例如美多秀E3和E15 和費穆考特）、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMC AS)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸 酯（例如HPMCP HP55)、聚乙烯吡咯烷酮（例如PVP 30K和PVP 90K)、聚乙酸乙烯鄰苯二甲 酸酯（PVAP)、共聚維酮（例如科利當VA 64)、交聯(lián)聚維酮（例如科利當CL)、甲基丙烯酸和 丙烯酸乙酯共聚物（例如科里考特ME)、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物（例如尤特 奇L100)、聚乙二醇（PEG)、DL丙交酯/乙交酯共聚物、聚DL丙交酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維 素（CAP)、卡波姆均聚物A型（卡波普971P)、卡波姆均聚物B型（卡波普974P)、甲基丙烯 酸氨烷基酯共聚物（例如尤特奇RL100、RL P0或RS P0)以及泊洛沙姆（例如普朗尼克、科 利佛）。
[0103] 因而，在這個方面的另一個實施例中，所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分選自甲基 纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸 酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、共聚維 酮、交聯(lián)聚維酮（crospovidon)、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙 烯酸甲酯共聚物、聚乙二醇、DL丙交酯/乙交酯共聚物、聚DL丙交酯、鄰苯二甲酸乙酸纖 維素、卡波姆均聚物A型、卡波姆均聚物B型、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物以及泊洛沙姆 (polaxamer)。優(yōu)選地，所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分選自輕丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸 酯、羥丙基纖維素、共聚維酮（copolyvidon)、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯 鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素以及聚乙烯吡咯烷酮。
[0104] 在這個方面的另一個實施例中，提供了一種含有包含至少一種蛋白激酶抑制劑 和至少一種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的組合物，通過提 供一種無定形粉末X射線衍射圖來進行表征。
[0105] 在這個方面的另一個實施例中，提供了一種含有包含至少一種蛋白激酶抑制劑 和至少一種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的組合物，其中所 述穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒在室溫下儲存6個月或更久之后保持穩(wěn)定達到至少大約 90%。
[0106] 在這個方面的另一個實施例中，所述蛋白激酶抑制劑是一種選自下組的酪氨酸激 酶抑制劑，該組由以下各項組成：拉帕替尼、帕唑帕尼、尼羅替尼、埃羅替尼、達沙替尼、吉非 替尼、索拉非尼、克唑替尼、威羅菲尼和阿西替尼；或它們的鹽或水合物或溶劑化物，或它們 的組合。在一些實施例中，使用其他PKI可以是有利的。PKI的實例包括但不限于阿法替 尼、博舒替尼、西地尼布、福他替尼、伊馬替尼、蘭伐替尼、來他替尼、莫特塞尼、木利替尼、哌 加他尼、魯索替尼、司馬沙尼、舒尼替尼、坦度替尼、替吡法尼和凡德他尼；或它們的鹽或水 合物或溶劑化物，或它們的組合。
[0107] 在這個方面的另一個實施例中，所述穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒具有小于大約 lOOOnm的平均粒徑尺寸，例如小于大約500nm，更優(yōu)選地小于250nm。
[0108] 在這個方面的另一個實施例中，所述溶劑是一種選自DMS0和三氟乙醇的有機溶 劑或者這些溶劑的一種混合物，或者這些溶劑與其他有機溶劑的混合物，例如DMS0/丙酮、 DMS0/四氫呋喃或三氟乙醇/乙酸乙酯。
[0109] 本發(fā)明的這些組合物也可以溶解，并且該蛋白激酶抑制劑可以不依賴于周圍環(huán)境 中的pH并且典型地以大致相等的量而全身吸收，尤其是在胃pH時，例如從大約pH 1. 2到 大約pH 2. 1 (優(yōu)選大約1. 7)以及在腸道pH時，例如從大約pH 4. 5到大約pH 8,優(yōu)選地在 大約6的pH。關(guān)于全身吸收，其表示該蛋白激酶抑制劑從穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒中釋 放并通過全身血流吸收。因此，在這個方面的另一個實施例中，提供了一種組合物，其中所 述蛋白激酶抑制劑不依賴于pH而全身吸收。典型地，所述蛋白激酶抑制劑以大致相等的量 在胃pH并且在腸道pH兩者下全身吸收。優(yōu)選地，所述酸性pH是大約pH 1.4,并且優(yōu)選地 所述中性pH是大約pH 6. 5。
[oho] 關(guān)于大致相等的量，其表示該蛋白激酶抑制劑在血流中的濃度在暴露之后是大致 相似的。這可以通過比值來闡明，其中蛋白激酶抑制劑在血流中的濃度是在胃pH條件（A) 下給藥之后測量的，并且將其與蛋白激酶抑制劑在腸道pH條件（N)下給藥之后測量的在血 流中的濃度進行比較。典型地，比值A(chǔ): N是從大約0. 75:1到大約1. 5:1，并且優(yōu)選地從大約 1:1到大約1. 25:1?？梢赃M行蛋白激酶抑制劑在血流中的濃度測量，為在0-24小時過程中 的曲線下面積（AUC)、最大濃度（C4±)或為生物利用度。
[0111] 因而，在這個方面的另一個實施例中，提供了一種包含穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆 粒的組合物，這些雜化納米顆粒包含至少一種蛋白激酶抑制劑和至少一種聚合物穩(wěn)定與基 質(zhì)形成組分，其中在胃pH條件下的全身吸收的蛋白激酶抑制劑的濃度相比于在腸道pH條 件下全身吸收的蛋白激酶抑制劑的濃度的比值為從大約〇. 75:1到大約1. 5:1，優(yōu)選地從大 約1:1到大約1. 25:1。典型地，所述胃pH條件表示大約1. 4的pH并且所述腸道pH條件表 示大約6的pH。典型地，該濃度被測量為在該組合物暴露0-24小時過程中的曲線下面積 (AUC)或為最大濃度（C i±)。
