一種1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物在制備防治高尿酸血癥和/或痛風(fēng)藥物的用途技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物在制備防治高尿酸血癥和/或痛風(fēng)藥物的用途。

背景技術(shù)：
隨著人們生活水平的提高和飲食習(xí)慣的改變，近年來(lái)，我國(guó)高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病率呈逐年攀升趨勢(shì)。高尿酸血癥是由于嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄障礙而導(dǎo)致血尿酸超過(guò)正常值的一種疾病，臨床上不表現(xiàn)任何癥狀。而當(dāng)人體長(zhǎng)期處于高尿酸血癥的情況下，尿酸即以鈉鹽的形式沉淀在關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨和腎臟中，引起人體器官和組織病變，導(dǎo)致痛風(fēng)，引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性腎臟病變、痛風(fēng)性腎結(jié)石、痛風(fēng)性心臟病、痛風(fēng)性高血壓病等，病人出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、腎絞痛或血尿等癥狀。目前治療高尿酸血癥和痛風(fēng)的藥物主要有非布索坦、別嘌醇、秋水仙堿、苯溴馬隆、丙磺舒等。體內(nèi)尿酸的生成與嘌呤代謝有關(guān)，在嘌呤代謝的最后步驟中，次黃嘌呤在黃嘌呤氧化還原酶（XOR）的作用下生成黃嘌呤，再進(jìn)一步生成尿酸，非布索坦和別嘌醇是XOR的抑制劑，這兩種藥物通過(guò)高度選擇性地作用于該氧化酶，減少體內(nèi)尿酸合成，降低尿酸濃度，從而有效治療通風(fēng)疾??；秋水仙堿通過(guò)減低白細(xì)胞活動(dòng)和吞噬作用及減少乳酸形成從而減少尿酸結(jié)晶的沉積，減輕炎性反應(yīng)，而起止痛作用；苯溴馬隆和丙磺舒通過(guò)抑制腎小管對(duì)尿酸鹽的主動(dòng)再吸收，增加尿酸鹽的排泄而降低血中尿酸鹽的濃度，緩解或防止尿酸鹽結(jié)節(jié)的生成，減少關(guān)節(jié)的損傷，促進(jìn)已形成的尿酸鹽的溶解。雖然這些藥物對(duì)于治療痛風(fēng)都具有較好的療效，但在臨床中都表現(xiàn)出一定的毒副作用，其中，非布索坦的不良反應(yīng)包括肝功能異常、腹瀉、頭痛、關(guān)節(jié)相關(guān)征和癥狀及肌骨骼/結(jié)締組織癥狀；別嘌醇常見(jiàn)皮疹、腹瀉腹痛、低熱、暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨酶升高或粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)；秋水仙堿有劇毒，常見(jiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、胃腸反應(yīng)、血尿、少尿、對(duì)骨髓有直接抑制作用、引起粒細(xì)胞缺乏、再生障礙性貧血等；苯溴馬隆可致粒細(xì)胞減少；丙磺舒常見(jiàn)胃腸道反應(yīng)、皮疹、發(fā)熱等不良反應(yīng)，長(zhǎng)期使用這幾種藥物給患者帶來(lái)極大的痛苦，威脅健康，影響生活質(zhì)量。因此，開(kāi)發(fā)新型的治療高尿酸血癥及痛風(fēng)的藥物依然是目前藥學(xué)研究的熱點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
有鑒于此，本發(fā)明提供了一種如式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物在制備防治高尿酸血癥和/或痛風(fēng)藥物的用途。該用途通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶活性和促進(jìn)尿酸排泄的雙重作用，從而降低了血尿酸水平，對(duì)高尿酸血癥和痛風(fēng)均具有較好的治療作用，為臨床治療高尿酸血癥和/或痛風(fēng)提供了新的選擇。為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：本發(fā)明提供了一種如式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物用于制備降低血尿酸水平藥物的應(yīng)用；式I其中，R為?；?。高尿酸血癥是由于嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄障礙而導(dǎo)致血尿酸超過(guò)正常值的一種疾病，臨床上不表現(xiàn)任何癥狀。而當(dāng)人體長(zhǎng)期處于高尿酸血癥的情況下，尿酸即以鈉鹽的形式沉淀在關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨和腎臟中，引起人體器官和組織病變，導(dǎo)致痛風(fēng)，痛風(fēng)可引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥。因此，尿酸是引發(fā)高尿酸血癥或痛風(fēng)的直接原因，而致病的根本原因?yàn)猷堰蚀x紊亂和/或尿酸排泄障礙。