用于治療癌癥的化合物及其制備方法和用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及式（I）的化合物，其各種衍生物，包含其的組合物，以及它們用于制備治療或預(yù)防受益于調(diào)節(jié)14-3-3ζ蛋白的疾病的藥物的用途，具體地，涉及式I的化合物用于制備治療或預(yù)防癌癥的藥物的用途。本發(fā)明也涉及式I的化合物用于治療相關(guān)的疾病例如癌癥的用途。
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于治療癌癥的化合物及其制備方法和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及式I的化合物，其各種衍生物，包含其的組合物，W及它們用于制備治 療或預(yù)防受益于調(diào)節(jié)14-3-3弓蛋白的疾病的藥物的用途，具體地，涉及式I的化合物用于 制備治療或預(yù)防癌癥的藥物的用途。本發(fā)明也涉及式I的化合物用于治療相關(guān)的疾病例如 癌癥的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 本申請(qǐng)的【背景技術(shù)】描述于W下文獻(xiàn)中，將這些文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)參考并入本申 請(qǐng)，達(dá)到不與本申請(qǐng)中的具體描述不相沖突的程度：
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[0032] 在本申請(qǐng)中，不受理論限制，認(rèn)為受益于調(diào)節(jié)14-3-3弓蛋白的疾病包括各種癌 癥。而很多癌癥表現(xiàn)為腫瘤。因此，在本申請(qǐng)中，當(dāng)提及腫瘤時(shí)，應(yīng)該理解是指表現(xiàn)為腫瘤 形式的癌癥。
[0033] 研究表明：泛表達(dá)的14-3-3^蛋白參與癌癥眾多重要通路的調(diào)節(jié)，14-3-3弓在 調(diào)節(jié)多種與癌癥發(fā)生和發(fā)展有關(guān)的通路中起主要作用，已經(jīng)在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)了 14-3-3與 的高表達(dá)。
[0034] 14-3-3^促進(jìn)癌細(xì)胞增殖；抑制或沉默14-3-3^過(guò)表達(dá)可抑制腫瘤生長(zhǎng)，其機(jī) 制可能是通過(guò)激活JNK和P38/MAPK實(shí)現(xiàn)。
[00巧]14-3-3 ^促進(jìn)癌細(xì)胞遷移；已有研究證明14-3-3 ^對(duì)肺癌轉(zhuǎn)移有影響，14-3-3與 的高表達(dá)與癌癥的腹膜轉(zhuǎn)移程度有關(guān)，與卵巢癌的遷徙、侵襲、植入能力有關(guān)。目前已經(jīng)闡 明細(xì)胞遷移的核也機(jī)制為Racl (Ras相關(guān)的C3肉毒素底物1)調(diào)節(jié)的肌動(dòng)蛋白重塑，然而 具體的時(shí)空調(diào)節(jié)仍然未知。
[0036] 14-3-3 ^與癌細(xì)胞調(diào)亡：研究發(fā)現(xiàn)miR-375通過(guò)下調(diào)14-3-3 ^在胃癌細(xì)胞中的 高表達(dá)，可明顯降低細(xì)胞的生存能力。miR-375通過(guò)抑制14-3-3^轉(zhuǎn)錄mRNA的3'-UTR活 性，增加調(diào)亡蛋白活化，干擾14-3-3弓則調(diào)亡蛋白的活化大大增加，14-3-3弓參與了調(diào)亡 蛋白抑制，是調(diào)亡蛋白抑制蛋白。正是14-3-3弓在腫瘤細(xì)胞的高表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生了 失巢調(diào)亡抑制，并且使Bat Bax等調(diào)亡蛋白下降，使腫瘤細(xì)胞免于調(diào)亡。