[0112] 可以不同的方式測量全身吸收的蛋白激酶抑制劑量。在本披露的實例14中提供 了一種用于測量在不同pH下（S卩，在酸性條件和中性條件下兩者）全身吸收的蛋白激酶抑 制劑的方法。
[0113] 在這個方面的另一個實施例中，提供了包含穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的組合 物，這些雜化納米顆粒包含至少一種蛋白激酶抑制劑和至少一種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組 分，該組合物產(chǎn)生了抑制劑在溶液中高達過飽和的溶解度增加，所述增加被測量為與處于 結(jié)晶形式的抑制劑的曲線下面積（AUC)相比的在所述溶液中在大約90分鐘過程中的AUC。 所述增加可以從大約2:1到大約1000:1，其中1表示處于結(jié)晶形式的抑制劑的AUC。
[0114] 為了了解在本發(fā)明的組合物中的雜化納米顆粒在胃、小腸、大腸和結(jié)腸的不同環(huán) 境中將怎樣體內(nèi)溶解，重要的是選擇一種適當?shù)挠糜隗w外溶解測試的溶液。關(guān)鍵的是體外 測試條件必須盡可能接近地模擬體內(nèi)環(huán)境，例如pH和滲透性。典型地，對于腸道吸收，pH在 6和7之間。因此，可以使該溶液保持從大約pH 6到大約pH 7的pH，例如大約pH 6. 5。
[0115] 因此，在本發(fā)明的實施例中，用于測試的該溶液具有從大約pH 4. 5到大約pH 8的 pH，例如大約pH 6. 5或例如大約pH 5。這些溶液可以代表空腹模擬狀態(tài)腸液（FaSSIF)或 進食模擬狀態(tài)腸液（FeSSIF)。
[0116] 典型地，對于胃吸收，pH在1和2之間。因此，可以使該溶液保持從大約pH 1到 大約pH 2的pH，例如大約pH 1.4。因此，在本發(fā)明的實施例中，用于測試的溶液可以代表 模擬胃液（SGF)。
[0117] 溶液的選擇將取決于希望該組合物在腸道的何處以及在什么條件（空腹或進食） 下溶解和吸收。這些溶液的配方和制備可以從制造商獲得（英國克羅伊登（Croydon)生 物相關(guān)公司（Biorelevant))。另外的詳情還描述于簡塔替德（Jantratid)E.和德雷斯曼 (Dressman)的（2009)《溶出技術(shù)雜志》（J.Dissolut.Technol. )8,21_25 中。
[0118] 在本發(fā)明的這些組合物中的雜化納米顆粒的PKI的量可以更少或更多，例如其中 在雜化納米顆粒中的PKI的量是從大約按重量計0. 01%到大約按重量計99. 9%。
[0119] 在這個方面的另一個實施例中，提供了包含本發(fā)明的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆 粒的組合物，其中在這些雜化納米顆粒中的PKI的量是從大約按重量計10%到大約按重量 計 70%。
[0120] 在這個方面的另一個實施例中，提供了包含本發(fā)明的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆 粒的組合物，其中在這些雜化納米顆粒中的PKI的量是從大約按重量計10%到大約按重量 計 50%。
[0121] 在一些實施例中，可以有利的是，在穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒中的PKI的量是 從按重量計5 %到大約按重量計50 %，從按重量計10 %到大約按重量計40 %，從大約按重 量計10%到大約按重量計30%,或從大約按重量計10%到大約按重量計20%。
[0122] 針對特殊應(yīng)用，這些顆粒的特征控制可以是方便的。為了增加或減少顆粒的表面 積與體積的比值或者顆粒在胃腸液中的行為，可以修改顆粒尺寸、顆粒團聚、顆粒孔隙率以 及聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成物質(zhì)的選擇和比例，從而導(dǎo)致增加或降低溶出度。取決于所希望 的溶解特征，這樣的顆粒特征可以被適配。此外，在相同藥物組合物中可以存在具有不同特 征的顆粒，以便提供活性成分的初始劑量和延長或延遲劑量。另外，可以有利的是，在具有 不同特征的不同初級顆粒中提供不同PKI和/或其他一種或多種活性成分，這些不同特征 被適配為提供針對每種活性成分的所希望的溶出度。
[0123] 本發(fā)明的其他實施例提供了包含穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的藥物組合物。這 樣的組合物可以進一步包括至少一種藥學(xué)上可接受的增溶劑。所述增溶劑可以與在該組合 物中的這些穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒分開存在（即，與預(yù)先制備的固體納米顆粒物理 混合）或者與藥物組合物中的這些穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒隨機混合。該藥物組合物 還可以處于包括幾個層的劑型，例如，層壓片劑或分層片劑，使得這些雜化納米顆粒與該增 溶劑分開。該增溶劑可以選自聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物、d-α-生 育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和氫化蓖麻油，例如PEG-40氫化蓖麻油或PEG-35氫化蓖麻 油。所述增溶劑也可以是泊洛沙姆。
[0124] 在這個方面的另一個實施例中，所述抑制劑是一種選自下組的酪氨酸激酶抑制 齊U，該組由以下各項組成：拉帕替尼、帕唑帕尼、尼羅替尼、埃羅替尼、達沙替尼、吉非替尼、 索拉非尼、阿西替尼、克唑替尼以及威羅菲尼；或它們的鹽或水合物或溶劑化物，或它們的 組合。
[0125] 在這個方面的另一個實施例中，所述抑制劑是尼羅替尼；并且所述聚合物穩(wěn)定與 基質(zhì)形成組分是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯。
[0126] 在這個方面的另一個實施例中，所述抑制劑是尼羅替尼；所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì) 形成組分是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯；并且所述增溶劑 是聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物或d-α -生育酚聚乙二醇1000琥珀 酸酯。