嘌呤是存在人體內(nèi)的一種物質(zhì)，主要以嘌呤核苷酸的形式存在，在作為能量供應(yīng)、代謝調(diào)節(jié)及組成輔酶等方面起著十分重要的作用。嘌呤代謝過(guò)程是核苷酸在一系列酶的作用下分解成黃嘌呤，黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的作用分解成尿酸，隨尿排出體外。黃嘌呤氧化酶是分解代謝中重要的酶，通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶的活性可降低尿酸的生成量。在正常情況下，體內(nèi)產(chǎn)生的尿酸2/3由腎臟排出，1/3由大腸排出，因此通過(guò)提高腎臟對(duì)尿酸的排泄能力可增加尿酸的排泄量，進(jìn)而降低體內(nèi)尿酸水平。在本發(fā)明中，式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物對(duì)黃嘌呤氧化酶的抑制率可達(dá)40%，式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物處理后的離體腎臟尿液排泄參數(shù)可提高40%以上?？梢?jiàn)，式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物能夠通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶的活性和促進(jìn)尿酸排泄的雙重作用降低體內(nèi)血尿酸水平。作為優(yōu)選，R為乙?；?、丙?；⒍□；?、戊酰基、苯甲?；虮交酋；?。優(yōu)選地，R為乙?；?。本發(fā)明還提供了一種如式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物用于制備防治高尿酸血癥和/或痛風(fēng)藥物的應(yīng)用；式I其中，R為?；?。作為優(yōu)選，R為乙?；?、丙?；?、丁?；?、戊?；?、苯甲?；虮交酋；?。優(yōu)選地，R為乙?；?。本發(fā)明還提供了一種藥物制劑，包含如式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物以及藥學(xué)上可接受的輔料，輔料為常規(guī)輔料，在此不作限定；式I其中，R為?；?。作為優(yōu)選，R為乙?；?、丙酰基、丁?；?、戊?；⒈郊柞；虮交酋；?。優(yōu)選地，R為乙?；?。作為優(yōu)選，藥物制劑的劑型為口服制劑或注射制劑。作為優(yōu)選，口服制劑為片劑、口服液、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、膏劑、滴丸劑、糖漿劑、散劑、沖劑或酊劑。作為優(yōu)選，注射制劑為粉針劑或注射液。作為優(yōu)選，注射制劑的注射方式為肌肉注射。本發(fā)明還提供了一種保健食品，包含如式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物以及食品上可接受的輔料，輔料為常規(guī)輔料，在此不作限定；式I其中，R為?；?。作為優(yōu)選，R為乙?；⒈；?、丁酰基、戊酰基、苯甲?；虮交酋；?yōu)選地，R為乙?；１景l(fā)明提供了一種如式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物在制備防治高尿酸血癥和/或痛風(fēng)藥物的用途。該用途是一種如式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物用于制備降低血尿酸水平藥物的應(yīng)用。本發(fā)明通過(guò)試驗(yàn)研究了如式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物對(duì)黃嘌呤氧化酶的影響，其中，四乙酰氧基二苯吡酮對(duì)黃嘌呤氧化酶的活性具有明顯的抑制作用，濃度為1.2mmol/L的四乙酰氧基二苯吡酮對(duì)黃嘌呤氧化酶的抑制率達(dá)45.7%±5.7%，濃度為0.12mmol/L的四乙酰氧基二苯吡酮對(duì)黃嘌呤氧化酶的抑制率達(dá)41.4%±9.1%，濃度為0.012mmol/L的四乙酰氧基二苯吡酮對(duì)黃嘌呤氧化酶的抑制率達(dá)34.7%±8.3%，本發(fā)明中另5種1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物對(duì)黃嘌呤氧化酶的抑制率與四乙酰氧基二苯吡酮對(duì)黃嘌呤氧化酶的抑制率相近，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明如式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物對(duì)黃嘌呤氧化酶具有一定的抑制作用；本發(fā)明通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究了如式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物對(duì)大鼠離體腎臟排泄尿酸的影響，其中，四乙酰氧基二苯吡酮處理的離體腎臟尿液排泄參數(shù)比對(duì)照組分別提高約43%、70%、75%，與陽(yáng)性藥丙磺舒對(duì)照組相當(dāng)，本發(fā)明中另5種1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物處理的離體腎臟尿液排泄參數(shù)與四乙酰氧基二苯吡酮處理的離體腎臟尿液排泄參數(shù)相當(dāng)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明如式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物可促進(jìn)尿酸的排泄。