包含生物可降解的鎂基合金的醫(yī)學(xué)植入體及其制造方法相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2010年12月21日申請(qǐng)的標(biāo)題為“MedicalImplantComprisingABiodegradableMagnesium-BasedAlloyAndMethodsForItsManufacture”的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)61/425294號(hào)的權(quán)益，其經(jīng)此引用全部并入本文。發(fā)明背景本發(fā)明通常涉及包含生物可降解的鎂基合金的醫(yī)學(xué)植入體及其制造方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
非涂覆的鎂醫(yī)學(xué)植入體的表面是相對(duì)反應(yīng)性的，并且在第一次與體液接觸后釋放出峰值量的氫氣。在一些實(shí)施方案中，生物可再吸收的鎂植入體的降解可以通過(guò)使用足夠的涂層來(lái)減慢。在一種實(shí)施方案中，存在一種醫(yī)學(xué)植入體，其包含生物可降解的鎂基合金，其表層的至少一部分包含碳酸鎂。在一種實(shí)施方案中，該碳酸鎂具有式xMgCO3·yMg(OH)2，其中x+y=1。在一種實(shí)施方案中，x大于0.3。在一種實(shí)施方案中，該碳酸鎂具有式Mg2[(OH)2(C03)]·3H2O。在一種實(shí)施方案中，該碳酸鎂是纖菱鎂礦。在一種實(shí)施方案中，所述表層的厚度是大約0.5μm至大約8μm。在一種實(shí)施方案中，表層的厚度是1μm至大約5μm。在一種實(shí)施方案中，該碳酸鎂是堿式碳酸鎂。在一種實(shí)施方案中，該表層另外包含氧化鎂MgO。在一種實(shí)施方案中，該碳酸鎂具有式Mg[(OH)x(CO3)y]·(H2O)z，其中x+y=2和z=0.25-2。在一種實(shí)施方案中，該植入體選自骨固定元件，該骨固定元件包括骨板、骨螺釘、外科縫合線、腸夾鉗和血管夾中的至少一種；內(nèi)假體(endo-protheses)，該內(nèi)假體處于硬組織和軟組織區(qū)域中；用于心房脈沖產(chǎn)生器的醫(yī)用電極、去纖顫器或者支架的錨定元件；和用于運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)中的腱固定的錨定元件。在另外一種實(shí)施方案中，存在在包含鎂基合金的醫(yī)學(xué)植入體上制造生物相容的、耐腐蝕保護(hù)性表層的方法，該方法包括：提供待涂覆的包含鎂基合金的植入體；將該植入體放入反應(yīng)器室中；使所述植入體表面的至少一部分曝露于包含潮濕二氧化碳的氣氛，以在該植入體表面上產(chǎn)生包含式xMgCO3·yMg(OH)2的碳酸鎂的涂層，其中x+y=1；從該反應(yīng)器室中移除植入體；以及干燥該植入體的表面。在一種實(shí)施方案中，所述包含潮濕二氧化碳的氣氛具有至少30%的相對(duì)濕度。在一種實(shí)施方案中，通過(guò)加入氫氣和/或氣態(tài)烴，特別是甲烷或丙烷，來(lái)改變所述包含CO2和水蒸汽的氣氛。在一種實(shí)施方案中，氫氣和/或氣態(tài)烴的加入量小于總氣體成分的10%。在一種實(shí)施方案中，相對(duì)濕度是100%。在一種實(shí)施方案中，相對(duì)濕度是至少大約90%。在一種實(shí)施方案中，所述反應(yīng)器中的溫度是10℃-50℃。在一種實(shí)施方案中，所述反應(yīng)器中的溫度是20℃-30℃。在一種實(shí)施方案中，二氧化碳的濃度是至少50%。在一種實(shí)施方案中，二氧化碳的濃度是至少大約90%。在一種實(shí)施方案中，通過(guò)加熱所述氣氛而不加熱植入體來(lái)活化所述氣氛。在一種實(shí)施方案中，通過(guò)使用微波加熱所述氣氛來(lái)活化該氣氛。在一種實(shí)施方案中，所述反應(yīng)器中的壓力超過(guò)大氣壓。在一種實(shí)施方案中，所述反應(yīng)器中的壓力是大約5至大約60巴。在一種實(shí)施方案中，在將植入體放入反應(yīng)器室之前，將水加入到該反應(yīng)器中。