[0127] 在這個方面的另一個實施例中，所述抑制劑是埃羅替尼，并且所述聚合物穩(wěn)定與 基質(zhì)形成組分是乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。
[0128] 在這個方面的另一個實施例中，所述抑制劑是埃羅替尼；所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì) 形成組分是乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯；并且所述增溶劑是聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸 乙烯酯-聚乙二醇共聚物或d-α -生育酚聚乙二醇1〇〇〇琥珀酸酯。
[0129] 在這個方面的另一個實施例中，所述抑制劑是帕唑帕尼；并且所述聚合物穩(wěn)定與 基質(zhì)形成組分是聚乙烯吡咯烷酮。
[0130] 在這個方面的另一個實施例中，所述抑制劑是帕唑帕尼；所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì) 形成組分是聚乙烯吡咯烷酮；并且所述增溶劑是聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二 醇共聚物或d-α -生育酚聚乙二醇1〇〇〇琥珀酸酯。
[0131] 在這個方面的另一個實施例中，所述抑制劑是拉帕替尼；并且所述聚合物穩(wěn)定與 基質(zhì)形成組分是羥丙基纖維素。
[0132] 在這個方面的另一個實施例中，所述抑制劑是拉帕替尼；所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì) 形成組分是羥丙基纖維素；并且所述增溶劑是聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇 共聚物或d-a -生育酚聚乙二醇1〇〇〇琥珀酸酯。
[0133] 在這個方面的另一個實施例中，所述抑制劑是吉非替尼；并且所述聚合物穩(wěn)定與 基質(zhì)形成組分是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯或聚乙烯吡 咯烷酮。
[0134] 在這個方面的另一個實施例中，所述抑制劑是吉非替尼；所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì) 形成組分是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯或聚乙烯吡咯烷 酮；并且所述增溶劑是聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物。
[0135] 在這個方面的另一個實施例中，所述抑制劑是達沙替尼；并且所述聚合物穩(wěn)定與 基質(zhì)形成組分是共聚維酮。
[0136] 在這個方面的另一個實施例中，所述抑制劑是達沙替尼；所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì) 形成組分是共聚維酮；并且所述增溶劑是聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚 物。
[0137] 在這個方面的另一個實施例中，所述抑制劑是索拉非尼；并且所述聚合物穩(wěn)定與 基質(zhì)形成組分是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。
[0138] 在這個方面的另一個實施例中，所述抑制劑是索拉非尼；所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì) 形成組分是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；并且所述增溶劑是聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸 乙烯酯-聚乙二醇共聚物。
[0139] 在這個方面的另一個實施例中，所述抑制劑是尼羅替尼堿；并且所述聚合物穩(wěn)定 與基質(zhì)形成組分是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯。
[0140] 在這個方面的另一個實施例中，所述抑制劑是尼羅替尼堿；所述聚合物穩(wěn)定與基 質(zhì)形成組分是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯；并且所述增溶 劑是聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物。
[0141] 在這個方面的另一個實施例中，所述抑制劑是阿西替尼；并且所述聚合物穩(wěn)定與 基質(zhì)形成組分是共聚維酮或乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。
[0142] 在這個方面的另一個實施例中，所述抑制劑是阿西替尼；所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì) 形成組分是共聚維酮或乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯；并且所述增溶劑是聚乙烯己內(nèi)酰 胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物。
[0143] 在這個方面的另一個實施例中，所述抑制劑是克唑替尼；并且所述聚合物穩(wěn)定與 基質(zhì)形成組分是共聚維酮或聚乙烯吡咯烷酮。
[0144] 在這個方面的另一個實施例中，所述抑制劑是克唑替尼；所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì) 形成組分是共聚維酮或聚乙烯吡咯烷酮；并且所述增溶劑是聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯 酯-聚乙二醇共聚物或PEG-40氫化蓖麻油。
[0145] 在這個方面的另一個實施例中，所述抑制劑是威羅菲尼；并且所述聚合物穩(wěn)定與 基質(zhì)形成組分是共聚維酮或鄰苯二甲酸乙酸纖維素。
