使用h-膦酸酯的納米顆粒peg修飾的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了膦酸酯綴合物和制備所述膦酸酯綴合物的方法，從而例如改進(jìn)用于修飾納米顆粒表面的方法和化合物，以增加體內(nèi)循環(huán)時(shí)間和靶向遞送性能。
【專利說(shuō)明】使用H-膦酸酯的納米顆粒PEG修飾
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/529，694的優(yōu)先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考。
[0003]關(guān)于在聯(lián)邦資助的研究與開(kāi)發(fā)下所作出的發(fā)明的專利權(quán)的聲明
[0004]不適用
[0005]關(guān)于在光盤上提交的“序列表”、表格或計(jì)算機(jī)程序列表附錄
[0006]不適用
【背景技術(shù)】
[0007]目前，大多數(shù)的治療性和診斷性試劑被全身性地給予至患者。不幸的是，目前的遞送方法具有若干缺點(diǎn)，包括降低的治療功效以及由于例如患者非靶點(diǎn)處藥物激活導(dǎo)致的副作用。為了解決其中的一些缺點(diǎn)，與診斷性和治療性試劑聯(lián)合的納米顆粒的靶向遞送呈現(xiàn)了一種有希望的藥物遞送的新方式。
[0008]然而，在一些情況下，納米顆?？杀换颊叩拿庖呦到y(tǒng)排斥并在該納米顆粒到達(dá)遞送藥物的靶點(diǎn)前被處置。為解決這些問(wèn)題，可對(duì)納米顆粒的表面進(jìn)行修飾。例如，通常修飾納米顆粒如脂質(zhì)體以在其表面上引入聚乙二醇(PEG)基團(tuán)從而增強(qiáng)其體內(nèi)性能。通常，采用兩種常用的方法實(shí)現(xiàn)脂質(zhì)體PEG修飾。一種方法包括:在機(jī)械方法(例如擠出)下，將脂質(zhì)-PEG分子組合以形成脂質(zhì)體制劑。在另一種方法中，可預(yù)組裝脂質(zhì)體，隨后經(jīng)適當(dāng)處置的PEG-脂質(zhì)在該脂質(zhì)可插入所述脂質(zhì)體雙層的條件下處理，從而形成具有PEG連接至脂質(zhì)體表面的脂質(zhì)體。
[0009]盡管在開(kāi)發(fā)靶向藥物遞送方法中已有一些新近進(jìn)展，仍需要進(jìn)一步的改善。例如，目前修飾納米顆粒的方法僅提供了有限數(shù)量的可用于納米顆粒的修飾。本發(fā)明解決了這些和其它需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明提供了膦酸酯綴合物和制備所述膦酸酯綴合物的方法，從而例如改進(jìn)用于修飾納米顆粒表面的方法和化合物，以增加體內(nèi)循環(huán)時(shí)間和靶向遞送性能。
[0011]在本發(fā)明的一個(gè)方面中，本發(fā)明的膦酸酯綴合物可包括下式的化合物:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.下式的化合物:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中L\L2、L3和L4至少有一個(gè)為親水性、非免疫原性、水溶性連接基團(tuán)。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中所述親水性、非免疫原性、水溶性連接基團(tuán)選自聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚羧酸酯、多糖和葡聚糖。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中所述靶向劑為適體。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中所述診斷劑為放射性試劑、熒光劑或?qū)Ρ葎?br> 6.權(quán)利要求1的化合物，其中所述隱形劑選自樹(shù)枝狀聚合物、聚環(huán)氧烷、聚乙烯醇、聚竣酸酷、多糖和羥基烷基淀粉。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中所述隱形劑為聚環(huán)氧烷。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中所述聚環(huán)氧烷為聚乙二醇(PEG)，其范圍為PEG.至PFG10000.