在一種實(shí)施方案中，所述反應(yīng)器中的壓力基本上對(duì)應(yīng)于大氣壓。在一種實(shí)施方案中，鎂基植入體的涂覆時(shí)間持續(xù)大約24小時(shí)至大約720小時(shí)。在一種實(shí)施方案中，干燥在80℃-130℃進(jìn)行。在另一實(shí)施方案中，所述方法包括在使植入體表面的至少一部分曝露于包含潮濕二氧化碳的氣氛之前，用超臨界二氧化碳處理該植入體的表面。在一種實(shí)施方案中，干燥進(jìn)行大約10分鐘至大約30分鐘。附圖說(shuō)明本發(fā)明的示例性實(shí)施方案將在下面以示例性方式并參考附圖來(lái)說(shuō)明，在其中：圖1是圖示根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案的方法獲得的涂層的紅外光譜的圖像。具體實(shí)施方式本領(lǐng)域中已知許多方法可以用于保護(hù)生物可降解的植入體的表面。但是，這些方法中許多不適合用在人體內(nèi)。它們中一些不滿足生物相容性的苛刻要求，其他的太復(fù)雜而不能用于醫(yī)學(xué)植入體，例如當(dāng)用在電化學(xué)工序中時(shí)，嵌絲(filigree)的鎂基植入體必須電接觸。在一些實(shí)施方案中，生物可再吸收的鎂植入體的降解可以通過(guò)使用足夠的涂層來(lái)減慢。非涂覆的鎂植入體的表面有相當(dāng)?shù)姆磻?yīng)性，并且在第一次與體液接觸后釋放出峰值量的氫氣。所釋放的氣體可以導(dǎo)致在人(和動(dòng)物)體的軟硬組織中形成不希望的空穴。如果氣體釋放速率保持在低于所涉及組織的傳輸能力，則可以避免氣囊(gaspocket)。通過(guò)在電解質(zhì)中的火花放電所生產(chǎn)的陶瓷涂層(稱(chēng)作等離子體-電解涂布或者微電弧方法)有希望實(shí)現(xiàn)這種目標(biāo)。這個(gè)技術(shù)的缺點(diǎn)是高能耗和在接觸位置上的涂層不完整性。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種在由生物可侵蝕的鎂基材料制成的醫(yī)學(xué)植入體上制造耐腐蝕涂層的替代方法。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種醫(yī)學(xué)植入體，其表層的至少一部分包含碳酸鎂，其延緩了鎂基合金的生物侵蝕。在一種實(shí)施方案中，該表層通過(guò)使植入體的表面曝露于含有水和CO2作為主要成分的氣氛來(lái)產(chǎn)生。在一種實(shí)施方案中，曝露于所述氣氛導(dǎo)致在植入體表面上形成了碳酸鎂。所形成的堿式碳酸鎂可具有如下益處，其最初保護(hù)植入體表面抗血漿中的侵蝕性氯離子和隨后減慢該金屬植入體的降解。在一種實(shí)施方案中，該表層是無(wú)毒的，并且預(yù)期在履行了它的功能后可以降解。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種鈍化鎂和鎂合金表面的方法。在一種實(shí)施方案中，將鎂植入體放入具有潮濕二氧化碳?xì)夥盏娜萜髦?。在一種實(shí)施方案中，CO2氣體和濕氣與鎂表面反應(yīng)，并且導(dǎo)致形成了碳酸鎂層(例如在植入體上的涂層中)。作為一個(gè)例子，在無(wú)壓氣氛處理1周后，在植入體表面上可發(fā)現(xiàn)堿式碳酸鎂晶體(纖菱鎂礦)。由于不涉及有毒組分，所述涂層預(yù)期表現(xiàn)出良好的生物相容性。在一些實(shí)施方案中，在模擬體液中的體外降解測(cè)試顯示，與未涂覆的相同批次的鎂相比所釋放的氣體量會(huì)減少。在一種實(shí)施方案中，所釋放氣體的上限取決于植入位置(即取決于植入體周?chē)慕M織)。在體外，在一些實(shí)施方案中顯示該涂層延遲了最初的爆發(fā)式釋放并因此可有助于避免氣囊。所述方法可以用于純鎂、含稀土的鎂合金(例如WE合金)、含鋁的鎂合金(例如AZ合金、AM合金、AS合金、AE合金)和所有類(lèi)型的其他鎂合金(例如與Ca、Sr、Ba等的合金；無(wú)定形合金)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的耐腐蝕涂層預(yù)期僅提供對(duì)腐蝕過(guò)程的臨時(shí)抑制，從而植入到人體內(nèi)的鎂基材料在生理環(huán)境中的溶解/分解過(guò)程以持續(xù)的低速率進(jìn)行，但是避免了腐蝕過(guò)程的完全抑制。