[0146] 在這個方面的另一個實施例中，所述抑制劑是威羅菲尼；所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì) 形成組分是共聚維酮或鄰苯二甲酸乙酸纖維素；并且所述增溶劑是聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚 乙酸乙烯酯-聚乙二醇。
[0147] 在這個方面的另一個實施例中，所述蛋白激酶抑制劑在從大約1到大約2的pH優(yōu) 選地大約1. 4的pH下從該組合物部分地釋放。
[0148] 在本發(fā)明的另一方面，提供了包含至少一種蛋白激酶抑制劑和至少一種聚合物穩(wěn) 定與基質(zhì)形成組分的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒，如在本披露中所定義的。
[0149] 在這個方面的另一個實施例中，提供了一種本發(fā)明的組合物，用于在治療中使用。
[0150] 在這個方面的另一個實施例中，提供了一種本發(fā)明的組合物，用于在治療增殖性 紊亂中使用。典型地，所述增殖性紊亂選自腫瘤和癌癥，包括但不限于神經(jīng)纖維瘤病、結(jié) 節(jié)性硬化癥、血管瘤和淋巴管生成、宮頸癌、肛門癌和口腔癌、眼癌（eye cancer)或眼癌 (ocular cancer)、胃癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、直腸癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宮頸癌、 子宮體癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、腎癌、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥、頭頸癌、咽喉癌 (throat cancer)、皮膚黑色素瘤、急性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病、尤因肉瘤、卡波 西肉瘤、基底細胞癌和鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、絨毛膜癌、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、血管內(nèi) 皮瘤、維爾姆斯瘤、神經(jīng)母細胞瘤、口腔/咽癌、食管癌、喉癌（larynx cancer)、淋巴瘤、多 發(fā)性骨髓瘤；心臟肥大、年齡相關(guān)性黃斑變性和糖尿病視網(wǎng)膜病變。
[0151] 在這個方面的另一個實施例中，提供了 一種本發(fā)明的組合物，所述組合物是在食 物攝入過程中提供的。
[0152] 在本發(fā)明的另一方面，提供了一種治療在對其有需要的患者中的增殖性紊亂的方 法，包括給予治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的組合物。所述增殖性紊亂典型地選自腫瘤和癌癥， 包括但不限于神經(jīng)纖維瘤病、結(jié)節(jié)性硬化癥、血管瘤和淋巴管生成、宮頸癌、肛門癌和口腔 癌、眼癌（eye cancer)或眼癌（ocular cancer)、胃癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、直腸癌、肝癌、胰 腺癌、肺癌、乳腺癌、子宮頸癌、子宮體癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、腎癌、腦癌、中樞神經(jīng) 系統(tǒng)的癌癥、頭頸癌、咽喉癌（throat cancer)、皮膚黑色素瘤、急性淋巴細胞白血病、急 性髓性白血病、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、基底細胞癌和鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、絨毛膜癌、 橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、血管內(nèi)皮瘤、維爾姆斯瘤、神經(jīng)母細胞瘤、口腔/咽癌、食管癌、喉癌 (larynx cancer)、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤；心臟肥大、年齡相關(guān)性黃斑變性和糖尿病視網(wǎng)膜 病變。
[0153] 應(yīng)當理解的是，需要在治療中使用的本發(fā)明的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒中的 蛋白激酶抑制劑的量不但將隨著所選擇的特定抑制劑而變化，而且隨著給藥途徑、需要治 療的病癥的性質(zhì)、以及患者的年齡、體重、狀況而變化，并且將最終由主治醫(yī)師決定。然而， 一般而言，適合的劑量可以在從大約〇. 005到大約30mg/kg體重/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在 0· 05到10mg/kg/天的范圍內(nèi)。
[0154] 所希望的劑量合宜地以單次劑量存在，或者以適當?shù)拈g隔給予分份劑量，例如每 天兩次、三次、四次或更多次劑量。取決于治療和或預(yù)防的需要，所希望的劑量還可以是例 如每兩天一次，每三天一次，或每周一次。
[0155] 該組合物合宜地以單位劑型給予；例如每單位劑型含有0. 5到1500mg，合宜地1 到lOOOmg，最合宜地5到700mg活性成分。本發(fā)明的這些組合物將通常以藥學(xué)上可接受的 劑型經(jīng)由口服、腸胃外、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下或其他可注射途徑、含服、直腸、陰道、經(jīng)皮和/ 或鼻途徑和/或經(jīng)由吸入給予。取決于有待治療的紊亂和患者以及給藥途徑，可以變化的 劑量給予這些組合物。
[0156] 藥物組合物包括但不限于適合于口服、直腸、鼻、局部（包括含服和舌下）、經(jīng)皮、 陰道或腸胃外（包括肌肉內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi)）給予的那些組合物，或者處于適合通過吸入或 吹入給予的形式。這些組合物可以在適當情況下合宜地提供為離散劑量單位，并且可以通 過藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的這些方法中的任一種來制備。適合口服給藥的藥物組合物合宜地提供 為離散單位，例如膠囊劑、扁囊劑或片劑，每一單位含有預(yù)定量的活性物質(zhì)。
[0157] 用于口服給予的片劑和膠囊劑可以含有常規(guī)的賦形劑，例如粘合劑、填充劑、潤滑 齊IJ、分散劑、或濕潤劑。可以根據(jù)本領(lǐng)域熟知的方法將這些片劑包衣。
