苯并戊二酮類衍生物在制備SARS-CoV蛋白酶抑制劑中的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及苯并戊二酮類衍生物在制備SARS-CoV蛋白酶抑制劑中的用途。具體地，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物在制備用于預(yù)防和/或治療嚴(yán)重急性呼吸綜合征、特別是由冠狀病毒導(dǎo)致的嚴(yán)重急性呼吸綜合征的藥物以及在制備非典型肺炎冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑中的用途。通式I。
【專利說明】苯并戊二酮類衍生物在制備SARS-CoV蛋白酶抑制劑中的用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及苯并戊二酮類衍生物在制備用于預(yù)防和/或治療嚴(yán)重急性呼吸綜合征、特別是由冠狀病毒導(dǎo)致的嚴(yán)重急性呼吸綜合征的藥物中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及苯并戊二酮類衍生物在制備非典型肺炎冠狀病毒(SARS-CoV) 3CL蛋白酶抑制劑中的用途。

【背景技術(shù)】
[0002]嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severeacute respiratory syndrome, SARS)是一種急性呼吸道傳染病。2003年SARS疫情爆發(fā)，在全球共導(dǎo)致約8000例感染病例，其中包括774例死亡病例，死亡率約為10%，其高致死率以及特效藥物和疫苗的缺乏更是引起了全世界范圍內(nèi)的恐慌[1，2]。引發(fā)此次呼吸系統(tǒng)疾病的病原體是一種新的冠狀病毒，其根據(jù)此次爆發(fā)所引起的疾病被命名為SARS冠狀病毒(SARS-CoV) [3’4]。患者通常有高于38攝氏度的發(fā)熱，并會伴有寒顫，或者其他癥狀如頭痛、倦怠和肌痛酸痛等。典型的病例通常不會有皮疹、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和腸胃系統(tǒng)的癥狀。少數(shù)比例報道有腹瀉。3~7天以后，出現(xiàn)干咳無痰，呼吸困難，甚至低氧血癥(呼吸困難，紫紺，缺氧早期心動過速，血壓升高，嚴(yán)重時出現(xiàn)心動過緩，血壓下降，甚至休克)[5]。
[0003]冠狀病毒屬于單股正鏈RNA病毒，其基因組長度約為30，OOObp0通常來說，冠狀病毒的基因組包括7-15條開放閱讀框(ORF)，具體數(shù)目隨家族不同而略有區(qū)別。這些基因主要編碼三類病毒蛋白:結(jié)構(gòu)蛋白(structural protein)、復(fù)制酶多蛋白(replicasepolyprotein)以及附屬蛋白(accessory protein),其中結(jié)構(gòu)蛋白是病毒殼體(capsid)的基本結(jié)構(gòu)亞基，參與成熟病毒的組裝釋放以及宿主識別與侵入；復(fù)制酶多蛋白是病毒基因組復(fù)制與轉(zhuǎn)錄機(jī)器的承載體，負(fù)責(zé)蛋白翻譯后切割、修飾以及核酸合成等重要生命過程[6_8];而附屬蛋白在各類冠狀病毒中存在較大差異，一般認(rèn)為有可能參與輔助病毒基因組復(fù)制或宿主選擇&12]。
[0004]由于冠狀病毒的相關(guān)蛋白(主要指結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白)是病毒包裝、轉(zhuǎn)錄和復(fù)制等生命過程的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，因此被認(rèn)為是抗冠狀病毒藥物與疫苗設(shè)計的關(guān)鍵靶標(biāo)[13]。
