7-（3-氨基-4-烷氧亞胺基-1-哌啶基）-1-[(1r,2s)-2-氟環(huán)丙基]喹諾酮羧酸類化合物及 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一類具有抗菌活性的喹諾酮羧酸類化合物及其制備方法，以及含有它們的抗菌藥物組合物。更具體的講，本發(fā)明涉及的喹諾酮羧酸類化合物，其7-位取代基為3-氨基-4-烷氧亞胺基-1-哌啶基，1-位取代基為(1R,2S)-2-氟環(huán)丙基，其與現(xiàn)有的氟喹諾酮類抗菌藥物（如莫西沙星，IMB-070593）相比，具有更加優(yōu)越的抗臨床重要致病菌（如MRSA、MRSE）活性。
【專利說明】7-(3-氨基-4-烷氧亞胺基-1 -哌啶基)-1 - [(IR, 2S)-2-氟環(huán)丙基]喹諾酮羧酸類化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，涉及具有抗革蘭陽性耐藥菌活性的喹諾酮羧酸衍生物及其制備方法，以及含有它們的抗菌藥物組合物；具體地說，涉及1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-7- (3-氨基-4-烷氧亞胺基-1-哌啶基)喹諾酮羧酸類化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]自1962年萘啶酸(J Med Chem, 1962,5:1063)問世以來，喹諾酮(包括萘啶酮)類藥物已發(fā)展成為目前僅次于頭孢菌素的一類廣譜、高效、低毒性的抗感染化療藥物(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2010，41:456)。由于廣泛使用及不合理用藥，細(xì)菌對這類藥物的耐藥性迅速增加，尤其是革蘭陽性菌中的耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐甲氧西林表葡菌(MRSE)Jf萬古霉素腸球菌(VRE)和耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)以及革蘭陰性菌中的銅綠假單胞菌感染的不斷出現(xiàn)，已經(jīng)成為臨床醫(yī)師面臨的棘手問題之一。人們迫切需要尋找到對這些耐藥菌活性更強(qiáng)的新喹諾酮類抗菌藥，以對付這些日益增多的耐藥菌感染。
[0003]1989年日本學(xué)者公開了 1-位具有(IR，2S)-2-氟環(huán)丙基和8-位具有氯原子取代的氟喹諾酮類化合物的合成與生物活性(EP: 341493A/1989; JP: 06305996A/1994; CN: 1062906A/1992;J Med Chem, 1994，37，3344)，這類化合物普遍具有廣譜抗菌活性，其缺點是存在潛在的光毒性。
[0004]2007年，我們課題組公開了 7-位具有3-氨基(或甲胺基)_4_烷氧亞胺基_1_哌啶基的喹諾酮類化合物的合成與生物活性(CN: 101070322A/2007 )，其中的優(yōu)秀代表IMB-070593目前已進(jìn) 入臨床前后期研究階段。
[0005]


O
J OCH3 A
IMB-070593
[0006]為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)所存在的缺陷，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究，設(shè)計合成了 7-位具有各種3-氨基-4-烷氧亞胺基-1-哌啶基取代基的1_[ (IR，2S)-2-氟環(huán)丙基]喹諾酮類化合物，并測定了它們的抗菌活性。最終發(fā)現(xiàn)，不同于以往文獻(xiàn)報道的
1-[(IR，2S)-2-氟環(huán)丙基]-7- (3-氨基-4-烷氧亞胺基-1-哌啶基)喹諾酮羧酸類化合物對廣譜致病菌具有意想不到的強(qiáng)抗菌活性，與已上市的喹諾酮類抗菌藥物相比，具有更加優(yōu)越的抗革蘭陽性菌活性和廣譜活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是提供一類由通式(I)表示的喹諾酮羧酸類化合物及其藥用鹽、水
合物，
[0008]
【權(quán)利要求】
1.式(I)所示化合物及其藥用鹽、水合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)所示化合物及其藥用鹽、水合物，其特征在于，其化合物為: 1-[ (IR, 2S)-2-氟環(huán)丙基]-6-氟-7- (3-氨基-4-甲氧亞胺基哌啶-1-基)-8-甲氧基-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸 1-[(IR，2S)-2-氟環(huán)丙基]-6-氟-7- (3-氨基-4-乙氧亞胺基哌啶-1-基)-8-甲氧基-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸 1- [ (IR, 2S) -2-氟環(huán)丙基]-6-氟-7- (3-氨基-4-芐氧亞胺基哌啶_1_基)_8_甲氧基-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸 1-[ (IR，2S)-2-氟環(huán)丙基]_6_氟-7-[3-氨基-4- (2，5- 二甲氧基)芐氧亞胺基哌啶-1-基]-8-甲氧基-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸 1-[ (IR, 