在一種實(shí)施方案中，醫(yī)學(xué)植入體包含生物可降解的鎂基合金，其表層的至少一部分包含碳酸鎂。在醫(yī)學(xué)植入體的一種實(shí)施方案中，所述碳酸鎂是堿式碳酸鎂。在醫(yī)學(xué)植入體的另一實(shí)施方案中，該碳酸鎂具有式xMgCO3·yMg(OH)2，其中x+y=1。在醫(yī)學(xué)植入體的另一實(shí)施方案中，x大于大約0.3。在醫(yī)學(xué)植入體的另一實(shí)施方案中，表層另外包含氧化鎂MgO。在醫(yī)學(xué)植入體的另一實(shí)施方案中，所述碳酸鎂具有式Mg[(OH)x(CO3)y]·(H2O)z，其中x+y=2和z=0.25-2。在醫(yī)學(xué)植入體的另一實(shí)施方案中，所述碳酸鎂具有式Mg2[(OH)2(CO3)]·3H2O且優(yōu)選是纖菱鎂礦。在醫(yī)學(xué)植入體的又一實(shí)施方案中，表層的厚度是大約0.5μm至大約8μm。在一種實(shí)施方案中，表層的厚度是大約1μm至大約5μm。在一些實(shí)施方案中，該植入體選自：(i)骨固定元件，例如骨板、骨螺釘、外科縫合線、腸夾鉗、血管夾；(ii)內(nèi)假體，假體處于硬組織和軟組織區(qū)域中；(iii)用于心房脈沖產(chǎn)生器的醫(yī)用電極、去纖顫器或者支架的錨定元件；和(iv)用于運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)例如腱固定的錨定元件。對(duì)于鎂基植入體來(lái)說(shuō)，在一些實(shí)施方案中存在對(duì)于耐腐蝕層的特定要求。在植入體的任何變形例如彎曲或者膨脹變形期間，所述材料的機(jī)械負(fù)荷對(duì)腐蝕過(guò)程具有影響，并且已經(jīng)認(rèn)識(shí)到負(fù)荷區(qū)域中應(yīng)力腐蝕開(kāi)裂得到增強(qiáng)。最后，必須觀察到嵌絲金屬結(jié)構(gòu)的尺寸，并且產(chǎn)生薄但甚至是耐腐蝕的層。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，提供了在鎂基植入體上制造生物相容的、耐腐蝕保護(hù)性涂層的方法。所述的方法在一些實(shí)施方案中包括下面的步驟：A)提供待涂覆的包含鎂基合金的植入體；B)將該植入體放入反應(yīng)器室中；C)使所述植入體表面的至少一部分曝露于包含潮濕二氧化碳的氣氛，以在該植入體表面上產(chǎn)生包含式xMgCO3·yMg(OH)2的碳酸鎂的涂層，其中x+y=1；D)從該反應(yīng)器室中移除植入體；以及E)干燥該植入體的表面。所述方法的步驟A中所定義的待放入反應(yīng)器室中的鎂基植入體的表面在一些實(shí)施方案中應(yīng)有目的地脫除油脂或者油或其他雜質(zhì)。在一種實(shí)施方案中，這是通過(guò)用有機(jī)溶劑和/或用堿性水溶液處理該表面實(shí)現(xiàn)的。在一種實(shí)施方案中，所述方法的步驟B中所定義的將鎂基植入體放入反應(yīng)器室中可以有目的地通過(guò)將植入體附連到塑性固定/保持裝置上來(lái)進(jìn)行，以避免植入體和另一種金屬之間的腐蝕性反應(yīng)(接觸腐蝕，其會(huì)污染植入體的表面)。為此效果，推薦穿戴無(wú)纖(fiber-free)手套。在一種實(shí)施方案中，這也適用于所述方法的移除步驟D中。所述方法的最終干燥步驟E可以在清潔空氣流中進(jìn)行。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明實(shí)施方案的方法所產(chǎn)生的涂層在曝露于生理環(huán)境時(shí)，不會(huì)完全抑制腐蝕，而是以明顯降低的反應(yīng)速率產(chǎn)生生物腐蝕(即鎂基植入體的溶解/分解)。因此，氣態(tài)氫的產(chǎn)生是明顯更小的，并且防止了植入體床(implantbed)的發(fā)炎。