阿利吉侖組合物膠囊的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種阿利吉侖組合物膠囊，涉及藥品及藥品制造【技術(shù)領(lǐng)域】，由如下組分制成：阿利吉侖，75mg；殼聚糖，35.5mg；聚維酮K30，30mg；硬脂酸鎂，3mg。本發(fā)明的有益效果為：1）按1:0.5（阿利吉侖：殼聚糖納米粒）比例組成的組合物可以提高阿利吉侖的生物利用度，延長藥物的作用時(shí)間；2）此組合物可顯著增強(qiáng)阿利吉侖的降血壓效果，在臨床上可減少阿利吉侖用量，降低阿利吉侖不良反應(yīng)。3）殼聚糖可作為阿利吉侖膠囊的崩解劑，提高阿利吉侖的溶出速率。
【專利說明】阿利吉侖組合物膠囊
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及藥品及藥品制造【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種阿利吉侖組合物膠囊。
【背景技術(shù)】:
[0002]阿利吉侖是近年來合成的第一個(gè)口服、非肽類、直接腎素抑制劑，能在第一環(huán)節(jié)阻斷RAS系統(tǒng)，降低腎素活性，減少AngII和醛甾酮的生成，不影響緩激肽和前列腺素的代謝，起到降血壓和治療心血管疾病的作用。其理化性質(zhì)穩(wěn)定，水溶性高，半富馬酸鹽為白色或類黃色結(jié)晶性粉末。2007年3月6日抗高血壓藥阿利吉侖(商品名=Tekturna)被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。市場上出售的Tekturna為含阿利吉侖游離堿150mg和300mg的薄膜衣片。阿利吉侖較難吸收(生物利用度約21.5%)，有蓄積，半衰期為24~48h，約7~8d達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度。其主要不良反應(yīng)與劑量大小有明顯相關(guān)性。(I)胃腸道癥狀:腹瀉、腹痛、消化不良和食管性反流。(2)頭痛，鼻咽炎，思睡，疲乏，上呼吸道感染，背痛和咳嗽。
[0003]醫(yī)學(xué)研究已經(jīng)證明，高血壓和血中Cl-含量密切相關(guān)。在胃的酸性條件下殼聚糖以聚陽離子的形式存在，入血后能與Cl-螯合，降低血中Cl-濃度，降低血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性，減慢緩激 肽分解，減少血管緊張素II的生成，并減少醛固酮的分泌，擴(kuò)張血管，降低血容量，從而起到降壓的作用。殼聚糖在弱酸溶劑中易于溶解，。殼聚糖呈弱堿性，有很強(qiáng)的親水性，可與鹽酸和醋酸等無機(jī)或有機(jī)酸合成鹽。殼聚糖的很多生理活性使其在醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。
[0004]殼聚糖納米粒是新型的藥物制劑輔料，具有多種功能，可作為助溶劑、助懸劑、粘合劑、中藥澄清劑、緩控釋制劑載體、靶向制劑載體、藥用膜、滴眼劑增稠劑、吸附劑、吸收促進(jìn)劑等。但目前臨床上還沒有含殼聚糖納米粒的藥物劑型。

【發(fā)明內(nèi)容】
:
[0005]本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種阿利吉侖組合物膠囊，該組合物主藥為:阿利吉侖，殼聚糖納米粒。
[0006]為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，技術(shù)方案通過如下方式實(shí)現(xiàn):
[0007]一種阿利吉侖組合物膠囊，其特征在于，由如下組分制成:
[0008]
阿利吉侖75mg
殼聚糖35.5mg
聚維酮K3030mg
硬脂酸鎂3mg。
[0009]一種阿利吉侖組合物膠囊的制備工藝，其特征在于，包括殼聚糖納米粒的制備和組合物膠囊的制備:[0010]所述殼聚糖納米粒的制備，
[0011](I)將殼聚糖粉末粉碎后經(jīng)過100目篩網(wǎng)過篩；
[0012](2)稱取100g的殼聚糖粉末在20°C溫度下加入0.lmol/1乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸溶液；
[0013](3 )用 l%NaOH 調(diào)節(jié) ρΗ=5.0 ；