[0158] 這些組合物可以被配制為用于腸胃外給藥（例如，通過注射，例如單次快速靜脈 注射（bolus injection)或連續(xù)輸注）并且可以提供為在安瓿、預(yù)填充注射器、小容量輸液 中或在具有添加的防腐劑的多劑量容器中的單位劑量。這些組合物可以采用這樣一些形 式，如在油性或水性載體中的懸浮液、溶液、或乳劑，并且可以含有配制劑，如助懸劑、穩(wěn)定 劑和/或分散劑。
[0159] 以上描述的組合物可以被適配為給出活性抑制劑的持續(xù)釋放。
[0160] 以下實例被提供為闡明本發(fā)明的不同實施例并且不應(yīng)當被考慮為在范圍上的限 制。
[0161]
[0162] 以下接著是包含穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的組合物的多個非限制性實例。在 這些表格中，應(yīng)用了下列針對"組合物"的縮寫：
[0163] "I"表示蛋白激酶抑制劑（PKI);
[0164] "P"表示聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分；
[0165] "S"表示增溶劑；
[0166] "I+P"表示抑制劑與聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分的物理混合物，S卩，沒有進一步加 工；
[0167] "I+S"表示抑制劑與增溶劑的物理混合物；
[0168] "I+P+S"表示抑制劑、聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分以及增溶劑的物理混合物；
[0169] "Ι/P"表示具有抑制劑和聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分的穩(wěn)定的、無定形雜化納米 顆粒；
[0170] "I/P+S"表示具有抑制劑和聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分以及一種分開加入的增溶 劑的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒；
[0171] "I/P/S"表示具有抑制劑、聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分和增溶劑的穩(wěn)定的、無定形 雜化納米顆粒。
[0172] "Exp"表示實驗編號。
[0173] 這些穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒是以示例性的PKI、聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分 ("聚合物"）、增溶劑、溶液濃度、比值、溶劑、抗溶劑、溫度和壓力來生產(chǎn)的，如在下文和表A 中陳述。
[0174] 使用高效液相色譜泵，將具有大約20% -70% w/w的PKI/聚合物比值的在溶劑中 的3% -6% w/v PKI/聚合物溶液以lml/min的流率與100g/min的C02 (超臨界或亞臨界） 流一起泵送通過X噴霧賴特尺寸（XSpray' s RightSize)噴嘴。在沉淀室中的壓力被設(shè)為 大約100-175巴，并且將溫度設(shè)為大約10°C到50°C。使兩種流在噴嘴內(nèi)接觸，并且在收集 室中形成雜化納米顆粒，隨后將其以顆粒形式收集。使C0 2和溶劑通過該收集室的過濾系 統(tǒng)，并且經(jīng)由維持該沉淀室和收集室內(nèi)的壓力的反壓調(diào)節(jié)器的出口排出。在泵送PKI/聚合 物溶液并且用與制備該PKI/聚合物的相同的溶劑清洗管道之后，通過用純的scC0 2沖洗沉 淀室和收集室而將留在這些室內(nèi)的殘余溶劑去除。在該沖洗過程之后，使C02緩慢地從該 收集室排出。一旦C0 2已經(jīng)完全去除，將在該過濾系統(tǒng)上的這些顆粒收集，以便用于分析。
[0175] 對于I/P/S型顆粒，將確定量的增溶劑添加并溶解到該PKI/聚合物溶液中，然后 將該溶液泵送通過噴嘴，以便根據(jù)以上所述的這些方法進行沉淀。
[0176] 對于I/P+S型顆粒，將確定量的增溶劑添加到在玻璃小瓶中的穩(wěn)定的、無定形雜 化納米顆粒中。使該小玻璃瓶緩慢旋轉(zhuǎn)，以便將該增溶劑與這些雜化納米顆?；旌稀?br> [0177] 轟1具有示例性的PKI、聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分、溶劑、抗溶劑和條件的穩(wěn)定 的、無定形雜化納米顆粒。
[0178]
【權(quán)利要求】
1. 一種包含至少一種蛋白激酶抑制劑和至少一種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分的穩(wěn)定 的、無定形雜化納米顆粒的藥物組合物；其中該組合物任選地進一步包含至少一種藥學(xué)上 可接受的增溶劑。
2. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中該組合物進一步包含至少一種藥學(xué)上可接受的增 溶劑。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述增溶劑在該組合物中是獨立于這些雜化 納米顆粒而存在的。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的組合物，其中所述增溶劑被分布到這些雜化納 米顆粒的表面上。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的組合物，其中所述組合物相比于處于粗制的結(jié) 晶形式的所述蛋白激酶抑制劑的溶出度提供了增加的溶出度。
6. 如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述溶出度是通過流通池系統(tǒng)測量的。
7. 如權(quán)利要求5或6所述的組合物，其中所述溶出度是在溶解的最初0到10分鐘之內(nèi) 測量的。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5至7中任一項所述的組合物，其中所述增加的溶出度是在一種溶液 中測量的，其被測量為包含所述蛋白激酶抑制劑的所述雜化納米顆粒與處于粗制的結(jié)晶形 式的所述蛋白激酶抑制劑的溶出度比值。
9. 如權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述比值是從大約1. 5:1到大約500:1，例如從大 約10:1到大約30:1。