9.權(quán)利要求6的化合物，其中所述聚環(huán)氧烷為聚乙二醇(PEG)，其選自PEG.、PEG500,PEG10OO > PEG2000 > PEG5000 和 PEG10000。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中所述隱形劑包括由連接基團(tuán)連接在一起的至少兩個(gè)PEG分子。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為具有下式的四足呈現(xiàn)組分:
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自脂質(zhì)和膽固醇。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為隱形劑；且R3和R4各自為聯(lián)接組分并且獨(dú)立地選自脂質(zhì)和膽固醇，其中所述聯(lián)接組分連接至納米顆粒。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中所述脂質(zhì)為飽和或不飽和Cltl-C22烷基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中η為O。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為聯(lián)接組分；且R3和R4獨(dú)立地選自靶向劑、診斷劑和隱形劑。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為隱形劑，其選自PEG^PEG^PEGi^PEG^'PEG^和 PEG10000。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為聯(lián)接組分，且所述聯(lián)接組分為磷脂。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中所述磷脂具有下式:
20.權(quán)利要求1的化合物，其中各個(gè)R1和R2為隱形劑；各個(gè)R3和R4為聯(lián)接組分，其獨(dú)立地選自脂質(zhì)和膽固醇；且η為1。
21.制備膦酸酯綴合物的方法，所述方法包括: 將具有下式的伯胺化合物=H2N(L1)-O?1)、 具有下式的羰基化合物:0 = C[(L2)-(R2)UP 具有下式的H-膦酸酯化合物:


22.權(quán)利要求21的方法，其中所述伯胺化合物、羰基化合物和H-膦酸酯化合物分別以1:2:2的摩爾比混合。
23.權(quán)利要求21的方法，其中將所述伯胺化合物和所述羰基化合物混合，然后與所述H-膦酸酯化合物混合。
24.權(quán)利要求21的方法，其中將H-膦酸酯化合物和所述羰基化合物混合，然后與所述伯胺化合物混合。
25.權(quán)利要求21的方法，其中兩個(gè)H-膦酸酯化合物毗鄰地與脂質(zhì)體的雙層結(jié)合，然后與所述伯胺化合物和所述羰基化合物混合，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自脂質(zhì)和膽固醇。
26.下式的化合物:


27.權(quán)利要求26的化合物，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自脂質(zhì)和膽固醇；且1^3和L4各自為鍵。
28.權(quán)利要求27的化合物，其中所述脂質(zhì)為飽和或不飽和Cltl-C22烷基。
29.權(quán)利要求26的化合物，其中R1為隱形劑。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中所述隱形劑選自PEG1QQ、PEG500,PEG1000, PEG2000, PEG5_和 PEG10000。
31.權(quán)利要求26的化合物，其中R9為C1-C6烷基且L1為鍵。
32.制備膦酸酯綴合物的方法，所述方法包括: 將具有下式的仲胺化合物:HN[(L1)-?1)](R5),具有下式的羰基化合物:0 =C [ (L2) - (R2) ] n，和具有下式的H-膦酸酯化合物:
33.靶向遞送組合物，其包含權(quán)利要求1或26的化合物，其中R3和R4各自為連接至納米顆粒的聯(lián)接組分，且R1選自靶向劑、診斷劑和隱形劑。
34.權(quán)利要求33的靶向遞送組合物，其中所述納米顆粒為脂質(zhì)體，且R3和R4各自與所述脂質(zhì)體的雙層結(jié)合并且獨(dú)立地選自脂質(zhì)和膽固醇。
35.靶向遞送組合物，其包含權(quán)利要求1或26的化合物，其中R1為納米顆?；蜻B接至納米顆粒的聯(lián)接組分，且R3和R4各自獨(dú)立地選自靶向劑、診斷劑和隱形劑。
36.權(quán)利要求35的靶向遞送組合物，其中所述納米顆粒為脂質(zhì)體，且R1與所述脂質(zhì)體的雙層結(jié)合并且獨(dú)立地選自脂質(zhì)和膽固醇。
37.治療或診斷受試者癌性病狀的方法，其包括向所述受試者給予權(quán)利要求33或35的靶向遞送組合物，其中所述組合物包含足以治療或診斷所述病狀的治療劑或診斷劑，且其中R1、R3和R4至少一個(gè)為靶向劑。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述納米顆粒為脂質(zhì)體且所述治療劑包封于、嵌入或束縛至所述脂質(zhì)體。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述治療劑為選自以下的抗癌劑:多柔比星、順鉬、奧沙利鉬、卡鉬、5-氟尿嘧啶、吉西他濱和紫杉烷。
40.測(cè)定受試者對(duì)靶向治療性治療適用性的方法，其包括向所述受試者給予權(quán)利要求33或35的靶向遞送組合物，其中R1、R3和R4至少一個(gè)為靶向劑且所述納米顆粒包含診斷劑，并使所述受試者成像以檢測(cè)所述診斷劑。
【文檔編號(hào)】A61K47/48GK103930135SQ201280053606
【公開(kāi)日】2014年7月16日 申請(qǐng)日期:2012年8月30日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月31日
【發(fā)明者】T.E.羅杰斯 申請(qǐng)人:馬林克羅特有限公司