一種固體藥物制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種固體藥物制劑及其制備方法，采用聯(lián)合載體，該聯(lián)合載體包含水溶性聚合物和無(wú)機(jī)多孔物質(zhì)，所述難溶性藥物與水溶性聚合物形成復(fù)合物附著在無(wú)機(jī)多孔物質(zhì)的表面上；水溶性聚合物與難溶性藥物的重量比為3-20:1；無(wú)機(jī)多孔物質(zhì)與難溶性藥物的重量比是4-10:1。其固體制劑制備工藝簡(jiǎn)單，顯著提高了難溶性藥物的溶出度，性質(zhì)穩(wěn)定，無(wú)有機(jī)溶劑殘留。
【專利說明】一種固體藥物制劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種固體藥物制劑及其制備方法，屬于藥品、保健品領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 在設(shè)計(jì)固體藥物制劑，特別是口服制劑時(shí)，生物利用度是考察藥品功效重要的一 面。許多因素影響口服給藥的生物利用度。這些因素包括藥品在水中的溶出度，整個(gè)消化 道內(nèi)的藥物吸收性，劑量強(qiáng)度和首過消除效應(yīng)。其中藥品水中的溶出度是開發(fā)藥品中的決 定性因素。然而，用于藥品的許多化學(xué)物質(zhì)在水中的可溶性差并且僅極少的劑量在血液中 轉(zhuǎn)移和吸收，因此它們的生物利用度很低。
[0003] 固體分散技術(shù)已經(jīng)廣泛用于改善難溶性藥物溶出度，許多難溶性藥物作為固體分 散體藥品已經(jīng)投入實(shí)踐。固體分散體被定義為"通過熔融法、溶劑法、或溶劑-熔融法將一 種或多種活性成分分散在固態(tài)惰性載體中"。
[0004] 在固體分散體系中，由于載體的對(duì)藥物有一定的溶解度，藥物往往以無(wú)定形分散 在載體材料中。
[0005] 最初，第一代固體分散體系使用晶體載體。在該體系中藥物分子通過取代晶格中 的一些載體分子或者在不影響晶格結(jié)構(gòu)的情況下插入在載體分子中間從而被并入載體晶 格中。此后開發(fā)的無(wú)定形載體，其能夠使藥物以無(wú)定形更好的分散。無(wú)定形物質(zhì)處于較高 能態(tài)，因此，與晶體相比具有較高的溶解度和溶出速率，進(jìn)而能提高藥物的生物利用度。
[0006] 雖然這樣的固體分散體系能極大提高藥物的溶出度，但仍存在一定問題，其中一 個(gè)問題就是所得固體分散體的穩(wěn)定性，因?yàn)樵诩庸せ蛘叽鎯?chǔ)過程中，藥物的無(wú)定形狀態(tài)可 能重結(jié)晶。所用載體一般為親水性載體，容易吸濕，容易導(dǎo)致相分離、藥物晶體生長(zhǎng)或者轉(zhuǎn) 化為更穩(wěn)定的結(jié)晶態(tài)。所有這些都會(huì)導(dǎo)致溶出度降低和溶解速率下降，從而降低生物利用 度。
[0007] 因此，如何通過固體載體設(shè)計(jì)，既提高難溶性藥物溶出度，同時(shí)還可保持所得固體 制劑的穩(wěn)定性，是當(dāng)前藥物研發(fā)面臨的一個(gè)難題。本發(fā)明通過固體分散體技術(shù)，使用聯(lián)合載 體，提高了難溶性藥物的溶出度且所制備的固體制劑存儲(chǔ)過程中穩(wěn)定性良好。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是通過固體分散體技術(shù)，改善難溶性藥物的溶出度，提高其生物利 用度，制備出存儲(chǔ)過程中穩(wěn)定性良好的固體制劑。
[0009] 具體發(fā)明如下：一種固體藥物制劑，其特征在于：采用聯(lián)合載體，該聯(lián)合載體包含 水溶性聚合物和無(wú)機(jī)多孔物質(zhì)，所述難溶性藥物與水溶性聚合物形成復(fù)合物附著在無(wú)機(jī)多 孔物質(zhì)的表面上；水溶性聚合物與難溶性藥物的重量比為3-20:1 ;無(wú)機(jī)多孔物質(zhì)與難溶性 藥物的重量比是4-10:1。