由此可見(jiàn)，本發(fā)明中如式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物可通過(guò)對(duì)黃嘌呤氧化酶的抑制和促進(jìn)尿酸排泄的雙重作用，從而降低體內(nèi)血尿酸水平，對(duì)高尿酸血癥和/或痛風(fēng)具有較好的治療作用，為臨床治療高尿酸血癥和/或痛風(fēng)提供了新的選擇。具體實(shí)施方式本發(fā)明公開(kāi)了一種如式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物在制備防治高尿酸血癥和/或痛風(fēng)藥物的用途，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類(lèi)似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過(guò)較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來(lái)實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。本發(fā)明提供了一種如式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物用于制備降低血尿酸水平藥物的應(yīng)用；式I其中，R為?；?。在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，R為乙?；?、丙酰基、丁?；⑽祯；⒈郊柞；虮交酋；Ｔ诒景l(fā)明提供的一些實(shí)施例中，R為乙酰基。本發(fā)明還提供了一種如式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物用于制備防治高尿酸血癥和/或痛風(fēng)藥物的應(yīng)用；式I其中，R為?；?。在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，R為乙?；?、丙?；⒍□；⑽祯；?、苯甲酰基或苯磺?；?。在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，R為乙?；１景l(fā)明還提供了一種藥物制劑，包含如式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物以及藥學(xué)上可接受的輔料；式I其中，R為?；?。在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，R為乙?；?、丙?；?、丁?；?、戊?；?、苯甲?；虮交酋；?。在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，R為乙?；?。藥物制劑的劑型有多種種類(lèi)，在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，藥物制劑的劑型為口服制劑，在本發(fā)明提供的另一些實(shí)施例中，藥物制劑的劑型為注射制劑。在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，口服制劑為片劑、口服液、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、膏劑、滴丸劑、糖漿劑、散劑、沖劑或酊劑。在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，注射制劑為粉針劑，在本發(fā)明提供的另一些實(shí)施例中，注射制劑為注射液。在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，注射制劑的注射方式為肌肉注射。本發(fā)明還提供了一種保健食品，包含如式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物以及食品上可接受的輔料；式I其中，R為?；Ｔ诒景l(fā)明提供的一些實(shí)施例中，R為乙酰基、丙?；?、丁?；?、戊酰基、苯甲酰基或苯磺?；?。在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，R為乙?；?。本發(fā)明提供了一種1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物在制備防治高尿酸血癥和/或痛風(fēng)藥物的用途。該用途是一種如式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物用于制備降低血尿酸水平藥物的應(yīng)用。