作為eif4e抑制劑的苯甲酸衍生物的制作方法
【專利摘要】本申請公開了具有式(I)的化合物，其中R1和R2如本申請所公開，所述化合物為用于治療癌癥的eIF4E抑制劑。本申請還公開了包含所述化合物的組合物以及使用所述化合物治療癌癥的方法。
【專利說明】作為EIF4E抑制劑的苯甲酸衍生物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及抑制eIF4E的化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]許多疾病狀態(tài)通過細胞的不受控增殖和分化表征。這些疾病狀態(tài)涵蓋許多細胞類型和疾病如癌癥、動脈粥樣硬化，和再狹窄。
[0003]術(shù)語癌癥用于描述主要通過不受控細胞生長表征的一類疾病。癌癥目前是世界上死亡的 主要原因之一，并預計在接下來的數(shù)年中變成死亡的最主要原因。到2030年為止，預計每年將具有超過兩千萬新的癌癥診斷，至少一千三百萬死亡。
[0004]存在許多不同類型的癌癥，并且這些類型中的許多需要不同形式的治療。對于癌癥，目前的主要治療形式包括手術(shù)、放射療法、骨髓移植、免疫療法、抗血管生成療法，和用細胞毒素劑治療(常稱為化療)。在過去的70年中，已經(jīng)使用大量細胞毒素劑治療癌癥,包括氮芥類如氮芥(chlOTomethine)和磷雌氮芥；蒽環(huán)類抗生素如多柔比星、柔紅霉素，和伊達比星；含鉬的化合物如順鉬、卡鉬和奧沙利鉬；抗代謝藥如達卡巴嗪、卡培他濱、氟達拉濱、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、甲氨蝶呤，和培美曲塞；拓撲異構(gòu)酶抑制劑如托泊替康和依立替康；微管蛋白聚合抑制劑如長春堿和長春新堿；和微管蛋白解聚抑制劑如紫杉醇和多西他賽。
[0005]盡管許多抗癌藥物是已知的并且作為治療多種癌癥的治療藥物已經(jīng)取得了相當?shù)某晒?，但是仍然迫切需要新的癌癥療法。
[0006]真核起始因子4E(eIF4E)是24kDa蛋白，其在引發(fā)mRNA的翻譯中起著重要作用。在mRNA翻譯的引發(fā)時，eIF4E與mRNA的5’端的7-甲基鳥嘌呤核苷帽結(jié)構(gòu)結(jié)合，并與鷹架蛋白eIF4G和解螺旋酶eIF4A形成復合物(稱為eIF4F)。這種復合物的形成為引發(fā)帽結(jié)構(gòu)-依賴性翻譯所需要，并因此eIF4E與eIF4G的結(jié)合是在此過程中的關(guān)鍵事件。
[0007]在腫瘤學領(lǐng)域中eIF4E已被識別為有前途的靶標，因為在轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生中牽涉它的大量數(shù)據(jù)段。
[0008]eIF4E_eIF4G相互作用的兩種小分子抑制劑已經(jīng)由Gerhard Wagner和同事公開(Moerke, N.J.et al.Cell2007, 128，257-267)。這些抑制劑具有式 i 和 ii。?ζ ii 化合物的固定的類似物由Wagner團隊在美國化學會的第240次全國會議(2010年8月22-26日)上公開(參見 MED1-28, MED1-78, MED1-94,和 MED1-479,將其分別作為 AN2010:1011638、AN2010:1011687、AN2010:1011703、AN2010:1012083摘錄在化學文摘中)。式 ii 化合物的活性在恐懼鞏固的大鼠模型中在體內(nèi)證實，其取決于eIF4F復合物的形成(Hoeffer，C.A.etal.Proc.Nat.Acad.Sc1.USA2011, 108，3383-3388)。在另一研究中，式 ii 化合物在與誘導細胞凋亡的蛋白質(zhì)TRAIL組合時，抑制eIF4E/eIF4G相互作用并在人肺癌細胞中抑制生長和誘導細胞凋亡。然而，使用siRNA的其它實驗表明，4EG1-1導致的TRAIL活性的加強不依賴于帽結(jié)構(gòu)-依賴性翻譯(Fan, S.et al.Neoplasia2010, 12，346-356)。
[0009]
【權(quán)利要求】
1.式I化合物及其藥用鹽，所述式I化合物為:
2.權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽，其中Rl選自
3.權(quán)利要求1-2中的任一項的化合物，其中Rl為苯基，其任選取代有一個或者兩個選自以下的成員:氟、氯、溴、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基，和氰基。
4.權(quán)利要求1-3中的任一項的化合物，其中R2為苯基，其任選取代有1-3個選自以下的成員:甲基、氰基、羥基、乙?；(O)ΝΗ2、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、C(0)H、氯、氟、三氟甲基、硝基、-C(O)OH, -C(O)-Xl,其中Xl為選自以下的成員:
5.權(quán)利要求1-4中的任一項的化合物，其中Rl選自
6.權(quán)利要求1-5中的任一項的化合物，其中R2選自: 噻吩基，其任選被選自以下的成員取代:甲基、乙酰基，和氯； 吡啶基，其任選被一個或者兩個選自以下的成員取代:酰氨基、甲氧基、甲基、氟、氯，和氰基；和 嘧啶基，其任選取代有選自以下的成員:乙氧基、甲氧基、羥基，和異丙基。
7.權(quán)利要求1-6中的任一項的化合物，其中R2為硝基苯基。
8.權(quán)利要求1-6中的任一項的化合物，Rl為二氯苯基。
9.權(quán)利要求1-8中的任一項的化合物或其藥用鹽，所述化合物選自 4- [4- (4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 2’ -硝基-4- [4- (4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-聯(lián)苯-2-羧酸， 4- [4- (4- 二氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 2’ -硝基-4- [4- (2-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-聯(lián)苯-2-羧酸， 2’ -硝基-4- [4- (3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-聯(lián)苯-2-羧酸， 2’ -硝基-4- [4- (4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-聯(lián)苯-2-羧酸， 4- [4- (4-氯-3-甲基-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4-[4- (2-氯-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4-[4- (4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4-[4- (3-氯-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4- [4- (3-氯-4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4-[4- (2-氟-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4-[4- (3-氟-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4- [4- (5-溴-噻吩-2-基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4-[4-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4-[4-(4-溴-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4- [4- (2-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸，4- [4- (2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4- [4- (3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4- [4- (4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4-[4- (3-氰基-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4-[4- (4-氰基-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 