10. 根據(jù)權(quán)利要求5至9中任一項所述的組合物，其中所述溶出度是在一種具有腸道 pH的溶液例如FaSSIF或FeSSIF中測量的。
11. 根據(jù)權(quán)利要求5至9中任一項所述的組合物，其中所述溶出度是在一種具有胃pH 的溶液例如SGF中測量的。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的組合物，其提供了在一種溶液中的抑制劑的 溶解度增加，所述增加被測量為相比于處于粗制的、結(jié)晶形式的抑制劑的曲線下面積（AUC) 的在所述溶液中在大約40分鐘到大約90分鐘的過程中的AUC。
13. 如權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述增加是從大約2:1到大約10000:1，其中1 表示處于粗制的、結(jié)晶形式的抑制劑的AUC。
14. 根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的組合物，其中所述增加是在一種具有腸道pH的溶液 例如FaSSIF或FeSSIF中測量的。
15. 根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的組合物，其中所述增加是在一種具有胃pH的溶液例 如SGF中測量的。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項所述的組合物，其中所述穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆 粒通過提供一種無定形粉末X射線衍射圖來表征。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項所述的組合物，其中所述穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆 粒的溶出度在室溫下儲存9個月或更久之后保持穩(wěn)定達到至少大約90%。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項所述的組合物，其中所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組 分選自甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙酸羥丙基甲基纖 維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸 酯、共聚維酮、交聯(lián)聚維酮、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲 酯共聚物、聚乙二醇、DL丙交酯/乙交酯共聚物、聚DL丙交酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、卡 波姆均聚物A型、卡波姆均聚物B型、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物和泊洛沙姆。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項所述的組合物，其中所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組 分選自羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素、共聚維酮（copolyvidon)、乙酸羥 丙基甲基纖維素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素和聚乙烯吡 咯烷酮。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項所述的組合物，其中所述增溶劑選自聚乙烯己內(nèi)酰 胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物、d-α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和氫化蓖麻油 例如PEG-40氫化蓖麻油或PEG-35氫化蓖麻油。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項所述的組合物，其中所述增溶劑是聚乙烯己內(nèi)酰 胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項所述的組合物，其中所述抑制劑是一種選自下組的 酪氨酸激酶抑制劑，該組由以下各項組成：拉帕替尼、帕唑帕尼、尼羅替尼、埃羅替尼、達沙 替尼、吉非替尼、索拉非尼、阿西替尼、克唑替尼和威羅菲尼；或它們的鹽或水合物或溶劑化 物，或它們的組合。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項所述的組合物，其中所述抑制劑是尼羅替尼；并且 所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或聚乙酸乙烯鄰苯二 甲酸酯。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項所述的組合物，其中所述抑制劑是尼羅替尼；所述 聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸 酯；并且所述增溶劑是聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物或d- α -生育酚 聚乙二醇1000琥珀酸酯。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項所述的組合物，其中所述抑制劑是埃羅替尼，并且所 述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分是乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項所述的組合物，其中所述抑制劑是埃羅替尼；所述 聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分是乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯；并且所述增溶劑是聚乙烯 己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物或d-α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