本發(fā)明通過(guò)試驗(yàn)研究了1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物對(duì)黃嘌呤氧化酶的影響，其中，四乙酰氧基二苯吡酮對(duì)黃嘌呤氧化酶的活性具有明顯的抑制作用，濃度為1.2mmol/L的四乙酰氧基二苯吡酮對(duì)黃嘌呤氧化酶的抑制率達(dá)45.7%±5.7%，濃度為0.12mmol/L的四乙酰氧基二苯吡酮對(duì)黃嘌呤氧化酶的抑制率達(dá)41.4%±9.1%，濃度為0.012mmol/L的四乙酰氧基二苯吡酮對(duì)黃嘌呤氧化酶的抑制率達(dá)34.7%±8.3%，本發(fā)明中另5種1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物對(duì)黃嘌呤氧化酶的抑制率與四乙酰氧基二苯吡酮對(duì)黃嘌呤氧化酶的抑制率相近，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物對(duì)黃嘌呤氧化酶具有一定的抑制作用；本發(fā)明通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究了如式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物對(duì)大鼠離體腎臟排泄尿酸的影響，其中，四乙酰氧基二苯吡酮處理的離體腎臟尿液排泄參數(shù)比對(duì)照組分別提高約43%、70%、75%，與陽(yáng)性藥丙磺舒對(duì)照組相當(dāng)，本發(fā)明中另5種1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物處理的離體腎臟尿液排泄參數(shù)與四乙酰氧基二苯吡酮處理的離體腎臟尿液排泄參數(shù)相當(dāng)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明如式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物可促進(jìn)尿酸的排泄。由此可見(jiàn)，本發(fā)明中如式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物可通過(guò)對(duì)黃嘌呤氧化酶的抑制和促進(jìn)尿酸排泄的雙重作用，從而降低體內(nèi)血尿酸水平，對(duì)高尿酸血癥和/或痛風(fēng)具有較好的治療作用，為臨床治療高尿酸血癥和/或痛風(fēng)提供了新的選擇。本發(fā)明提供的如式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物在制備防治高尿酸血癥和/或痛風(fēng)藥物的用途中所用試劑、原料藥或輔料均可由市場(chǎng)購(gòu)得。下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明：實(shí)施例1式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物促尿酸排泄作用的研究選取雄性Wistar大鼠21只，體重340±20g，由昆明醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供【實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（滇）2005-2008】。飼養(yǎng)條件：室溫為22±2℃，相對(duì)濕度60%～70%。參照Wang和Lepsy報(bào)道的方法制備離體大鼠腎臟灌流模型，灌流液以K-H液（mmol/L，NaCl118.0，KCl4.7，NaHCO325，KH2PO41.2，MgSO42.34，CaCl21.28，glucose5.55）為基礎(chǔ)，另加65g/L牛血清白蛋白組分V和0.153%復(fù)方氨基酸注射液（17AA，臨用前加入）。配制后濾膜過(guò)濾（0.45μm孔徑），調(diào)pH7.4。使用前1h和灌流過(guò)程中持續(xù)充入95%O2+5%CO2混合氣體。實(shí)驗(yàn)分為對(duì)照組、陽(yáng)性藥對(duì)照組（丙磺舒）和四乙酰氧基二苯吡酮組。灌流液中加入0.2g/L菊粉，灌流液尿酸濃度為240μmol/L（相當(dāng)于正常人血液尿酸濃度），受試化合物（丙磺舒和四乙酰氧基二苯吡酮）濃度為1mmol/L。離體大鼠腎臟先用灌流液平衡20min，取尿量大于0.04ml/min灌流腎進(jìn)行試驗(yàn)。灌流程序依次為：灌流液（60ml）平衡20min、含尿酸和受試化合物（丙磺舒和四乙酰氧基二苯吡酮）灌流液（80ml）作用60min，灌流液循環(huán)使用，對(duì)照組灌流液不加受試化合物（丙磺舒和四乙酰氧基二苯吡酮）。全程收集尿液并測(cè)量體積，在尿液收集時(shí)段的中點(diǎn)進(jìn)行灌流液取樣，損失的體積用等量灌流液補(bǔ)充。利用蒽酮比色法測(cè)定菊粉含量；采用酶比色法測(cè)定血清尿酸的含量；采用如下公式計(jì)算尿酸清除率和尿酸排泄分?jǐn)?shù)：尿酸清除率=尿酸濃度×尿量/灌流液濃度尿酸排泄分?jǐn)?shù)/%=（尿液尿酸濃度/灌流液尿酸濃度）/（尿液菊粉濃度/灌流液菊粉濃度）×100%試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。表1四乙酰氧基二苯吡酮對(duì)大鼠離體腎臟排泄尿酸的影響（n=4）注：p<0.01,與模型組相比（t-test）由表1可知，對(duì)照組中灌流大鼠腎臟尿酸排泄分?jǐn)?shù)、尿酸清除率、90min總尿酸排泄量分別約為30%、0.30ml/min和15μmol，而四乙酰氧基二苯吡酮處理的離體腎臟尿液排泄參數(shù)比對(duì)照組分別提高約43%、70%、75%，與陽(yáng)性藥丙磺舒對(duì)照組相當(dāng)，表明四乙酰氧基二苯吡酮具有促進(jìn)尿酸排泄的作用。取四丙?；竭镣?、四丁?