[0037] 14-3-3^蛋白參與多種細(xì)胞信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，影響細(xì)胞調(diào)亡并調(diào)控細(xì)胞周期和 細(xì)胞間黏附作用。近年對(duì)化CaT細(xì)胞系的研究發(fā)現(xiàn)，14-3-3 ^蛋白可抑制p38和JNK的 活化，阻斷細(xì)胞調(diào)亡信號(hào)的傳遞，抑制放射線導(dǎo)致的細(xì)胞調(diào)亡。在對(duì)乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)， 14-3-3弓蛋白通過(guò)PI3K/Akt依賴(lài)的MDM2磯酸化使p53失去穩(wěn)定性而降解，抑制p53誘導(dǎo) 的細(xì)胞失去基質(zhì)接觸的調(diào)亡，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。14-3-3^蛋白可作用于細(xì)胞分裂周期蛋 白Cdc25,影響其誘導(dǎo)的細(xì)胞有絲分裂，調(diào)控細(xì)胞周期。14-3-3?還能抑制T-ca化erin、 E-ca化erin和y-ca化erin等細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。此外， 14-3-3弓蛋白還可促進(jìn)Cdc42和Rac的活化，調(diào)節(jié)整合素的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)細(xì)胞骨架重 構(gòu)，有利于腫瘤細(xì)胞的播散和轉(zhuǎn)移。對(duì)肺癌的研究發(fā)現(xiàn)，抑制14-3-3弓蛋白的表達(dá)可W增 加肺癌細(xì)胞對(duì)放射線和化療藥物的敏感性，而14-3-3弓的過(guò)表達(dá)是口腔腫瘤的一個(gè)早期 提示，并有可能在腫瘤的發(fā)展和演變過(guò)程中起重要作用。因此，可W利用14-3-3蛋白來(lái)診 斷與治療人類(lèi)疾病。
[003引現(xiàn)有的研究結(jié)果表明，多種癌癥比如肺（lung)癌、肝（liver)癌、宮頸癌、乳腺 03reast)癌、前列腺（prostate)癌、淋己（diffuse large B-cell lymphoma)癌、骨髓 (multiple myeloma)癌、急性白血病（acute promyolocytic leukemia)、胃（stomach)癌、 神經(jīng)膠質(zhì)（glioma)癌、腦膜癌（meningioma)、食管癌（esophageal)、頭頸部鱗狀上皮細(xì)胞 癌化ead and neck squamous cell carcinoma)、口腔（oral)癌、膜腺（pancreatic)癌、 卵巢（ovarian)癌、和皮膚（skin)癌都與14-3-3^蛋白相關(guān)，也即該些疾病可W通過(guò)調(diào) 節(jié)14-3-3弓蛋白而得到預(yù)防和治療。14-3-3弓蛋白在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程W及腫瘤細(xì) 胞的耐藥性中發(fā)揮了重要的作用，通過(guò)使小分子（如多膚）與14-3-3^蛋白活性位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng) 性結(jié)合，可W明顯抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并引起其調(diào)亡，從而達(dá)到預(yù)防和治療癌癥的效果。目 前還需要尋找新型的化合物，其用于通過(guò)調(diào)節(jié)14-3-3 ^蛋白從而治療或預(yù)防受益于調(diào)節(jié) 14-3-3?蛋白的疾病，例如W上所列的癌癥。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0039] 本發(fā)明的發(fā)明人通過(guò)體外結(jié)合試驗(yàn)、癌細(xì)胞系測(cè)試W及小鼠動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，式I 的化合物可與14-3-3弓蛋白相結(jié)合，明顯抑制14-3-3弓蛋白的功能，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，促 進(jìn)癌細(xì)胞調(diào)亡，抑制腫瘤的生長(zhǎng)，從而會(huì)產(chǎn)生治療和預(yù)防受益于調(diào)節(jié)14-3-3弓蛋白的疾病 (尤其是各種癌癥）的作用。
[0040] 因此，本發(fā)明包括W下實(shí)施方式：
[0041] 實(shí)施方式1.式I的化合物，
