專利名稱：用于治療或預(yù)防神經(jīng)疾病的羥癸基苯醌衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種6-(10-羥基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及具有特定性能的6-(10-羥基癸基)_2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌及其制備方法，以及該6-(10-羥基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌的制藥用途。
背景技術(shù)：
神經(jīng)元損傷、神經(jīng)變性疾病和綜合征(阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)(Friedrich’s ataxia)、腦和脊髓損傷及神經(jīng)外傷、中風(fēng)、帕金森病、酒精中毒和發(fā)作性睡病(narcol印sy)、術(shù)后恢復(fù)綜合征和麻醉后恢復(fù)綜合征)及許多其它病癥需要有效的治療和預(yù)防。術(shù)后中風(fēng)和認(rèn)知缺陷(POSCD)綜合征是常見(jiàn)的，特別是在進(jìn)行大范圍外科手術(shù)如心臟手術(shù)或髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)的老年人中。在北美洲，每年進(jìn)行超過(guò)250萬(wàn)例這樣的外科手術(shù)，而POS⑶的發(fā)病率超過(guò)30%。存在對(duì)介入療法的迫切需要，而對(duì)于這種使人痛苦的術(shù)后病癥還沒(méi)有足夠的治療選擇。在美國(guó)，僅就心臟手術(shù)而言每年就進(jìn)行超過(guò)200萬(wàn)例外科手術(shù)。長(zhǎng)效麻醉藥的麻醉后恢復(fù)通常導(dǎo)致患者處于顯著的定向力障礙和認(rèn)知功能受損的狀態(tài)中并持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)期。即使出現(xiàn)了較新的短效麻醉藥，也沒(méi)有緩解老年外科手術(shù)患者的麻醉后作用。手術(shù)后嚴(yán)重不良事件(包括認(rèn)知缺陷和中風(fēng))的發(fā)病率高達(dá)大范圍外科手術(shù)的30-35%，這導(dǎo)致了廣泛且延長(zhǎng)的住院期和受影響的患者及其健康護(hù)理提供者的嚴(yán)重生活質(zhì)量問(wèn)題。將麻醉后中風(fēng)從約2.5%降低至1.5%或者將手術(shù)后認(rèn)知缺陷基本上從目前的約30%降低的能力可產(chǎn)生顯著的成本節(jié)約和生活質(zhì)量管理問(wèn)題的改善。現(xiàn)在有大量證據(jù)表明許多老年患者在手術(shù)后經(jīng)受認(rèn)知衰退。在針對(duì)年齡>70歲患者的全膝置換術(shù)進(jìn)行的全身麻醉對(duì)比硬膜外麻醉(具有鎮(zhèn)靜作用)的前瞻性隨機(jī)化試驗(yàn)中，當(dāng)用心理測(cè)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，4-6%的患者在麻醉和外科手術(shù)后六個(gè)月的認(rèn)知性能比外科手術(shù)前的基線差。另一項(xiàng)大型的前瞻性對(duì)照國(guó)際研究證實(shí)9.9%的患者在手術(shù)后三個(gè)月有認(rèn)知缺陷，而年齡匹配的對(duì)照組中只有約3%有類似的損傷。在年齡超過(guò)75歲的患者中，14%的患者在全身麻醉和外科手術(shù)后有持續(xù)的認(rèn)知缺陷。在許多情況下，與缺氧有關(guān)的神經(jīng)變性是由于血液循環(huán)減少而引起的，并伴有自由基的過(guò)量和對(duì)線粒體活性的抑制?？寡趸瘎┍徽J(rèn)為是減少由于大范圍全身麻醉而引起的腦損傷的可能保護(hù)劑。各種物質(zhì)一抗氧化劑和自由基清除劑一已經(jīng)在體外細(xì)胞培養(yǎng)物、離體腦切片和體內(nèi)動(dòng)物模型中得到了測(cè)試。在這些實(shí)驗(yàn)中，6-(10-羥基癸基)_2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌顯示了顯著的抗氧化劑活性并能顯著地保護(hù)腦細(xì)胞不受氧化性損傷。