[0010] 在上述方案的基礎(chǔ)上，所述各種組分的優(yōu)選配比量為：聚乙烯吡咯烷酮與所述難 溶性藥物的重量比是3-20:1 ;羥丙基甲基纖維素與所述難溶性藥物的重量比是6-15:1 ;所 述有機(jī)溶劑與難溶性藥物的重量比為10-20:1。
[0011] 一種聯(lián)合載體固體制劑方法，按如下步驟進(jìn)行：難溶性藥物和所述水溶性聚合物 溶解在有機(jī)溶劑中獲得溶液，將該溶液與無(wú)機(jī)多孔物質(zhì)混合攪拌，然后干燥、粉碎即得所述 固體制劑。
[0012] 本發(fā)明的固體制劑制備工藝簡(jiǎn)單，顯著提高了難溶性藥物的溶出度，性質(zhì)穩(wěn)定，無(wú) 有機(jī)溶劑殘留，因此可以適用大多數(shù)難溶性藥物。
[0013] 推測(cè)難溶性藥物與這些固體制劑中的水溶性聚合物之間有氫鍵存在，難溶性藥物 與水溶性聚合物形成復(fù)合物附著在無(wú)機(jī)多孔物質(zhì)的表面上，多孔物質(zhì)吸水性強(qiáng)，水溶性物 質(zhì)的溶解促進(jìn)難溶性藥物的溶解，且聯(lián)合載體對(duì)藥物有抑晶作用，使藥物保持無(wú)定形態(tài)。
[0014] 另外，通過本發(fā)明制備的固體制劑，分散均勻，不粘附在容器內(nèi)部，可直接裝填到 硬膠囊中或按原樣壓片。

【專利附圖】

【附圖說明】 圖1為溶出試驗(yàn)結(jié)果圖； 圖2為無(wú)定形的證實(shí)試驗(yàn)結(jié)果圖。

【具體實(shí)施方式】
[0015] 實(shí)例 1 以下，通過實(shí)施例和測(cè)試實(shí)施例詳細(xì)表述本發(fā)明，但是本發(fā)明不限于這些。 (1) 將Ig白藜蘆醇加入到20g無(wú)水乙醇中，充分溶解； (2) 將5g聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮K29/32)逐漸加入到步驟（1)已經(jīng)溶解的白藜蘆醇 無(wú)水乙醇溶液中，攪拌至溶解； (3) 將5g微分硅膠加入到步驟（2)的混合溶液中，攪拌均勻； (4) 真空干燥步驟（3)的混合物； (5) 通過常規(guī)方法粉碎，使用80目的篩子進(jìn)行分級(jí)操作，使得顆粒尺寸〈180 y m。
[0016] 實(shí)施例2 (1) 將Ig白藜蘆醇加入到20g無(wú)水乙醇中，充分溶解； (2) 將3g聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮K29/32)逐漸加入到步驟（1)已經(jīng)溶解的白藜蘆醇 無(wú)水乙醇溶液中，攪拌至溶解； (3) 將4g微分硅膠加入到步驟（2)的混合溶液中，攪拌均勻； (4) 真空干燥步驟（3)的混合物； (5) 通過常規(guī)方法粉碎，使用80目的篩子進(jìn)行分級(jí)操作，使得顆粒尺寸〈180 y m。
[0017] 實(shí)施例3 (1) 將Ig白藜蘆醇加入到15g無(wú)水乙醇中，充分溶解； (2) 將4g羥丙基甲基纖維素逐漸加入到步驟（1)已經(jīng)溶解的白藜蘆醇無(wú)水乙醇溶液 中，攪拌至溶解； (3) 將4g微分硅膠加入到步驟（2)的混合溶液中，攪拌均勻； (4) 真空干燥步驟（3)的混合物； (5) 通過常規(guī)方法，使用80目的篩子進(jìn)行分級(jí)操作，使得顆粒尺寸〈180 y m。
[0018] 實(shí)施例4 (1) 將Ig白藜蘆醇加入到20g無(wú)水乙醇中，充分溶解； (2) 將5g羥丙基甲基纖維素逐漸加入到步驟（1)已經(jīng)溶解的白藜蘆醇無(wú)水乙醇溶液 中，攪拌至溶解； (3) 將4g微分硅膠加入到步驟（2)的混合溶液中，攪拌均勻； (4) 真空干燥步驟（3)的混合物； (5) 通過常規(guī)方法，使用80目的篩子進(jìn)行分級(jí)操作，使得顆粒尺寸〈180 y m。