[0014](4)攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質(zhì)量比為6:1，通過陰陽離子的靜電作用交聯(lián)成納米粒；
[0015](5)將上述膠體溶液4°C高速離心30min,離心速度為18000r/min,收集下層沉淀，用純水洗滌3次后，冷卻到30°C以下真空干燥，得到殼聚糖納米粒，水分低于2%，粒徑≤lOOnm, zeta 電位為 15mv ；
[0016]所述組合物膠囊的制備，
[0017]a.將處方量的聚維酮K30用20%的乙醇溶液配制成15%的PVP溶液，然后加入處方量的阿利吉侖，使其分散均勻，制得含藥粘合劑；
[0018]b.將處方量的殼聚糖納米粒、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉分別過80~100目篩，混合均勻后，制得空白混合輔料；
[0019]c.將步驟a所得的含藥粘合劑通過噴霧干燥機(jī)的高壓噴霧器與步驟b所得的空白混合輔料混勻并干燥成粒；
[0020]d.將步驟c所得的顆粒過14目篩整粒；
[0021]e.將步驟d所得顆粒加入硬脂酸鎂混合均勻，裝膠囊。
[0022]步驟c所述的干燥溫度為20~25°C，顆粒水分低于1.5%，干燥時(shí)間為8~10分鐘。
[0023]所述稀釋劑為殼聚糖納米粒和微晶纖維素，其主要作用是增加膠囊的體積，以利于成形，也可促進(jìn)膠囊的崩解，改善溶出。
[0024]所述崩解劑為殼聚糖納米粒和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，其主要作用是使藥物活性成分從膠囊中快速、充分溶出。
[0025]所述粘合劑為聚維酮K30，其主要作用是使顆粒成型，改善物料流動(dòng)性。
[0026]所述潤滑劑為硬脂酸鎂，其主要作用是使顆粒潤滑，增加顆粒流動(dòng)性，提高膠囊裝樣順應(yīng)性。
[0027]本發(fā)明的有益效果為:
[0028]該組合物具有如下優(yōu)點(diǎn):1)按1:0.5 (阿利吉侖:殼聚糖納米粒)比例組成的組合物可以提高阿利吉侖的生物利用度，延長藥物的作用時(shí)間；2)此組合物可顯著增強(qiáng)阿利吉侖的降血壓效果，在臨床上可減少阿利吉侖用量，降低阿利吉侖不良反應(yīng)。3)殼聚糖可作為阿利吉侖膠囊的崩解劑，提高阿利吉侖的溶出速率。
【具體實(shí)施方式】:
[0029]為了使本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
[0030]實(shí)施例、阿利吉侖組合物膠囊的制備，以1000粒計(jì)。
[0031]處方:[0032]
阿利吉侖 75g
殼聚糖 3 5.Dg
聚維酮K3030g
硬脂酸鎂 3g
[0033]2、制備工藝。
[0034]①將處方量的聚維酮K30用20%的乙醇溶液配制成15%的PVP溶液，然后加入處方量的阿利吉侖，使其分散均勻，制得含藥粘合劑；
[0035]②將處方量的殼聚糖納米粒、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉分別過80~100目篩，混合均勻后，制得空白混合輔料；
[0036]③將步驟①所得的含藥粘合劑通過噴霧干燥機(jī)的高壓噴霧器與步驟②所得的空白混合輔料混勻并干燥成粒；
[0037]④將步驟③所得的顆粒過14目篩整粒；
[0038]⑤將步驟④所得顆粒加入硬脂酸鎂混合均勻，裝膠囊。
[0039]實(shí)驗(yàn)資料
[0040]阿利吉侖的溶出度實(shí)驗(yàn)。
[0041]1、實(shí)驗(yàn)方法:
[0042]分別量取經(jīng)脫氣處理的溶出介質(zhì)，置各溶出杯中，實(shí)際量取的體積與規(guī)定的體積的偏差應(yīng)不超過±1%，待溶出介質(zhì)溫度恒定在37°C ±0.5°C時(shí)，取供試品6粒，分別投入6個(gè)干燥的轉(zhuǎn)籃內(nèi)，將轉(zhuǎn)籃降入溶出杯中，注意供試品表面不要有氣泡，按各品種項(xiàng)下規(guī)定的轉(zhuǎn)速啟動(dòng)儀器，計(jì)時(shí)；至規(guī)定的取樣時(shí)間(實(shí)際取樣時(shí)間與規(guī)定時(shí)間的差異不得過±2%)，吸取溶出液適量(取樣位置應(yīng)在轉(zhuǎn)籃頂端至液面的中點(diǎn)，距溶出杯內(nèi)壁不小于IOmm處；須多次取樣時(shí)，所量取溶出介質(zhì)的體積之和應(yīng)在溶出介質(zhì)的1%以內(nèi)，如超過總體積的1%時(shí)，應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充相同體積的溫度為37°C ±0.5°C的溶出介質(zhì)，或在計(jì)算時(shí)加以校正)，立即用適當(dāng)?shù)奈⒖诪V膜過濾，自取樣至濾過應(yīng)在30秒內(nèi)完成。取澄清濾液，照該品種項(xiàng)下的方法測定，計(jì)算每片的溶出量。