2S) -2-氟環(huán)丙基]-6-氟-7- (3-氨基-4-甲氧亞胺基哌啶_1_基)-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸 1-[ (IR, 2S) -2-氟環(huán)丙基]-6-氟-7- (3-氨基-4-乙氧亞胺基哌啶_1_基)-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸 1- [ (IR, 2S) -2-氟環(huán)丙基]-6-氟-7- (3-氨基-4-芐氧亞胺基哌啶-1-基)_1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸 1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-6-氟-7-[3-氨基-4- (2，3- 二甲氧基)芐氧亞胺基哌啶-1-基]-1, 4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸 1-[(1R，2S)_2-氟環(huán)丙基]-6-氟-7- (3-氨基-4-甲氧亞胺基哌啶-1-基)-8-氯-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸 1-[(IR, 2S)-2-氟環(huán)丙基]_6_氟-7- (3-氨基_4_乙氧亞胺基哌啶-1-基)-8-氯-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸 1-[(1R，2S)_2-氟環(huán)丙基]-6-氟-7- (3-氨基_4_芐氧亞胺基哌啶-1-基)-8-氯-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸 1-[ (IR, 2S) -2-氟環(huán)丙基]-6-氟-7- (3-氨基-4-甲氧亞胺基哌啶_1_基)-1，4- 二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸 1-[ (IR, 2S) -2-氟環(huán)丙基]-6-氟-7- (3-氨基-4-乙氧亞胺基哌啶_1_基)-1，4- 二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸1- [ (IR, 2S) -2-氟環(huán)丙基]-6-氟-7- (3-氨基-4-芐氧亞胺基哌啶-1-基)_1，4- 二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸 1-[(風(fēng)2幻-2-氟環(huán)丙基]-6-氟-7-[3-氨基-4- (2-甲氧基)芐氧亞胺基哌啶-1-基]-1, 4- 二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸。
3.一種制備權(quán)利要求1或2所述式(I)化合物及其藥用鹽、水合物的方法，其特征在于，其包括如下步驟:在非質(zhì)子偶極溶劑中加入縛酸劑，于室溫到100°c，式(II)化合物和式(III)化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)0.5~10小時，得式(I)化合物
4.一種制備權(quán)利要求1或2所述式(I)化合物及其藥用鹽、水合物的方法，其特征在于，其包括如下步驟: 1)在非質(zhì)子偶極溶劑中加入縛酸劑，于O~150°C下式(IV)化合物與式(III)化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)I~6小時,得式(V)化合物，
5.根據(jù)權(quán)利要求3和4所述式(I)所示化合物及其藥用鹽、水合物的制備方法，其特征在于，所述的非質(zhì)子偶極溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜或乙腈；所述的縛酸劑選自三乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀；所述的堿選自氫氧化鈉或氫氧化鉀；所述的質(zhì)子溶劑選自水、醇或醇-水混合溶劑。
6.含有權(quán)利要求1或2所述式(I)所示化合物及其藥用鹽、水合物的用于胃腸道或非胃腸道給藥的抗菌藥物組合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的抗菌藥物組合物，其特征在于，該組合物為片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、膏劑、混懸劑、注射劑、粉針劑、栓劑、霜劑、滴劑或貼劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的抗菌藥物組合物，其特征在于，所述片劑為糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑或緩釋片劑；所述膠囊劑為硬膠囊劑、軟膠囊劑、緩釋膠囊劑；所述粉針劑為凍干粉針劑。
9.用于制備權(quán)利要求1所述式(I)化合物的中間體，其為式(III)所示化合物或其與鹽酸、甲磺酸形成的鹽
【文檔編號】A61K31/4709GK103467448SQ201310429480
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月18日
【發(fā)明者】劉明亮, 郭慧元, 黃舉, 魏增泉, 賈雪冬, 吳金韋, 張婷婷, 王哲 申請人:浙江司太立制藥股份有限公司, 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所