[0019] 實(shí)施例5 (1) 將Ig灰黃霉素加入到15g二氯甲烷中，充分溶解； (2) 將3g羥丙基甲基纖維素（TC-5EW)逐漸加入到步驟（1)已經(jīng)溶解的灰黃霉素二氯 甲烷溶液中，攪拌至溶解； (3) 將4g微分硅膠，加入到步驟（2)的混合溶液中，攪拌均勻； (4) 真空干燥步驟（3)的混合物； (5) 通過常規(guī)方法，使用80目的篩子進(jìn)行分級(jí)操作，使得顆粒尺寸〈180 y m。
[0020] 實(shí)施例6 (1) 將Ig灰黃霉素加入到20g二氯甲烷中，充分溶解； (2) 將3g聚乙二醇（PEG6000)逐漸加入到步驟（1)已經(jīng)溶解的灰黃霉素二氯甲烷溶液 中，攪拌至溶解； (3) 將4g微分硅膠，加入到步驟（2)的混合溶液中，攪拌均勻； (4) 真空干燥步驟（3)的混合物； (5) 通過常規(guī)方法粉碎，使用80目的篩子進(jìn)行分級(jí)操作，使得顆粒尺寸〈180 y m。
[0021] 實(shí)施例7 (1) 將Ig布洛芬加入到IOg異丙醇中，充分溶解； (2) 將5g共聚維酮逐漸加入到步驟（1)已經(jīng)溶解的布洛芬異丙醇溶液中，攪拌至溶解； (3) 將4g硅酸鎂加入到步驟（2)的混合溶液中，攪拌均勻； (4) 真空干燥步驟（3)的混合物； (5) 通過常規(guī)方法，使用80目的篩子進(jìn)行分級(jí)操作，使得顆粒尺寸〈180 y m。
[0022] 實(shí)施例8 (1) 將Ig布洛芬加入到IOg異丙醇中，充分溶解； (2) 將4g泊洛沙姆（F68)逐漸加入到步驟（1)已經(jīng)溶解的布洛芬異丙醇溶液中，攪拌 至溶解； (3) 將4g硅酸鈣加入到步驟（2)的混合溶液中，攪拌均勻； (4) 真空干燥步驟（3)的混合物； (5) 通過常規(guī)方法粉碎，使用80目的篩子進(jìn)行分級(jí)操作，使得顆粒尺寸〈180 y m。
[0023] 實(shí)施例9 (1) 將Ig姜黃素加入到IOg無(wú)水乙醇中，充分溶解； (2) 將4g泊洛沙姆（F68)逐漸加入到步驟（1)已經(jīng)溶解的姜黃素?zé)o水乙醇溶液中，攪 拌至溶解； (3) 將4g硅鋁酸鎂加入到步驟（2 )的混合溶液中，攪拌均勻； (4) 真空干燥步驟（3)的混合物； (5) 通過常規(guī)方法粉碎，使用80目的篩子進(jìn)行分級(jí)操作，使得顆粒尺寸〈180 y m。
[0024] 實(shí)施例10 (1) 將Ig槲皮素加入到20g乙酸乙酯中，充分溶解； (2) 將4g泊洛沙姆（F68)逐漸加入到步驟（1)已經(jīng)溶解的槲皮素乙酸乙酯溶液中，攪 拌至溶解； (3) 將4g硅鋁酸鎂加入到步驟（2 )的混合溶液中，攪拌均勻； (4) 真空干燥步驟（3)的混合物； (5) 通過常規(guī)方法粉碎，使用80目的篩子進(jìn)行分級(jí)操作，使得顆粒尺寸〈180 y m。
[0025] 實(shí)施例11 溶出試驗(yàn) 根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》一部（2010版）附錄XC "溶出度測(cè)定法"第二法"槳法"依 法測(cè)定。結(jié)果顯示在圖1中。如圖1所示，本發(fā)明的實(shí)例1固體制劑在15min內(nèi)溶解90%， 而對(duì)照化合物（原料藥品體）即使在60min內(nèi)也不能完全溶解?？紤]到入口的食物約15min 至30min到達(dá)小腸，本發(fā)明物到達(dá)小腸時(shí)將完全溶解并且將極其有效地被小腸吸收。另外， 由于它有極好的溶出度，可以降低劑量，即便小劑量給藥也能起到應(yīng)有的藥效。這可防止未 降解的藥物被轉(zhuǎn)移到肝臟中所引起毒副作用。