[0042]

【權(quán)利要求】
1. 式I的化合物， 其中：
X和Y各自獨(dú)立地選自任選具有取代基的Cp2亞燒基、氧原子、硫原子和氣原子， Z1、Z2、Z3、Z4、Z5 和Z6 各自獨(dú)立地選自氫、氟、氯、溴、碘、砹、-NO2、-NR62、-OH、-SR7、-SO4NR82、-0&、-(1：13、-081'3、-0隊(duì)任選具有取代基的(： 1_6烷基、任選具有取代基的(：3_1(|環(huán)烷基、任選 具有取代基的非芳香族3?10元雜環(huán)基、任選具有取代基的C2_1(l烯基、任選具有取代基的 ^Vici塊基、Cp6燒氧基、Cp6燒硫基、Cp6燒氧撰基、Cp6竣酸基、Cp6竣酸醋基、Cp7醜基、Cp7 醜氧基、Cw醜氧基Cp6燒基、C6_1(l芳氧基、任選具有取代基的C3_1(!環(huán)燒氧基、任選具有取代 基的c6_1(l芳族基團(tuán)和任選具有取代基的5-10元雜芳族基團(tuán)， 其中所述任選具有的取代基每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自氟、氯、溴、碘、砹、-no2、-nr92、H-SRic^-So4NR1V-CFr-CClr-CBiv-CNXh6 烷基、C3_1Q 環(huán)烷基、非芳香族的 3 ?10 元雜 環(huán)基、C2_1(l稀基、C2_1(l塊基、Cp6燒氧基、Cp6燒硫基、Cp6燒氧撰基、Cp6竣酸基、Cp6竣酸醋 基、Cp7?；?、C6_1(l芳氧基、C3_1(l環(huán)烷氧基、C6_1(l芳基和5-10元雜芳基， 其中R6、R7、R8、R9、R1Q、和R11各自獨(dú)立地表示氫原子、Cp6烷基、CV6烷氧基、Cp6烷硫基、CV6燒氧撰基、Cp6竣酸基、Cp6竣酸醋基、Cp7醜基、C3_1(!環(huán)燒基或C3_8環(huán)燒氧基。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其具有下式：
其中，X和Y各自獨(dú)立地選自0、N、S、任選具有取代基的亞胺基和任選具有取代基的CV2 亞烷基，Z3、Z4和Z1各自獨(dú)立地選自任選具有取代基的CV6烷基、任選具有取代基的c3_1(l環(huán) 燒基、任選具有取代基的C6_i(!芳族基團(tuán)、任選具有取代基的Cp6燒氧撰基、任選具有取代基 的Cp6羧酸基、任選具有取代基的CV6羧酸酯基、任選具有取代基的Cw酰基、任選具有取代 基的非芳香族3?10元雜環(huán)基和任選具有取代基的5-10元雜芳族基團(tuán)，其中Z3和Z4可為 相同或不同。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中Z1和Z2中至少一個(gè)為氫，且當(dāng)只有一個(gè)為氫時(shí)，另一個(gè) 選自：苯基，乙氧撰基和甲氧撰基。
4. 權(quán)利要求2的化合物，其中Z1選自：任選具有取代基的苯基，乙氧羰基和甲氧羰基。
5. 權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述Z3和Z4選自：任選具有取代基的芳族基團(tuán)，所 述芳族基團(tuán)選自：苯基、吡陡、噻吩基、呋喃基、萘基、金剛烷基和吡咯基， 其中當(dāng)取代時(shí)，該芳族基團(tuán)的取代基選自氟、氯、溴、碘、-NO2、-NR122、-OH、-SR13、-SO4NR14 2、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CN、C1^烷基、C3_1Q環(huán)烷基、非芳香族的3?10元雜環(huán)基、C2_1Q烯基、C2_10 炔基、Cp6烷氧基、CV6烷硫基、Cp7?；?、C6_1(l芳氧基、C3_1(l環(huán)烷氧基、C6_1(l芳族基團(tuán)和5-10 元雜芳族基團(tuán)，其中R12、R13和R14各自獨(dú)立地表示氫原子、Cp6烷基、Cp6烷氧基、C3_8環(huán)烷基 或C3_8環(huán)烷氧基。
6. 權(quán)利要求1的化合物，其中Z5和Z6選自：氫、氟、氯、溴、碘、-CF3、-CCl3、-CBr3和任 選具有取代基的Cp6燒基。
7. 權(quán)利要求1或2的化合物，其選自：

8. -種化合物，其為權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物的立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、可藥 用鹽、溶劑合物、體內(nèi)可水解的前體。