27. 根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項所述的組合物，其中所述抑制劑是帕唑帕尼；并且 所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分是聚乙烯吡咯烷酮。
28. 根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項所述的組合物，其中所述抑制劑是帕唑帕尼；所述 聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分是聚乙烯吡咯烷酮；并且所述增溶劑是聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙 酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物或d-α -生育酚聚乙二醇1〇〇〇琥珀酸酯。
29. 根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項所述的組合物，其中所述抑制劑是拉帕替尼；并且 所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分是羥丙基纖維素。
30. 根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項所述的組合物，其中所述抑制劑是拉帕替尼；所述 聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分是羥丙基纖維素；并且所述增溶劑是聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸 乙烯酯-聚乙二醇共聚物或d-α -生育酚聚乙二醇1〇〇〇琥珀酸酯。
31. 根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項所述的組合物，其中所述抑制劑是吉非替尼；并且 所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或聚乙酸乙烯鄰苯二 甲酸酯或聚乙烯吡咯烷酮。
32. 根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項所述的組合物，其中所述抑制劑是吉非替尼；所述 聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸 酯或聚乙烯吡咯烷酮；并且所述增溶劑是聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚 物。
33. 根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項所述的組合物，其中所述抑制劑是達沙替尼；并且 所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分是共聚維酮。
34. 根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項所述的組合物，其中所述抑制劑是達沙替尼；所述 聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分是共聚維酮；并且所述增溶劑是聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯 酯-聚乙二醇共聚物。
35. 根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項所述的組合物，其中所述抑制劑是索拉非尼；并且 所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。
36. 根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項所述的組合物，其中所述抑制劑是索拉非尼；所述 聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；并且所述增溶劑是聚乙烯 己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物。
37. 根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項所述的組合物，其中所述抑制劑是尼羅替尼堿；并 且所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或聚乙酸乙烯鄰苯 二甲酸酯。
38. 根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項所述的組合物，其中所述抑制劑是尼羅替尼堿；所 述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或聚乙酸乙烯鄰苯二甲 酸酯；并且所述增溶劑是聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物。
39. 根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項所述的組合物，其中所述抑制劑是阿西替尼；并且 所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分是共聚維酮或乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。
40. 根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項所述的組合物，其中所述抑制劑是阿西替尼；所述 聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分是共聚維酮或乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯；并且所述增溶 劑是聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物。
41. 根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項所述的組合物，其中所述抑制劑是克唑替尼；并且 所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分是共聚維酮或聚乙烯吡咯烷酮。