[0043]結(jié)果判定:符合下屬條件之一者，可判為符合規(guī)定:
[0044](I) 6片中，每片的溶出量按標(biāo)示量計(jì)算，均溶出量不低于規(guī)定限度(Q)；
[0045](2)6片中，如有I~2片低于規(guī)定限度(Q)，但不低于Q-10%，且其平均溶出量不低于規(guī)定限度(Q);
[0046](3)6片中，有I~2片低于規(guī)定限度(Q)，其中僅有I片低于Q_10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出量不低于規(guī)定限度(Q)時(shí)應(yīng)另取6片復(fù)試，初、復(fù)試的12片中有I~3片低于規(guī)定限度(Q)，其中僅有I片低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出量不低于規(guī)定限度(Q)。
[0047]分別用下列樣品作溶出度實(shí)驗(yàn)。
[0048]樣品1:實(shí)施例所作的阿利吉侖組合物膠囊
[0049]樣品2:市售的阿利吉侖片
[0050]以上結(jié)果判斷中所示的10%、20%是指相對于標(biāo)示量的百分率(％)。測定結(jié)果如下所示:
【權(quán)利要求】
1.一種阿利吉侖組合物膠囊，其特征在于，由如下組分制成:
阿利吉侖75mg
殼聚糖35.5mg
聚維酮K303Omg
硬脂酸鎂3mg。
2.—種權(quán)利要求1所述阿利吉侖組合物膠囊的制備工藝，其特征在于，包括殼聚糖納米粒的制備和組合物膠囊的制備: 所述殼聚糖納米粒的制備， (1)將殼聚糖粉末粉碎后經(jīng)過100目篩網(wǎng)過篩； (2)稱取100g的殼聚糖粉末在20°C溫度下加入0.lmol/1乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸溶液；
(3)用l%NaOH 調(diào)節(jié) pH=5.0 ； (4)攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質(zhì)量比為6:1，通過陰陽離子的靜電作用交聯(lián)成納米粒； (5)將上述膠體溶液4°C高速離心30min,離心速度為18000r/min,收集下層沉淀,用純水洗滌3次后，冷卻到30°C以下真空干燥，得到殼聚糖納米粒，水分低于2%，粒徑< lOOnm，zeta電位為15mv ； 所述組合物膠囊的制備， a.將處方量的聚維酮K30用20%的乙醇溶液配制成15%的PVP溶液，然后加入處方量的阿利吉侖，使其分散均勻，制得含藥粘合劑； b.將處方量的殼聚糖納米粒、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉分別過80~100目篩，混合均勻后，制得空白混合輔料； c.將步驟a所得的含藥粘合劑通過噴霧干燥機(jī)的高壓噴霧器與步驟b所得的空白混合輔料混勻并干燥成粒； d.將步驟c所得的顆粒過14目篩整粒； e.將步驟d所得顆粒加入硬脂酸鎂混合均勻，裝膠囊。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿利吉侖組合物膠囊的制備工藝，其特征在于，步驟c所述的干燥溫度為20~25°C，顆粒水分低于1.5%，干燥時(shí)間為8~10分鐘。
【文檔編號(hào)】A61P9/00GK103536576SQ201310479940
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2013年10月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月15日
【發(fā)明者】汪六一, 汪金燦, 王淼 申請人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司