特征在于是將透明質(zhì)酸及黃素腺嘌呤二核苷酸組合而成的角膜上皮細(xì)胞死亡的抑制劑的制作方法
【專利摘要】透明質(zhì)酸或其鹽、及黃素腺嘌呤二核苷酸或其鹽的組合由于顯著地抑制通過紫外線照射或干燥誘導(dǎo)的角膜上皮細(xì)胞的活細(xì)胞數(shù)的降低，因此可以用作通過紫外線照射及/或干燥誘導(dǎo)的角膜上皮細(xì)胞死亡的抑制劑。
【專利說明】特征在于是將透明質(zhì)酸及黃素腺嘌呤二核苷酸組合而成的角膜上皮細(xì)胞死亡的抑制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種抑制劑，是角膜上皮細(xì)胞死亡的抑制劑，該角膜上皮細(xì)胞死亡是通過紫外線照射及/或干燥而被誘導(dǎo)的，所述抑制劑的特征在于，是將透明質(zhì)酸或其鹽(以下，也將它們總稱為“透明質(zhì)酸等”)及黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD =Flavin AdenineDinucleotide)或其鹽(以下，也將它們總稱為“FAD等”)組合而成的。本發(fā)明還涉及一種方法，是抑制角膜上皮細(xì)胞死亡的方法，包括將藥學(xué)上有效量的透明質(zhì)酸等及FAD等組合并給予至患者的步驟，該角膜上皮細(xì)胞死亡是通過紫外線照射及/或干燥而被誘導(dǎo)的。另外，本發(fā)明還涉及一種應(yīng)用，是透明質(zhì)酸等及FAD等的組合的用于抑制角膜上皮細(xì)胞死亡的應(yīng)用，該角膜上皮細(xì)胞死亡是通過紫外線照射及/或干燥而被誘導(dǎo)的。進(jìn)而，本發(fā)明還涉及一種應(yīng)用，是透明質(zhì)酸等及FAD等的組合的用于制造角膜上皮細(xì)胞死亡的抑制劑的應(yīng)用，該角膜上皮細(xì)胞死亡是通過紫外線照射及/或干燥而被誘導(dǎo)的。
【背景技術(shù)】
[0002]由于角膜是與外界直接接觸的組織，因此暴露于紫外線、干燥等各種刺激(stress)下。
[0003]對于紫外線來說，已知紫外線A波(波長:320nm以上且不足400nm)、紫外線B波(波長:290nm以上且不足320nm)、及紫外線C波(波長:200nm以上且不足290nm) 3種。日本眼科紀(jì)要，57，734 — 738 (2006)(非專利文獻(xiàn)I)中記載了下述內(nèi)容:紫外線B波(以下，也稱為“UV - B”)及紫外線C波(以下，也稱為“UV - C”)在角膜上皮被吸收，以及，由于UV 一 C在臭氧層被吸收所以不會成為問題，另一方面，臨床上成為問題的是UV - B。另外，Exp.Eye Res.,90 (2),216 - 22 (2010)(非專利文獻(xiàn)2)中公開了角膜上皮細(xì)胞的凋亡(細(xì)胞死亡)通過UV — B而被誘導(dǎo)，`實(shí)際上，上述非專利文獻(xiàn)I中公開了 UV-B導(dǎo)致角膜上皮損傷、角膜水腫.混濁等。
[0004]另外，BritishJournal of Ophthalmology (英國眼科雜志)，85 (5),610 —612(2001)(非專利文獻(xiàn)3)中公開了作為由干燥誘導(dǎo)的角膜上皮細(xì)胞死亡的結(jié)果，發(fā)生細(xì)胞剝離，角膜潰瘍等。
[0005]上述非專利文獻(xiàn)I中公開了透明質(zhì)酸等抑制UV-B照射導(dǎo)致的角膜上皮細(xì)胞的活性氧產(chǎn)生增加及Caspase — 3/7活化，但是實(shí)際上未記載透明質(zhì)酸等是否抑制由紫外線照射誘導(dǎo)的角膜上皮細(xì)胞死亡。另外，上述非專利文獻(xiàn)3中記載了，透明質(zhì)酸等不抑制由干燥誘導(dǎo)的角膜上皮細(xì)胞的細(xì)胞死亡。
[0006]進(jìn)而，關(guān)于FAD，實(shí)際上也未明確是否抑制由紫外線照射誘導(dǎo)的角膜上皮細(xì)胞的細(xì)胞死亡。另外，日本特開平11 - 263729號公報(專利文獻(xiàn)I)中記載了 FAD等具有淚液分泌促進(jìn)作用，但是未明確是否直接抑制由干燥誘導(dǎo)的角膜上皮細(xì)胞的細(xì)胞死亡。
[0007]如上所述，不明確透明質(zhì)酸等或FAD等是否抑制通過紫外線照射及/或干燥誘導(dǎo)的角膜上皮細(xì)胞死亡，當(dāng)然也不清楚組合透明質(zhì)酸等及FAD等的情況下是否實(shí)現(xiàn)上述效果O