9. 一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物或其組合。
10. 權(quán)利要求9的藥物組合物，其中權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物或其組合是所述藥 物組合物中唯一的活性成分或主要的活性成分。
11. 一種單位劑量藥物組合物，該組合物包含3-600mg的權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合 物或其組合。
12. 權(quán)利要求11的單位劑量藥物組合物，其包含30mg、60mg，120mg，或300mg的權(quán)利要 求1-8中任一項(xiàng)的化合物或其組合。
13. 權(quán)利要求11或12的單位劑量藥物組合物，其中權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物或 其組合作為所述藥物組合物中主要的活性成分或唯一的活性成分。
14. 權(quán)利要求11-13中任一項(xiàng)的單位劑量藥物組合物，其適宜于口服給藥、經(jīng)皮給藥、 皮下注射。
15. 權(quán)利要求11-13中任一項(xiàng)的單位劑量藥物組合物，其是液體劑、片劑、栓劑、膠囊劑 和凝膠膠囊劑的形式。
16. 權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其用于制備治療或預(yù)防受益于調(diào)節(jié)14-3-3ζ蛋 白的疾病的藥物。
17. 權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療或預(yù)防受益于調(diào)節(jié)14-3-3ζ蛋白的 疾病，包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物。
18. 權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防受益于調(diào)節(jié)14-3-3ζ蛋白 的疾病的藥物中的用途。
19. 權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物用于治療或預(yù)防受益于調(diào)節(jié)14-3-3ζ蛋白的疾病 的用途，包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物。
20. -種治療或預(yù)防受益于調(diào)節(jié)14-3-3ζ蛋白的疾病的方法，包括給予患者治療有效 量的權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物。
21. 權(quán)利要求17、19和20中的任一項(xiàng)，其中所述治療有效量為0.01-10mg/kg，優(yōu)選 0· 3-7mg/kg，更優(yōu)選 0· 5-5mg/kg，更優(yōu)選 0· 8-4mg/kg，更優(yōu)選 0· 9-2mg/kg。
22. 權(quán)利要求16-21中的任一項(xiàng)，其中所述受益于調(diào)節(jié)14-3-3ζ蛋白的疾病為癌癥。
23. 權(quán)利要求22的任一主題，其中所述癌癥包括：肺癌、肝癌、宮頸癌、乳腺癌、前列腺 癌、淋巴癌、骨髓癌、急性白血病、胃癌、神經(jīng)膠質(zhì)癌、腦膜癌、食管癌、頭頸部鱗狀上皮細(xì)胞 癌、口腔癌、胰腺癌、卵巢癌、和皮膚癌，其中以上列舉的癌癥可為原發(fā)性的和/或轉(zhuǎn)移性 的。
24. 制備權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物的方法，其包括以下步驟：
其中，條件a為堿性條件，如碳酸鉀和四丁基溴化銨的條件；b為堿性條件，如使用乙醇 鈉；和其中Z1至Z6，以及X和Y如式I中所定義。
【文檔編號(hào)】A61K31/4025GK104447681SQ201310425570
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2013年9月17日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月17日
【發(fā)明者】裴劍鋒, 來(lái)魯華, 陳芳進(jìn) 申請(qǐng)人:北京大學(xué)