在一些實(shí)施方案中，本文所述的方法使鎂基材料在其最上面的表層發(fā)生了轉(zhuǎn)化，而不是通過(guò)加入/施加不同的涂料到植入體表面來(lái)實(shí)現(xiàn)。在一些實(shí)施方案中，鎂基植入體最上面的表層的化學(xué)轉(zhuǎn)化在包含潮濕二氧化碳的氣氛中進(jìn)行的。潮濕氣氛中的水的氫氧根離子-OH-可以在植入體表面上形成穩(wěn)定的阻隔層Mg(OH)2，它進(jìn)而可以通過(guò)二氧化碳?xì)怏w的作用緩慢轉(zhuǎn)化成堿式碳酸鎂。當(dāng)通過(guò)本發(fā)明實(shí)施方案的方法制成的鎂基植入體通過(guò)人體內(nèi)的生物腐蝕而溶解時(shí)，所述堿式碳酸鎂能夠結(jié)合質(zhì)子H3O+。在一些實(shí)施方案中，這確保了植入體床不會(huì)變得過(guò)于酸性，由此防止了可能的發(fā)炎。在一種實(shí)施方案的方法中，包含潮濕二氧化碳的氣氛的相對(duì)濕度是至少大約30%。在一種實(shí)施方案中，包含潮濕二氧化碳的氣氛的相對(duì)濕度是至少大約90%。在另一種實(shí)施方案的方法中，所述的相對(duì)濕度是100%。在另一種實(shí)施方案的方法中，二氧化碳的濃度是至少大約50%。在一種實(shí)施方案中，二氧化碳的濃度是至少大約90%。在又一種實(shí)施方案的方法中，所述反應(yīng)器中的溫度是大約10℃至大約50℃。在一種實(shí)施方案中，所述反應(yīng)器中的溫度是大約20℃至大約30℃。在一種實(shí)施方案中，所述反應(yīng)器中的溫度是大約25℃。在另一實(shí)施方案的方法中，通過(guò)加入氫氣和/或氣態(tài)烴來(lái)改變所述包含CO2和水蒸汽的氣氛。在一種實(shí)施方案中，通過(guò)加入甲烷或者丙烷來(lái)改變所述包含CO2和水蒸汽的氣氛。借助這些另外的氣體，可以通過(guò)形成促進(jìn)碳酸鹽形成的氫化物而發(fā)生化學(xué)變化。在另一實(shí)施方案的方法中，氫氣和/或氣態(tài)烴的加入量小于總氣體成分的大約10%。在另一實(shí)施方案的方法中，通過(guò)加熱所述氣氛而不加熱植入體來(lái)活化所述氣氛。在一種實(shí)施方案中，通過(guò)微波加熱所述氣氛來(lái)活化該氣氛。所述氣氛的作用可以通過(guò)使用不同類(lèi)型的活化來(lái)增強(qiáng)。在一種實(shí)施方案中，構(gòu)思是加熱(加速)氣體分子而不加熱植入體。作為一個(gè)例子，微波爐可以用于短暫加熱水分子。在又一實(shí)施方案的方法中，在步驟B之前將水加入到反應(yīng)器中。在一種實(shí)施方案中，加入水使得能夠在反應(yīng)器中獲得100%的濕度。在另一種實(shí)施方案的方法中，所述反應(yīng)器中的壓力基本對(duì)應(yīng)于大氣壓。在另一種實(shí)施方案的方法中，所述反應(yīng)器中的壓力超過(guò)大氣壓和優(yōu)選是大約5至大約60巴。在另一實(shí)施方案的方法中，所述鎂基植入體的涂覆時(shí)間持續(xù)大約24小時(shí)至大約720小時(shí)。在一種實(shí)施方案中，所述鎂基植入體的涂覆時(shí)間持續(xù)大約1周。在又一實(shí)施方案的方法中，所述干燥在大約80℃至大約130℃進(jìn)行。在一種實(shí)施方案中，干燥在大約80℃進(jìn)行大約10分鐘至大約30分鐘。在又一實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括在步驟A之前進(jìn)行預(yù)處理步驟，并且其包括用超臨界二氧化碳處理該植入體的表面。在一些實(shí)施方案中，其目的和優(yōu)點(diǎn)是清潔所述表面。實(shí)施例1將由根據(jù)ASTMB80標(biāo)準(zhǔn)的鎂基材料WE43制造的8孔骨板(其可以預(yù)先彎曲來(lái)固定頭蓋骨-腭骨面部骨折)用96%乙醇深度清洗，隨后在除濕器中干燥。打開(kāi)該除濕器的蓋子，將適應(yīng)板(adaptationplate)分別連接到塑料掛鉤上。隨后蓋上除濕器的蓋子。然后將除濕器中的空氣濕度調(diào)整到90%。除濕器中二氧化碳的濃度測(cè)量為大約80vol%，其通過(guò)1升/小時(shí)的連續(xù)恒定的二氧化碳?xì)怏w流來(lái)獲得。