2’ -硝基-4- (4-(吡啶-2-基)-噻唑-2-基)-聯(lián)苯-2-羧酸， 2’ -硝基-4- (4-(吡啶-3-基)-噻唑-2-基)-聯(lián)苯-2-羧酸， 2’ -硝基-4- (4-(吡啶-4-基)-噻唑-2-基)-聯(lián)苯-2-羧酸， 2’ -硝基-4-(4-對甲苯基-噻唑-2-基)_聯(lián)苯-2-羧酸， 2’ -硝基-4- (4-(噻吩-3-基)-噻唑-2-基)-聯(lián)苯-2-羧酸， 2’ -硝基-4- (4-苯基-噻唑-2-基)-聯(lián)苯-2-羧酸， 2’ -硝基-4- (4-(噻吩-2-基)-噻唑-2-基)-聯(lián)苯-2-羧酸， 4-[4-(3，4-二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2’-甲基-聯(lián)苯-2,4’ -二羧酸， 4-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]_2’ -氟-聯(lián)苯-2，4’ - 二羧酸， 4-[4-(2，3- 二氫-苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己烯-6-基)_噻唑-2-基]_2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4-[4- (2，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4-[4- (2，4- 二氟-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4-[4- (2，4- 二甲基-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4-[4- (2，5- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4- [4- (2，6- 二氟-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-5’ -三氟甲基-聯(lián)苯_2_羧酸， 5’ -氯-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4- [4- (3，4- 二氟-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -甲氧基-2’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-3’ -硝基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (3- 二乙基氨基-丙基氨基甲?；?-聯(lián)苯-2-羧酸， 4-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (3- 二甲基氨基-丙基氨基甲?；?-聯(lián)苯-2-羧酸， 4-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (2- 二甲基氨基-乙基氨基甲?；?-聯(lián)苯-2-羧酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - [ (2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-氨基甲?；鵠-聯(lián)苯-2-羧酸， 4-[4-(3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (1-甲基-哌啶-4-基氨基甲酰基)_聯(lián)苯-2-羧酸，4’ - (1-乙?；?哌啶-4-基氨基甲?；?-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-聯(lián)苯-2-羧酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (4-甲基-哌嗪-1-羰基)-聯(lián)苯-2-羧酸， 4’ - (4-乙?；?哌嗪-1-羰基)-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-聯(lián)苯-2-羧酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (4-羥基-哌啶-1-羰基)-聯(lián)苯-2-羧酸， 4-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -(嗎啉-4-羰基)-聯(lián)苯-2-羧酸，4-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-2-羧酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (3-(嗎啉_4_基)-丙基氨基甲?；?-聯(lián)苯-2-羧酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (2-(嗎啉_4_基)-乙基氨基甲?；?-聯(lián)苯-2-羧酸， 4-[4-(3, 4- 二氯-苯基 )-噻唑-2-基]-4’ _[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基甲?；鵠-聯(lián)苯_2_羧酸， 4-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -[(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-聯(lián)苯_2_羧酸， 4-[4-(3, 4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -(四氫-呋喃-3-基氨基甲?；?_聯(lián)苯-2-羧酸， 4-[4-(3, 4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -(四氫-吡喃-4-基氨基甲?；?_聯(lián)苯-2-羧酸， 4-[4-(3, 4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -(4-甲氧基-芐基氨基甲?；?_聯(lián)苯-2-羧酸， 4-[4-(3, 4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -(3-甲氧基-芐基氨基甲?；?_聯(lián)苯-2-羧酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (2-(吡啶_3_基)-乙基氨基甲?；?-聯(lián)苯-2-羧酸，4-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -苯乙基氨基甲?；?聯(lián)苯-2-羧酸， 4-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]_4’ -[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-聯(lián)苯-2-羧酸， 4-[4-(3, 4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -[(吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-聯(lián)苯-2-羧酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (3-甲基-芐基氨基甲?