[0005]SARS冠狀病毒的基因組編碼兩個大的復(fù)制酶多蛋白ppla(486kDa)和pplab (790kDa)。這兩個蛋白水解后產(chǎn)生病毒復(fù)制復(fù)合體的很多功能亞基。在這一水解過程中，SARS冠狀病毒的主要蛋白水解酶類3C蛋白酶(3C-Like Protein，縮寫為3CL，分子量33.8kDa)起到了非常關(guān)鍵的作用。3CL蛋白酶也是ppla和pplab中的一段，其釋放通過自催化水解完成。自催化水解發(fā)生在該蛋白酶旁側(cè)的Gln(Ser，Ala)位點(diǎn)，通過反式剪接(雙分子反應(yīng))完成。在3CL蛋白酶的作用下,復(fù)制酶多蛋白ppla和pplab被水解成十多個功能肽段，從而進(jìn)一步發(fā)揮作用。抑制SARS冠狀病毒3CL蛋白酶的作用會有效地抵御SARS冠狀病毒對人體的侵染，因此SARS冠狀病毒3CL蛋白酶是抗SARS藥物設(shè)計的理想靶占[14-16]
扮、O
[0006]因此，亟需能夠針對SARS的有效藥物。本發(fā)明提供針對SARS3CL蛋白酶的新抑制劑，體外實(shí)驗表明其可以有效抑制SARS3CL蛋白酶的活性，因此可以作為治療嚴(yán)重急性呼吸綜合征的候選藥物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]在第一方面，本發(fā)明涉及通式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于預(yù)防和/或治療嚴(yán)重急性呼吸綜合征的藥物中的用途
[0008]

【權(quán)利要求】
1.通式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于預(yù)防和/或治療嚴(yán)重急性呼吸綜合征的藥物中的用途
(通式I) 其中， X選自以下組中:N、C和CH; R1選自以下組中:H、氧代基(=0)、-C1-C6烷基苯基、萘基以及含有1、2或3個(優(yōu)選2個)獨(dú)立地選自N、0或S的雜原子的5元或6元雜環(huán)基，所述苯基、萘基和雜環(huán)基各自任選地被選自羥基、氨基、硝基和C1-C6烷基的取代基取代；并且 R2選自以下組中:H、C1-C6烷基、硝基、-C1-C6烷基硝基、鹵素以及-C1-C6烷基羧基。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中X為C或CH況為氧代基(=0)或氫；并且R2為H或鹵素。
3.如權(quán)利要求1所述的用途，其中X為N況為-C1-C6烷基苯基，優(yōu)選苯甲基；R2為鹵素。
4.如權(quán)利要求1-3之一所述的用途，其中所述化合物為苯并戊三酮、1，2-茚滿二酮或1-芐基-5-溴-2，3- 二酮二氫吲哚。
5.如權(quán)利要求1-4之一所述的用途，其中所述嚴(yán)重急性呼吸綜合征由冠狀病毒引起，特別是SARS冠狀病毒(SARS-CoV)。
6.通式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備SARS-CoV蛋白酶抑制劑中的用途
(通式I) 其中， X選自以下組中:N、C和CH; R1選自以下組中:H、氧代基(=0)、-C1-C6烷基苯基、萘基以及含有1、2或3個(優(yōu)選2個)獨(dú)立地選自N、0或S的雜原子的5元或6元雜環(huán)基，所述苯基、萘基和雜環(huán)基各自任選地被選自羥基、氨基、硝基和C1-C6烷基的取代基取代；并且 R2選自以下組中:H、C1-C6烷基、硝基、-C1-C6烷基硝基、鹵素以及-C1-C6烷基羧基。
7.如權(quán)利要求6所述的用途,其中X為C或CH況為氧代基(=0)或氫；并且R2為H或鹵素。
8.如權(quán)利要求6所述的用途，其中X為N況為-C1-C6烷基苯基，優(yōu)選苯甲基；R2為鹵素。
9.如權(quán)利要求6-8之一所述的用途，其中所述化合物為苯并戊三酮、1，2-茚滿二酮或1-芐基-5-溴-2，3- 二酮二氫吲哚。
10.如權(quán)利要求6-9之一所述的用途，其中所述SARS-CoV蛋白酶為SARS_CoV3CL蛋白
酶。
【文檔編號】A61K31/4015GK104069090SQ201310098676
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2013年3月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月26日
【發(fā)明者】徐峰, 王堅, 孫傳奇 申請人:南開大學(xué)