6-(10-羥基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌的口服形式作為肝保護(hù)劑用于治療弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)中的心肌萎縮，并且在有限 的程度上用于治療阿爾茨海默病[美國(guó)專利5，916，925“Pharmaceuticalcomposition for treatment of dementi a”和美國(guó)專利 6, 133, 322RustinP.等人，“Quinonederivatves for treating or preventing diseases associated withiron overload，，]。在對(duì)九位患有腦血管疾病的患者進(jìn)行的小型人類研究中，每日給予90mg的6-(10-羥基癸基)_2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌，并且監(jiān)測(cè)腦電圖和臨床癥狀。結(jié)果表明6-(10-羥基癸基)_2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌的補(bǔ)充給藥對(duì)這些患者的EEG(腦電圖)和臨床癥狀產(chǎn)生了改善。6-(10-羥基癸基)_2，3- 二甲氧基-5-甲基_1，4_苯醌保護(hù)培養(yǎng)的皮層神經(jīng)元使之不發(fā)生壞死性變性。其甚至當(dāng)在NMDA脈沖后30分鐘再施用時(shí)仍可挽救皮層神經(jīng)元，這表明所述藥物干擾了由于過(guò)度刺激興奮性氨基酸受體而觸發(fā)的毒性反應(yīng)鏈。對(duì)患有弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)的患者口服給予6-(10-羥基癸基)_2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(每日5mg/kg并持續(xù)8周)顯著地減少了氧化性DNA損傷的標(biāo)志。6-(10-羥基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌在每日給予5mg/kg并持續(xù)4_9個(gè)月的三位患者中預(yù)防了鐵誘導(dǎo)的脂過(guò)氧化和心肌損傷，從而導(dǎo)致這些患者中左心室擴(kuò)大的降低。在細(xì)胞培養(yǎng)物實(shí)驗(yàn)中，6-(10-羥基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基_1，4_苯醌清除了各種自由基種類。6-(10-羥基癸基)_2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌還與高價(jià)態(tài)種類的肌紅蛋白或血紅蛋白進(jìn)行氧化還原偶聯(lián)，從而預(yù)防了由這些種類促進(jìn)的脂質(zhì)過(guò)氧化。同樣地，已顯示6-(10-羥基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌抑制了由ADP-鐵復(fù)合物或有機(jī)氫過(guò)氧化物誘導(dǎo)的微粒體脂質(zhì)過(guò)氧化。己顯示6-(10-羥基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌如此預(yù)防了細(xì)胞色素P450的破壞，所述細(xì)胞色素P450的破壞另外會(huì)伴隨脂質(zhì)過(guò)氧化。

已經(jīng)報(bào)道在通過(guò)大鼠基底前腦中的腦栓塞形成、腦缺血或損傷而產(chǎn)生的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校?-(10-羥基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌改善了學(xué)習(xí)和記憶紊亂，所述基底前腦為投射到大腦皮層、海馬和杏仁核中的乙酰膽堿神經(jīng)元系統(tǒng)的起源區(qū)域。在臨床測(cè)試中，6-(10-羥基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌被認(rèn)為對(duì)于降低心理缺陷(如記憶保持的衰退和定向障礙)是有效的。本領(lǐng)域仍然期待有用于與6-(10-羥基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4_苯醌所能治療的疾病相關(guān)的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用于與6-(10-羥基癸基)_2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌所能治療的疾病相關(guān)的方法。本發(fā)明提供了以下式I化合物:
權(quán)利要求
1.下式I化合物:
2.利要求1的化合物，其中包含作為雜質(zhì)的微量的下式IY化合物:
3.利要求1至2的化合物，其在高效液相色譜法測(cè)定中，其在高效液相色譜法測(cè)定中，具有大于98%的色譜純度(優(yōu)選具有大于98.5%的色譜純度，優(yōu)選具有大于99.0%的色譜純度，優(yōu)選具有大于99.2%的色譜純度,優(yōu)選具有大于99.3%的色譜純度,優(yōu)選具有大于99.5%的色譜純度。
4.利要求1至3的化合物，其在高效液相色譜法測(cè)定中，雜質(zhì)Y的總色譜含量低于0.8%，優(yōu)選低于0.7%，優(yōu)選低于0.6%，優(yōu)選低于0.55%，優(yōu)選低于0.5%，優(yōu)選低于0.45%，優(yōu)選低于0.4%，優(yōu)選低于0.35%，優(yōu)選低于0.3%。
5.利要求1至4的化合物，其在45°C下放置150天后各雜質(zhì)峰總色譜含量增加值不超過(guò)1.5%，優(yōu)選不超過(guò)1.25%，優(yōu)選不超過(guò)1.0%，優(yōu)選不超過(guò)0.75%，優(yōu)選不超過(guò)0.5%。
6.利要求1至5的化合物，其中所述高效液相色譜是按照中國(guó)藥典2010年版二部附錄VD高效液相色譜法規(guī)范進(jìn)行測(cè)定的，所述高效液相色譜法測(cè)定方式是: (1)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn):用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-水(70:30)為流動(dòng)相，紫外檢測(cè)波長(zhǎng)為278nm，柱溫為30° C，理論板數(shù)按6-(10-羥基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌峰計(jì)算不低于2000 ； (2)測(cè)試溶液的配制:取本發(fā)明化合物，精密稱定，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每Iml中約含0.2mg的溶液，作為供試品溶液；另取雜質(zhì)Y式IY化合物，精密稱定，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每Iml中約含0.2mg的溶液，作為雜質(zhì)Y溶液；精密量取供試品溶液和雜質(zhì)Y溶液各1ml，置同一個(gè)IOOml的量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為包含式I化合物和式IY化合物的對(duì)照溶液； (3)色譜測(cè)試:取對(duì)照溶液20μ I注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分峰的峰高約為滿量程的10%，再精密量取供試品溶液和對(duì)照溶液各20 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2.5倍； (4)色譜計(jì)算: (4i)記錄對(duì)照溶液色譜圖主峰面積(即式I化合物的峰面積，該峰面積在本發(fā)明中可以表示為Al)及其保留時(shí)間，并記錄雜質(zhì)Y的峰面積及其保留時(shí)間； (4ii)記錄供試品溶液色譜圖主峰面積(該峰面積在本發(fā)明中可以表示為A100)及其保留時(shí)間； (4iii)供試品溶液色譜圖中任何小于Al的0.05倍的色譜峰忽略不計(jì)，記錄供試品溶液色譜圖中各個(gè)峰面積大于Al的0.05倍的雜質(zhì)峰面積(該峰面積在本發(fā)明中可以表示為Am, m表示第m個(gè)峰面積大于Al的0.05倍的雜質(zhì)峰，其中雜質(zhì)Y也是這些雜質(zhì)中的一個(gè))及其保留時(shí)間； (4iv)根據(jù)對(duì)照溶液色譜圖中雜質(zhì)Y的保留時(shí)間，確定供試品溶液色譜圖中雜質(zhì)Y及其峰面積，并計(jì)算雜質(zhì)Y雜的色譜含量。