；竭镣⑺奈祯；竭镣⑺谋郊柞；竭镣退谋交酋；竭镣M(jìn)行促尿酸排泄作用的研究，結(jié)果與四乙酰氧基二苯吡酮的作用相同，都具有促進(jìn)尿酸排泄的作用。由此可見(jiàn)，式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物具有促尿酸排泄的作用。式I其中，R為酰基，優(yōu)選乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、苯甲酰基或苯磺?；?shí)施例2式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物對(duì)黃嘌呤氧化酶的影響黃嘌呤氧化酶（EC1.1.3.22）用PBS配制成適宜濃度備用。四乙酰氧基二苯吡酮用PBS配制成系列濃度（1.2mmol/L，0.12mmol/L，0.012mmol/L）備用。系列濃度的四乙酰氧基二苯吡酮溶液與黃嘌呤氧化酶在37℃孵育30min后，用黃嘌呤氧化酶測(cè)定試劑盒測(cè)定黃嘌呤氧化酶的活性，得到系列濃度的四乙酰氧基二苯吡酮溶液對(duì)黃嘌呤氧化酶的抑制率，測(cè)定結(jié)果如表2所示。表2四乙酰氧基二苯吡酮對(duì)黃嘌呤氧化酶的影響（n=9）由表2可知，系列濃度（1.2mmol/L，0.12mmol/L，0.012mmol/L）的四乙酰氧基二苯吡酮對(duì)黃嘌呤氧化酶的抑制率分別為45.7%±5.7%、41.4%±9.1%、34.7%±8.3%，表明四乙酰氧基二苯吡酮有一定的抑制黃嘌呤氧化酶活性的作用。取四丙?；竭镣⑺亩□；竭镣?、四戊酰基二苯吡酮、四苯甲酰基二苯吡酮和四苯磺?；竭镣M(jìn)行酶活性測(cè)定試驗(yàn)，結(jié)果與四乙酰氧基二苯吡酮的作用相同，對(duì)黃嘌呤氧化酶活性均具有一定的抑制作用。由此可見(jiàn)，式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物具有抑制黃嘌呤氧化酶活性的作用。式I其中，R為?；瑑?yōu)選乙?；⒈；⒍□；⑽祯；⒈郊柞；虮交酋；?。實(shí)施例3式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物降尿酸的量效關(guān)系研究選取健康雄性昆明種小鼠60只，體重18～22g，由昆明醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供【實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（滇）2005-2008】。飼養(yǎng)條件：室溫為22±2℃，相對(duì)濕度60%～70%。動(dòng)物隨機(jī)分為6組，每組10只，分別為正常對(duì)照組（0.5%CMC-Na10ml/kg）、高尿酸血癥模型組（氧嗪酸鉀250mg/kg）、四乙酰氧基二苯吡酮小劑量組（氧嗪酸鉀250mg/kg+四乙酰氧基二苯吡酮1.52mg/kg）、四乙酰氧基二苯吡酮中劑量組（氧嗪酸鉀250mg/kg+四乙酰氧基二苯吡酮3.11mg/kg）、四乙酰氧基二苯吡酮大劑量組（氧嗪酸鉀250mg/kg+四乙酰氧基二苯吡酮6.47mg/kg）和陽(yáng)性藥對(duì)照組（氧嗪酸鉀250mg/kg+非布索坦3.34mg/kg）。每天于9:00（am）分別灌胃（ig）給予模型對(duì)照組及各給藥組氧嗪酸鉀，1h后受試化合物（四乙酰氧基二苯吡酮和非布索坦）用0.5%CMC-Na配制成混懸液為各給藥組分別灌胃給藥，時(shí)間為7天。正常對(duì)照組和模型對(duì)照組灌胃給予等量0.5%CMC-Na混懸液。灌胃給藥的體積均為10ml/kg。在第7天給藥1h后，小鼠眼球后靜脈叢取血（取血前12h斷糧），3000rpm離心5min，取血清，采用酶比色法測(cè)定血清尿酸（SUA）水平，結(jié)果如表3所示。表3四乙酰氧基二苯吡酮對(duì)高尿酸血癥小鼠血清尿酸水平的影響（n=10）注：*p<0.01,**P<0.005與高尿酸血癥模型對(duì)照組相比（t-test）由表3可知，模型對(duì)照組小鼠血清尿酸水平顯著增加，表明高尿酸血癥動(dòng)物模型建模成功。分別給予四乙酰氧基二苯吡酮后，血清尿酸水平顯著低于模型對(duì)照組，且呈現(xiàn)劑量依賴(lài)性，與模型對(duì)照組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，按摩爾量計(jì)算，與非布索坦等效的四乙酰氧基二苯吡酮?jiǎng)┝浚?4.6μmol/kg）幾乎等于非布索坦所用劑量（10.5μmol/kg），提示四乙酰氧基二苯吡酮降尿酸作用與一線降尿酸藥相當(dāng)。取四丙?；竭镣⑺亩□；竭镣?、四戊?；竭镣⑺谋郊柞；竭镣退谋交酋；竭镣M(jìn)行降尿酸的量效關(guān)系研究，結(jié)果與四乙酰氧基二苯吡酮的結(jié)果相近，血清尿酸水平顯著均低于模型對(duì)照組，且呈現(xiàn)劑量依賴(lài)性，與模型對(duì)照組相比差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見(jiàn)，式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物能夠降低高尿酸血癥動(dòng)物模型體內(nèi)血尿酸水平。式I其中，R為?；瑑?yōu)選乙?；?、丙?；⒍□；⑽祯；⒈郊柞；虮交酋；?shí)施例4式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物片劑的制備取式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物片劑。