；?-聯(lián)苯_2_羧酸， 4-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (3-三氟甲基-芐基氨基甲?；?_聯(lián)苯-2-羧酸，4-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (4-氟-芐基氨基甲?；?-聯(lián)苯_2_羧酸，4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (3-氟-芐基氨基甲?；?-聯(lián)苯_2_羧酸， 4-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (2-氟-芐基氨基甲酰基)-聯(lián)苯_2_羧酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-聯(lián)苯-2-羧酸， 4’ -芐基氨基甲酰基-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻 唑-2-基]-聯(lián)苯-2-羧酸， 2- (2-氨基甲酰基-吡啶-3-基)-5-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸， 4’ -氨基甲酰基-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -甲基-聯(lián)苯-2-羧酸，4-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (1-苯基-乙基氨基甲酰基)-聯(lián)苯-2-羧酸， 2’ -氨基甲?；?4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-聯(lián)苯-2-羧酸， 5-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2- (2-乙氧基-嘧啶-5-基)-苯甲酸， 5-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2- (2-甲氧基-嘧啶_5_基)-苯甲酸， 5-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2- (2-羥基-嘧啶-5-基)-苯甲酸， 5-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2- (6-甲氧基-吡啶_2_基)-苯甲酸， 5-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2- (2-甲氧基-吡啶_3_基)-苯甲酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -甲氧基-2’ -三氟甲基-聯(lián)苯-2-羧酸， 2’ -氯-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-5’ -三氟甲氧基-聯(lián)苯_2_羧酸， 2’ -氯-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -乙氧基-聯(lián)苯-2-羧酸， 6’ -氯-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -甲氧基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-3’ -甲氧基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -甲氧基-聯(lián)苯-2-羧酸， 2’ -氯-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-5’ -甲氧基-聯(lián)苯-2-羧酸， 2’ -氯-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -甲氧基-聯(lián)苯-2-羧酸， 2’ -氯-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-5’ -羥基-聯(lián)苯-2-羧酸， 5-[4-(3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2- (4-異丙基-嘧啶-5-基)-苯甲酸， 5-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2-嘧啶-5-基-苯甲酸， 5-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2- (2-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酸， 5-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2- (3-甲基-吡啶-4-基)-苯甲酸， 5-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2- (5-氟-吡啶-2-基)-苯甲酸， 5-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2-(吡啶-3-基)-苯甲酸， 2- (5-氯-吡啶-3-基)-5-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸， 5-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2-(吡啶-4-基)-苯甲酸， 2- (6-氰基-吡啶-2-基)-5-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸， 4’ -氰基-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -甲基-聯(lián)苯-2-羧酸， 4’ -氰基-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-聯(lián)苯-2-羧酸， 3’ -氰基-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-聯(lián)苯-2-羧酸， 2’ -氯_5’ -氰基-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-聯(lián)苯-2-羧酸，
10.權(quán)利要求1-9中的任一項的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
11.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-9中的任一項的化合物和治療惰性載體。
12.權(quán)利要求1-9中的任一項的化合物用于治療或者預防人類中的癌癥的用途。
13.權(quán)利要求1-9中的任一項的化合物在制備用于治療或者預防人類中的癌癥的藥物中的用途。
14.權(quán)利要求1-9中的任一項的化合物，其用于治療或者預防人類中的癌癥。
15.用于治療或者預防人類中的癌癥的方法，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-9中的任一項定義的化合物。
16.前述的本發(fā)明。
【文檔編號】A61P35/00GK103958487SQ201280057180
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2012年9月17日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月23日
【發(fā)明者】P.吉萊斯皮 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司