聚乙二醇基腎上腺髓質(zhì)素前藥及其用途【專利摘要】本發(fā)明涉及新型聚乙二醇（PEG）基腎上腺髓質(zhì)素前藥，涉及其制備方法，涉及其用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，并涉及其用于制備用于治療和/或預(yù)防疾病，尤其是心血管病癥、水腫性病癥和/或炎性病癥的藥物的用途?！緦＠f明】聚乙二醇基腎上腺髓質(zhì)素前藥及其用途[0001]本發(fā)明涉及新型聚乙二醇(PEG)基腎上腺髓質(zhì)素前藥，涉及其制備方法，涉及其用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，和涉及其用于制備用于治療和/或預(yù)防疾病，尤其是心血管病癥、水腫性病癥和/或炎性病癥的藥物的用途。[0002]在腎上腺、肺、腎臟、心肌和其它器官中產(chǎn)生52個氨基酸肽類激素腎上腺髓質(zhì)素(ADM)0ADM的血漿水平在較低的皮摩爾范圍內(nèi)。ADM是肽的降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)族的一員并由此結(jié)合到由CRLR和RAMP2或3i降鈣素受體樣受體取受體活性修飾蛋白2或J)組成的異源二聚體G蛋白偶聯(lián)受體上。ADM受體的活化導(dǎo)致在帶有該受體的細(xì)胞中腺苷3’，5’-環(huán)一磷酸(cAMP)的細(xì)胞內(nèi)升高。ADM受體存在于幾乎所有包括內(nèi)皮細(xì)胞的器官中的不同細(xì)胞類型上。人們認(rèn)為ADM被中性肽鏈內(nèi)切酶代謝并主要在其中高度表達(dá)ADM-受體的肺中被清除[綜述參見GibbonsC.,DackorR.,Dunworthff.,Fritz-SixK.,CaronK.Μ.,MolEndocrinol21(4),783-796(2007)]。[0003]來自文獻(xiàn)的實驗數(shù)據(jù)表明，ADM涉及多種功能性作用，尤其包括血壓調(diào)節(jié)、支氣管舒張、腎功能、激素分泌、細(xì)胞生長、分化、神經(jīng)傳遞和免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。此外，ADM在內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與再生過程中作為自分泌因子起到了關(guān)鍵作用[綜述參見GarciaΜ.A.，Martin-SantamariaS.,dePascual-TeresaB.,RamosA.,JulianM.,MartinezA.,ExpertOpinTherTargets,10(2)，303-317(2006)]。[0004]有大量來自文獻(xiàn)的證據(jù)表明ADM對完整的內(nèi)皮屏障功能而言不可或缺，并且給藥超生理水平的ADM在包括敗血癥、急性肺損傷和腸道炎癥的動物實驗中的多種炎性病況中產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗水腫和抗炎作用[綜述參見Temmesfeld-WolIbriickB.,HockeA.C.,SuttorpN.,HippenstielS.,ThrombHaemost;98，944—951(2007)]。[0005]迄今為止，在具有可測血液動力學(xué)終點的心血管適應(yīng)癥如肺動脈高血壓、高血壓、心力裳竭和急性心肌梗塞中進(jìn)打了ADM的臨床試驗。ADM在患有如述病況的患者中的幾項研究中顯示了血液動力學(xué)效果。但是，效果僅僅是短暫的，并在結(jié)束給藥后立即終止。這種發(fā)現(xiàn)與ADM的已知藥代動力學(xué)特性充分相關(guān)。藥效尤其包括降低全身與肺動脈血壓和增加心輸出量[TroughtonR.ff.,LewisL.K.,YandleT.G.,RichardsA.Μ.,NichollsΜ.G.,Hypertension,36(4)，588-93(2000)；NagayaN.,KangawaK.,Peptides,.25(11)，2013-8(2004)；KataokaY.,MiyazakiS.,YasudaS.,NagayaN.,NoguchiT.,YamadaN.,Morii1.,KawamuraA.,DoiK.,MiyatakeK.,TomoikeH.,KangawaK.,JCardiovasePharmacol,56(4)，413-9(2010)]。[0006]總之，基于來自大量動物實驗數(shù)據(jù)和人的第一輪臨床試驗的實驗數(shù)據(jù)，提高ADM至超生理水平被認(rèn)為是治療人與動物的多種病況的目標(biāo)機(jī)理。但是，使用ADM作為治療劑的主要限制是連續(xù)輸液治療的不方便的適用性(這排除了其用于大多數(shù)的潛在適應(yīng)癥)以及與ADM推注給藥造成的低血壓相關(guān)的潛在受限的安全限度(safetymargins)。[0007]本發(fā)明的目的是提供可用于治療疾病，特別是心血管病癥、水腫性病癥和炎性病癥的新型化合物。[0008]許多治療活性肽或蛋白質(zhì)受困于在體內(nèi)的高清除率。存在幾種形成此類藥物的可注射儲庫型劑型(injectabledepot)的途徑,這些途徑涉及使用大分子。[0009]以非共價鍵合狀態(tài)含有藥物分子的聚合物基質(zhì)是公知的。