[0026] 實(shí)施例12 加速實(shí)驗(yàn) 取實(shí)例1一3固體制劑約200mg置于五個(gè)經(jīng)精密稱重的具塞玻璃稱量瓶中Ov精密稱 重（m2)。蓋塞后搖勻，使藥粉均勻分布于稱量瓶底部去塞分置于濕（RH75% )、熱（40°C )的 環(huán)境；分別于0、30d、60d、90d各時(shí)間點(diǎn)加塞稱量各濕度環(huán)境中各具塞玻璃瓶質(zhì)量（m3)，根 據(jù)以下公式計(jì)算引濕率：引濕率= (m3-m2) / 0?-!?) \100%;觀察0、30(1、60(1、90(1的物理性 狀、吸濕性及溶出度變化。90d的結(jié)果見附表1。從附表1可以看出，利用本技術(shù)制備的實(shí) 例1一3三種固體制劑在加速條件下3個(gè)月性質(zhì)穩(wěn)定，固體制劑的仍以無(wú)定形存在，引濕增 重率的數(shù)值很小，累積溶出度也未發(fā)生明顯變化，表明本發(fā)明方法制備的固體制劑穩(wěn)定性 良好。 附表1

【權(quán)利要求】
1. 一種固體藥物制劑，其特征在于：采用聯(lián)合載體，該聯(lián)合載體包含水溶性聚合物和 無(wú)機(jī)多孔物質(zhì)，所述難溶性藥物與水溶性聚合物形成復(fù)合物附著在無(wú)機(jī)多孔物質(zhì)的表面 上；水溶性聚合物與難溶性藥物的重量比為3-20:1 ;無(wú)機(jī)多孔物質(zhì)與難溶性藥物的重量比 是 4_10:1。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述固體藥物制劑，其特征在于： 所述水溶性聚合物是羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，泊洛沙姆，共聚維酮，聚乙 二醇，其中一種或二種以上混合物； 所述的無(wú)機(jī)多孔物質(zhì)是硅酸鎂，硅酸鈣，硅鋁酸鎂，微粉硅膠，其中一種或二種以上混 合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述固體藥物制劑，其特征在于： 難溶性藥物包括生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS)中II類和IV類藥物中的一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述固體藥物制劑，難溶性藥物包括： 布洛芬、辛伐他汀、羥甲香豆素、白藜蘆醇、姜黃素、槲皮素、呋塞米、利托那韋、沙奎那 韋、紫杉醇、維生素E、卡馬西平或灰黃霉素。
5. -種權(quán)利要求1-4任一所述固體藥物制劑的制備方法，其特征在于： ⑴難溶性藥物和水溶性聚合物按所需比例共同溶解于有機(jī)溶劑中獲得溶液； (2)將（1)所得溶液與無(wú)機(jī)多孔物質(zhì)混合攪拌，干燥、粉碎即得所述固體制劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：所述有機(jī)溶劑為無(wú)水乙醇、異丙醇、 二氯甲烷、甲醇、丙醇或乙酸乙酯。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于： ⑴所述形成聯(lián)合載體的水溶性聚合物是片層狀晶體或者無(wú)定形結(jié)構(gòu)； ⑵所述難溶性藥物在水溶性聚合物中形成無(wú)定形態(tài)； ⑶所述有機(jī)溶劑與所述難溶性藥物的重量比為10-20:1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：所述水溶性聚合物優(yōu)選聚乙烯吡咯 烷酮或羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮與所述難溶性藥物的重量比是3-20:1 ;羥丙基 甲基纖維素與所述難溶性藥物的重量比是6-15:1。
【文檔編號(hào)】A61K9/20GK104415340SQ201310376999
【公開日】2015年3月18日 申請(qǐng)日期:2013年8月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月23日
【發(fā)明者】馬小軍, 王冰, 呂國(guó)軍, 趙珊, 于煒婷, 張建斌, 呂巖 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所