42. 根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項所述的組合物，其中所述抑制劑是克唑替尼；所述 聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分是共聚維酮或聚乙烯吡咯烷酮；并且所述增溶劑是聚乙烯己內(nèi) 酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物或PEG-40氫化蓖麻油。
43. 根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項所述的組合物，其中所述抑制劑是威羅菲尼；并且 所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分是共聚維酮或鄰苯二甲酸乙酸纖維素。
44. 根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項所述的組合物，其中所述抑制劑是威羅菲尼；所述 聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分是共聚維酮或鄰苯二甲酸乙酸纖維素；并且所述增溶劑是聚乙 烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇。
45. 根據(jù)權(quán)利要求1至44中任一項所述的組合物，其中所述穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆 粒具有小于大約lOOOnm的平均粒徑尺寸。
46. 如權(quán)利要求45所述的組合物，其中所述粒徑尺寸小于大約500nm，優(yōu)選地小于 250nm〇
47. 根據(jù)權(quán)利要求1至46中任一項所述的組合物，其中所述蛋白激酶抑制劑在從大約 1到大約2的pH優(yōu)選地大約1. 4的pH下從該組合物部分地釋放。
48. 根據(jù)權(quán)利要求1至47中任一項所述的組合物，用于在治療中使用。
49. 根據(jù)權(quán)利要求1至47中任一項所述的組合物，用于在治療增殖性紊亂中使用。
50. 根據(jù)權(quán)利要求49使用的組合物，其中所述增殖性紊亂選自腫瘤和癌癥。
51. 根據(jù)權(quán)利要求49使用的組合物，其中所述增殖性紊亂選自神經(jīng)纖維瘤病、結(jié)節(jié)性 硬化癥、血管瘤和淋巴管生成、宮頸癌、肛門癌和口腔癌、眼癌（eye cancer)或眼癌（ocular cancer)、胃癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、直腸癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宮頸癌、子宮體癌、 卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、腎癌、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥、頭頸癌、咽喉癌、皮膚黑色素 瘤、急性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、基底細胞癌和鱗狀細胞 癌、小細胞肺癌、絨毛膜癌、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、血管內(nèi)皮瘤、維爾姆斯瘤、神經(jīng)母細胞 瘤、口腔/咽癌、食管癌、喉癌、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤；心臟肥大、年齡相關(guān)性黃斑變性和糖 尿病視網(wǎng)膜病變。
52. 根據(jù)權(quán)利要求49至51中任一項使用的組合物，其中所述組合物是在食物攝入過程 中提供的。
53. -種治療在對其有需要的患者體內(nèi)的增殖性紊亂的方法，包括給予治療有效量的 根據(jù)權(quán)利要求1至47中任一項所述的組合物。
54. 如權(quán)利要求53所述的方法，其中所述增殖性紊亂選自腫瘤和癌癥。
55. 如權(quán)利要求53所述的方法，其中所述增殖性紊亂選自神經(jīng)纖維瘤病、結(jié)節(jié)性硬 化癥、血管瘤和淋巴管生成、宮頸癌、肛門癌和口腔癌、眼癌（eye cancer)或眼癌（ocular cancer)、胃癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、直腸癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宮頸癌、子宮體 癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、腎癌、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥、頭頸癌、咽喉癌（throat cancer)、皮膚黑色素瘤、急性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、基 底細胞癌和鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、絨毛膜癌、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、血管內(nèi)皮瘤、維爾 姆斯瘤、神經(jīng)母細胞瘤、口腔/咽癌、食管癌、喉癌（larynx cancer)、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓 瘤；心臟肥大、年齡相關(guān)性黃斑變性和糖尿病視網(wǎng)膜病變。
56. 根據(jù)權(quán)利要求54至56中任一項所述的方法，其中所述組合物是在食物攝入過程中 提供的。
57. 如在權(quán)利要求1至47中任一項中定義的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒，包含至少一 種蛋白激酶抑制劑和至少一種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分。
【文檔編號】A61K47/32GK104159577SQ201380011957
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2013年1月11日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月13日
【發(fā)明者】馬格納斯·布里尚德, 穆斯塔法·德米爾比克, 杰拉德·杰信, 馬丁·馬爾姆斯滕, 海琳·迪蘭德 申請人:X噴霧微粒公司