這些也可以以水凝膠、微粒子或膠束形式注射。此類藥物產(chǎn)品的釋放動力學(xué)可能相當(dāng)不可靠，具有高患者間變異性。此類聚合物的產(chǎn)生可能損害敏感的藥物物質(zhì)，或者該藥物物質(zhì)會在其降解過程中與該聚合物發(fā)生副反應(yīng)(D.H.Lee等人，J.Contr.Rel.,2003，92，291-299)。[0010]肽或蛋白質(zhì)永久PEG化以提高它們的溶解度、降低免疫原性和通過降低腎清除率來延長半衰期是自20世紀(jì)80年代初為人公知的概念(CalicetiP.，VeroneseF.Μ.，Adv.DrugDeliv.Rev.2003,55，1261-1277)。對于幾種藥物已經(jīng)成功采用了這種方法，但是對許多例子而言，PEG化在一定程度上降低藥物物質(zhì)的功效，使得這一概念不再適宜(T.Peleg-Shulman等人，J.Med.Chem.,2004,47,4897-4904)。[0011]合適的替代方法是聚合物基前藥。IUPAC對前藥的現(xiàn)行定義描述了以下術(shù)語(InternationalUnionofPureandAppliedChemistryandInternationalUnionofBiochemistry:GLOSSARYOFTERMSUSEDINMEDICINALCHEMISTRY(Recommendations1998);Pure&App1.Chem.第70卷，第5期，1998，第1129-1143頁):前藥:前藥是經(jīng)歷生物轉(zhuǎn)化后展示其藥理作用的任何化合物。前藥由此可以看作是含有以短暫方式使用的專門化無毒保護(hù)性基團(tuán)以改變或消除母體分子中不合意性質(zhì)的藥物。[0012]載體連接前藥(載體前藥):載體連接前藥是含有給定活性物質(zhì)與暫時性載體基團(tuán)的臨時連接的前藥，所述暫時性載體基團(tuán)產(chǎn)生改善的物理化學(xué)或藥代動力學(xué)性質(zhì)并通常通過水解裂解可容易地在體內(nèi)除去。[0013]級聯(lián)前藥:級聯(lián)前藥是載體基團(tuán)的裂解僅在暴露活化基團(tuán)之后才變得有效的前藥。[0014]有PEG基載體前藥的幾個實例，它們大多數(shù)需要酶激活(主要通過酶水解引發(fā))活性藥物與載體之間的連接基。由于酯類在體內(nèi)非常容易和不可預(yù)測地裂解，載體前藥的直接酯連接基的可用性存在限制(J.Rautio等人，NatureReviewsDrugdiscovery,2008,7255-270)。[0015]通常使用的替代方法是級聯(lián)連接到肽或蛋白質(zhì)中的胺官能團(tuán)的連接基。在級聯(lián)連接基中，作為級聯(lián)中速率限制步驟已經(jīng)除去掩蔽基團(tuán)。這激活了連接基團(tuán)以便在第二位置分解以釋放肽或蛋白質(zhì)。通常，掩蔽基團(tuán)可以通過酶機(jī)理除去(R.B.Greenwald等人在W02002/089789中，Greenwald,等人，J.Med.Chem.1999，42，3657-3667,F.M.H.DeGroot等人在W02002/083180和W02004/043493中，以及D.Shabat等人在W02004/019993中)。[0016]不依賴于酶激活的替代方法是U.Hersel等人在W02005/099768中的概念。在他們的方法中，以純粹的PH依賴方式通過內(nèi)部親核試劑的攻擊除去酚上的掩蔽基團(tuán)。這激活了連接基以便進(jìn)一步分解。[0017]如U.Hersel等人在W02005/099768所提到的那樣，“Greenwald,DeGroot和Shabat描述的前述前藥體系中的缺點在于在臨時連接分裂后釋放可能有毒的芳族小分子副產(chǎn)物如醌甲基化物?？赡苡卸镜谋倔w以1:1的化學(xué)計量比與藥物一起釋放并可能呈現(xiàn)高的體內(nèi)濃度”。同樣的問題也同樣適用于Hersel等人的體系。[0018]對于小的有機(jī)分子來說,存在數(shù)量眾多的不同前藥途徑(J.Rautio等人，NatureReviewsDrugdiscovery,2008,7255-270)。U.Hersel等人所用的作為他們的掩蔽基團(tuán)的釋放機(jī)理的途徑自20世紀(jì)80年代晚期已經(jīng)用作小分子的酚類基團(tuán)的前藥途徑(W.S.Saari在EP0296811中和IS.Saari等人，J.Med.Chem.1990,第33卷，第I期，第97-101頁)。[0019]替代的胺基前藥體系基于作為級聯(lián)前藥的雙羥乙基甘氨酸的緩慢水解。雙羥乙基甘氨酸的羥基被易于被酯酶水解的酯掩蔽(R.Greenwald等人，J.Med.Chem.2004,47，726-734和D.Vetter等人在WO2006/136586中)。[0020]用作成像劑和治療劑的標(biāo)記腎上腺髓質(zhì)素衍生物是已知的(J.D印Uis等人在CA2567478和WO2008/138141中)。在這些ADM衍生物中，能夠結(jié)合放射性同位素的絡(luò)合籠狀分子結(jié)構(gòu)以直接方式或經(jīng)由間隔基單元(可能還包括短PEG間隔基)連接到ADM的N端。這些藥物的診斷或治療價值來自于放射性分子的靶向遞送。[0021]與上述前藥途徑(其均基于掩蔽胺官能團(tuán))不同，本發(fā)明基于掩蔽ADM中酪氨酸的酚基?；谠摲踊习被姿狨サ膬?nèi)部親核試劑輔助裂解，使用載體連接前藥。相對于上述其它前藥類別的關(guān)鍵優(yōu)點在于該連接基分解產(chǎn)物——永久連接到該載體上的環(huán)狀脲——的毒理學(xué)無害性。此外，該前藥的分解不取決于會導(dǎo)致裂解動力學(xué)的高患者間變異性的酶機(jī)理。該裂解機(jī)理僅依賴于pH，因為在酸性pH下質(zhì)子化的內(nèi)部胺在更高(中性)pH下活化以充當(dāng)攻擊基于酪氨酸的酚類氨基甲酸酯的親核試劑。[0022]在本【