式I其中，R為?；?，優(yōu)選乙?；⒈；⒍□；?、戊?；?、苯甲?；虮交酋；?。實(shí)施例5式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物口服液的制備取式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物口服液。式I其中，R為?；?，優(yōu)選乙?；⒈；?、丁?；⑽祯；⒈郊柞；虮交酋；?。實(shí)施例6式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物丸劑的制備取式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物丸劑。式I其中，R為?；?，優(yōu)選乙?；?、丙?；?、丁?；?、戊?；⒈郊柞；虮交酋；?。實(shí)施例7式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物膠囊劑的制備取式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物膠囊劑。式I其中，R為?；?，優(yōu)選乙?；?、丙?；⒍□；⑽祯；⒈郊柞；虮交酋；?。實(shí)施例8式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物顆粒劑的制備取式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物顆粒劑。式I其中，R為?；?，優(yōu)選乙?；?、丙酰基、丁酰基、戊?；?、苯甲?；虮交酋；?shí)施例9式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物膏劑的制備取式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物膏劑。式I其中，R為?；?，優(yōu)選乙酰基、丙?；?、丁?；⑽祯；⒈郊柞；虮交酋；?。實(shí)施例10式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物滴丸劑的制備取式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物滴丸劑。式I其中，R為?；瑑?yōu)選乙?；?、丙?；?、丁?；?、戊?；?、苯甲?；虮交酋；?。實(shí)施例11式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物糖漿劑的制備取式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物糖漿劑。式I其中，R為?；?，優(yōu)選乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊?；?、苯甲?；虮交酋；?。實(shí)施例12式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物散劑的制備取式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物散劑。式I其中，R為?；瑑?yōu)選乙?；⒈；?、丁?；⑽祯；⒈郊柞；虮交酋；?。實(shí)施例13式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物沖劑的制備取式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物沖劑。式I其中，R為?；瑑?yōu)選乙?；?、丙酰基、丁?；⑽祯；⒈郊柞；虮交酋；?。實(shí)施例14式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物酊劑的制備取式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物酊劑。式I其中，R為酰基，優(yōu)選乙酰基、丙酰基、丁?；⑽祯；⒈郊柞；虮交酋；?。實(shí)施例15式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物粉針劑的制備取式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物粉針劑。式I其中，R為?；?，優(yōu)選乙?；?、丙?；?、丁?；?、戊酰基、苯甲酰基或苯磺?；?shí)施例16式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物注射液的制備取式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物注射液。式I其中，R為?；?，優(yōu)選乙?；⒈；?、丁?；⑽祯；?、苯甲酰基或苯磺?；?shí)施例17式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物保健食品的制備取式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得式I所示1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物保健食品。式I其中，R為?；?，優(yōu)選乙?；⒈；⒍□；?、戊?；?、苯甲?；虮交酋；?。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。