7.種藥物組合物，其中包含權(quán)利要求1-6所述化合物，以及任選的藥學(xué)可接受的輔料；其進(jìn)一步特征如說(shuō)明書(shū)中關(guān)于藥物組合物的任一個(gè)或多個(gè)技術(shù)方案所述。
8.利要求1-6所述化合物的制備方法，其包括以下步驟: (i)將式I化合物的粗品溶解于良溶劑中； ( )向步驟⑴所得溶液中加入第一抗溶劑，混勻，再加入第二抗溶劑，加熱至30-40° C使溶液澄清，熱過(guò)濾； (iii)使濾液緩緩冷卻到10° C以下，使結(jié)晶析出，濾出結(jié)晶，干燥，即得。
9.利要求8的方法，其中: 所述良溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯或其組合； 所述良溶劑與式I化合的投料比為:Γ8:1 (v:w)； 所述的第一抗溶劑選自正戊烷 、石油醚或其組合； 所述第一抗溶劑與式I化合的投料比為2 10:l(V:w)； 所述的第二抗溶劑選自正己烷、環(huán)己烷或其組合； 所述第二抗溶劑與式I化合的投料比為10 20:1 (V:W)； 步驟(ii)中所述的加熱是加熱至35-37° C ； 步驟(iii)中所述的冷卻是冷卻到(Tl0° C ； 步驟(iii)中所述的緩緩冷卻是以0.0fl° C/min ;和/或 步驟(iii)中所述的干燥是在2(T45° C下真空干燥。
10.利要求1-6所述化合物或者權(quán)利要求7所述藥物組合物，在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于下述任一方面或多方面的疾病或病癥:腦血管??；改善腦代謝、改善精神癥狀；激活腦線粒體呼吸活性、改善腦缺血的腦能量代謝、改善腦內(nèi)葡萄糖利用率、使腦內(nèi)ATP產(chǎn)生增加、抑制腦線粒體生成過(guò)氧化脂質(zhì)、抑制腦線粒體膜脂質(zhì)過(guò)氧化作用所致的膜障礙；慢性腦血管病及腦外傷等所引起的腦功能損害；改善主觀癥狀、語(yǔ)言、焦慮、抑郁、記憶減退、智能下降等精神行為障礙；促進(jìn)智能；賦活腦線粒體機(jī)能，改善腦能量代謝，改善腦機(jī)能；改善腦梗死后遺癥、腦出血后遺癥、腦動(dòng)脈硬化癥引起的情緒消沉、意識(shí)低下、情感障礙、語(yǔ)言障礙等；改善腦代謝、保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞；線粒體??；抑制血小板聚集、改善微循環(huán)；抗氧化；治療或預(yù)防FRDA (共濟(jì)失調(diào))；治療或預(yù)防神經(jīng)障礙；以及改善與神經(jīng)元損傷相關(guān)的病癥。進(jìn)一步地，所述神經(jīng)障礙是由神經(jīng)外傷引起的。更優(yōu)選地，所述神經(jīng)障礙是中風(fēng)。更優(yōu)選地，所述神經(jīng)障礙是腦脊髓炎。優(yōu)選地，神經(jīng)障礙與線粒體功能障礙相關(guān)。優(yōu)選地，所述神經(jīng)障礙與缺氧狀態(tài)相關(guān)。優(yōu)選地，神經(jīng)障礙是戒酒綜合征或胎兒酒精綜合征。優(yōu)選地，神經(jīng)障礙與由細(xì)菌感染或病毒感染引起的神經(jīng)元損傷相關(guān)。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防神經(jīng)疾病的羥癸基苯醌衍生物。具體地，本發(fā)明涉及式I所示的羥癸基苯醌衍生物，包含該式I化合物的藥物組合物，它的制備方法以及它們?cè)谥苽淠X血管病用藥物中的用途。本發(fā)明化合物可有效地用于治療或預(yù)防疾病或病癥腦血管??；改善腦代謝、改善精神癥狀；激活腦線粒體呼吸活性、改善腦缺血的腦能量代謝、改善腦內(nèi)葡萄糖利用率、使腦內(nèi)三磷酸腺苷產(chǎn)生增加、抑制腦線粒體生成過(guò)氧化脂質(zhì)、抑制腦線粒體膜脂質(zhì)過(guò)氧化作用所致的膜障礙；慢性腦血管病及腦外傷等所引起的腦功能損害；改善主觀癥狀、語(yǔ)言、焦慮、抑郁、記憶減退、智能下降等精神行為障礙；促進(jìn)智能；賦活腦線粒體機(jī)能，改善腦能量代謝，改善腦機(jī)能。
文檔編號(hào)A61P39/06GK103086862SQ20131000108
公開(kāi)日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2013年1月1日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月1日
發(fā)明者劉煒 申請(qǐng)人:劉煒