發(fā)明內(nèi)容】中，現(xiàn)在描述了一種化合物，其充當(dāng)具有與AMD相比延長的藥理作用持續(xù)時間的緩釋ADM-前藥，并且其基于這種特定作用機(jī)理——在腸胃外給藥后——在體內(nèi)發(fā)揮持續(xù)的消炎和血液動力學(xué)作用，分別例如內(nèi)皮屏障功能的穩(wěn)定化和降低血壓。[0023]本發(fā)明提供下式的化合物以及其鹽、其溶劑合物和其鹽的溶劑合物:【權(quán)利要求】1.下式的化合物，或其鹽、其溶劑合物或其鹽的溶劑合物之一2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于:η代表數(shù)字I或2，R1代表氫或甲基，R2代表用甲氧基封端的直鏈PEG40kDa。3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于:η代表數(shù)字I或2，R1代表氫，R2代表用甲氧基封端的直鏈PEG40kDa。4.制備如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其鹽、其溶劑合物或其鹽的溶劑合物之一的方法，其特征在于式(II)化合物5.如權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，用于治療和/或預(yù)防疾病。6.如權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物用于制備用于治療和/或預(yù)防疾病的藥物的用途。7.如權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物用于制備用于治療和/或預(yù)防心血管病癥、水腫性病癥和/或炎性病癥的藥物的用途。8.—種藥物，其包含與惰性無毒藥學(xué)上合適的賦形劑組合的如權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物。9.一種藥物，其包含與其它活性成分組合的如權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物。10.如權(quán)利要求8或9所述的藥物，用于治療和/或預(yù)防心血管病癥、水腫性病癥和/或炎性病癥。11.如權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防心力衰竭、冠心病、缺血性和/或出血性卒中、高血壓、肺動脈高血壓、周圍動脈閉塞性疾病、先兆子癇、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、急性和/或慢性肺水腫、吸入的有機(jī)塵埃和真菌、放線菌或其它來源的粒子造成的變應(yīng)性肺泡炎和/或肺炎、和/或急性化學(xué)性支氣管炎、急性和/或慢性化學(xué)性肺水腫、神經(jīng)源性肺水腫、輻射造成的急性和/或慢性肺部表現(xiàn)、急性和/或慢性間質(zhì)性肺病癥、成人或兒童包括新生兒的急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征(ALI/ARDS)、肺炎和敗血癥繼發(fā)的ALI/ARDS、吸引術(shù)繼發(fā)的吸入性肺炎和ALI/ARDS、煙氣吸入繼發(fā)的ALI/ARDS、輸血相關(guān)的急性肺損傷(TRALI)、外科手術(shù)、創(chuàng)傷和/或燒傷后的ALI/ARDS和/或急性肺功能不全、和/或呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷(VILI)、胎糞吸入后的肺損傷、肺纖維化、高山病、慢性腎臟疾病、腎小球腎炎、急性腎損傷、心腎綜合征、淋巴水腫、炎性腸病、敗血癥、敗血性休克、非感染性起因的全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)、過敏性休克、炎性腸病和/或蕁麻疹。12.如權(quán)利要求1至3中任一項所定義的化合物，用于治療和/或預(yù)防心血管病癥、水腫性病癥和/或炎性病癥的方法?！疚臋n編號】A61P29/00GK103998063SQ201280053588【公開日】2014年8月20日申請日期:2012年10月30日優(yōu)先權(quán)日:2011年11月3日【發(fā)明者】I.弗拉默,J.克貝爾林,H-G.納切,N.格里貝諾夫,R.肖赫-盧普,S.維特羅克,M.克爾恩伯格,F.文德爾,G.雷德利希,A.克諾爾,J.馬利,I.普里特查德申請人:拜耳制藥股份公司,拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司