使適應(yīng)板在環(huán)境壓力和室溫曝露于這種氣氛480小時(shí)的時(shí)間。在該過(guò)程完成后，停止二氧化碳流的流入，打開(kāi)反應(yīng)器門(mén)；將經(jīng)涂覆的適應(yīng)板從反應(yīng)室中移除，并且在120℃的溫度干燥20分鐘。通過(guò)本發(fā)明實(shí)施方案的方法產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化層的紅外光譜表現(xiàn)出帶有結(jié)晶水的堿式碳酸鎂的典型的吸收線(參見(jiàn)圖1)。圖1圖示了示例性的傅里葉變換紅外光譜法(FTIR)光譜，其中x軸表示作為紅外線波長(zhǎng)(cm-1)的頻率，和y軸表示吸光率百分?jǐn)?shù)。在一種實(shí)施方案中，這樣的光譜是所存在的分子的紅外線吸收的表征，并因此能夠用于確定涂層內(nèi)的物質(zhì)的“指紋”。所獲得的紅外光譜幾乎等同于天然存在的礦物纖菱鎂礦Mg2[(OH)2(CO3)]x3H2O。實(shí)施例2(用于接骨術(shù)的空心螺釘)由鈦合金制成的無(wú)頭加壓螺釘通常用于手足外科中。這些螺釘是空心的(中空的)，因此可以使用Kirschner線來(lái)引導(dǎo)。該無(wú)頭加壓螺釘使得能夠固定骨頭碎片而沒(méi)有突出的螺釘頭。將鎂制的無(wú)頭加壓螺釘首先在10%HF溶液中酸清潔。然后將該植入體轉(zhuǎn)移到除濕器的上部隔間中。下部隔間包含少量液體水。將空氣從該除濕器中排出，然后用CO2氣體沖洗。1周后，移除經(jīng)涂覆的植入體，包裝和在植入前γ滅菌。該涂覆技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是所述氣氛易于接近內(nèi)孔。所用合金是WZ21。實(shí)施例3(用于CMF的板-螺釘體系)將8孔骨板(40×5×0.9mm)與2.0mm皮質(zhì)螺釘組合用于固定面中部的骨折。將根據(jù)ASTMB80標(biāo)準(zhǔn)的相同的鎂合金WE43用于兩種植入體。所述植入體在改進(jìn)的培養(yǎng)室中涂覆，在其中濕度和CO2流量可以調(diào)整。所述室的溫度是37℃，植入體在5天的涂覆時(shí)間后移除。實(shí)施例4(鎂泡沫體)由高純鎂制成開(kāi)孔金屬泡沫體。如果未經(jīng)處理，則植入體的大曝露表面將在植入的第一小時(shí)內(nèi)釋放出大量的氫氣。首先使用超臨界CO2清潔泡沫體，然后轉(zhuǎn)移到涂覆室。涂覆在90%濕度和小流量的CO2下進(jìn)行。涂覆時(shí)間是2周。所述氣氛的優(yōu)點(diǎn)是可以涂覆復(fù)雜的孔結(jié)構(gòu)，因?yàn)闅怏w能夠流過(guò)互聯(lián)的孔。雖然已經(jīng)詳細(xì)描述了本發(fā)明和它們的優(yōu)點(diǎn)，但是應(yīng)當(dāng)理解可以在此作出各種變化、替換和改變，而不脫離所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明的主旨和范圍。此外，本申請(qǐng)的范圍并非打算限制于說(shuō)明書(shū)所述的工藝、設(shè)備、制造、物質(zhì)組合物、裝置、方法和步驟的具體的實(shí)施方案。作為本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所公開(kāi)內(nèi)容中容易理解地，根據(jù)本發(fā)明可以使用目前存在的或者以后開(kāi)發(fā)的工藝、設(shè)備、制造、物質(zhì)組合物、裝置、方法和步驟，它們基本上實(shí)現(xiàn)了與本文所述的相應(yīng)實(shí)施方案相同的功能或者基本上達(dá)到了相同的結(jié)果。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解可以對(duì)本發(fā)明作出各種變更和改變，而不脫離所附權(quán)利要求的寬范圍。它們中的一些已經(jīng)在上面進(jìn)行了討論，而其他對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。