[0008]需要說明的是，國際公開第2005/027893號(專利文獻(xiàn)2)、日本特開2005 —330276號公報(專利文獻(xiàn)3)、日本特開2005 — 298448號公報(專利文獻(xiàn)4)中公開了以含有透明質(zhì)酸等和FAD等的方式配合的滴眼劑，但是未記載或暗示該滴眼劑是否抑制通過紫外線照射及/或干燥被誘導(dǎo)的角膜上皮細(xì)胞死亡。
[0009]專利文獻(xiàn)1:日本特開平11 - 263729號公報
[0010]專利文獻(xiàn)2:國際公開第2005/027893號
[0011]專利文獻(xiàn)3:日本特開2005 - 330276號公報
[0012]專利文獻(xiàn)4:日本特開2005 - 298448號公報
[0013]非專利文獻(xiàn)1:日本眼科紀(jì)要，57，734 — 738 (2006)
[0014]非專利文獻(xiàn)2:Exp.Eye Res.,90 (2)，216 — 22 (2010)
[0015]非專利文獻(xiàn)3:British Journal of Ophthalmology,85 (5),610 — 612 (2001)
【發(fā)明內(nèi)容】

[0016]如上所述，探索抑制通過紫外線照射及/或干燥誘導(dǎo)的角膜上皮細(xì)胞死亡的藥劑是很有意義的課題。
[0017]本發(fā)明人等為了探索抑制通過紫外線照射及/或干燥誘導(dǎo)的角膜上皮細(xì)胞死亡的藥劑進(jìn)行了潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸或其鹽和黃素腺嘌呤二核苷酸或其鹽的組合(以下，也稱為“本發(fā)明組合”)具有顯著的細(xì)胞死亡抑制效果，從而完成了本發(fā)明。
[0018]即，本發(fā)明是一種抑制劑(以下，也稱為“本發(fā)明藥劑”)，是角膜上皮細(xì)胞死亡的抑制劑，該角膜上皮細(xì)胞死亡是通過紫外線照射及/或干燥而被誘導(dǎo)的，所述抑制劑的特征在于，是將透明質(zhì)酸或其鹽(透明質(zhì)酸等)及黃素腺嘌呤二核苷酸或其鹽(FAD等)組合而成的。
[0019]另外，本發(fā)明的其他方案是一種抑制劑，是角膜上皮細(xì)胞死亡的抑制劑，該角膜上皮細(xì)胞死亡是通過紫外線B波照射而被誘導(dǎo)的，所述抑制劑的特征在于，是將透明質(zhì)酸等及FAD等組合而成的。
[0020]另外，本發(fā)明的其他方案是本發(fā)明藥劑，其中，透明質(zhì)酸等的濃度為0.02~l%(w/V), FAD等的濃度為0.01~1% (w/v)。
[0021]另外，本發(fā)明的其他方案是本發(fā)明藥劑，其中，透明質(zhì)酸等的濃度為0.02~0.5%(w/v), FAD 等的濃度為 0.02 ~0.5% (w/v)。
[0022]另外，本發(fā)明的其他方案是本發(fā)明藥劑，其中，透明質(zhì)酸等的濃度為0.05~0.3%(w/v), FAD 等的濃度為 0.05% (w/v)。
[0023]另外，本發(fā)明的其他方案是本發(fā)明藥劑，其中，給予方式為滴眼給予。
[0024]另外，本發(fā)明的其他方案是本發(fā)明藥劑，其中，劑型為滴眼劑。
[0025]本發(fā)明還提供一種方法(以下，也稱為“本發(fā)明方法”)，是抑制角膜上皮細(xì)胞死亡的方法，包括將藥學(xué)上有效量的透明質(zhì)酸等及FAD等組合并給予至患者的步驟，該角膜上皮細(xì)胞死亡是通過紫外線照射及/或干燥而被誘導(dǎo)的。
[0026]另外，本發(fā)明的其他方案是一種方法，是抑制角膜上皮細(xì)胞死亡的方法，包括將藥學(xué)上有效量的透明質(zhì)酸等及FA D等組合并給予至患者的步驟，該角膜上皮細(xì)胞死亡是通過紫外線B波照射而被誘導(dǎo)的。
[0027]另外，本發(fā)明的其他方案是本發(fā)明方法，其中，透明質(zhì)酸等的濃度為0.02~l%(w/V), FAD等的濃度為0.01~1% (w/v)。
[0028]另外，本發(fā)明的其他方案是本發(fā)明方法，其中，透明質(zhì)酸等的濃度為0.02~0.5%(w/v), FAD 等的濃度為 0.02 ~0.5% (w/v)。
[0029]另外，本發(fā)明的其他方案是本發(fā)明方法，其中，透明質(zhì)酸等的濃度為0.05~0.3%(w/v), FAD 等的濃度為 0.05% (w/v)。
[0030]另外，本發(fā)明的其他方案是本發(fā)明方法，其中，給予方式為滴眼給予。
[0031]另外，本發(fā)明的其他方案是本發(fā)明方法，其中，劑型為滴眼劑。[0032]本發(fā)明還提供一種應(yīng)用(以下，也稱為“本發(fā)明第I應(yīng)用”)，是透明質(zhì)酸等及FAD等的組合的用于抑制角膜上皮細(xì)胞死亡的應(yīng)用，該角膜上皮細(xì)胞死亡是通過紫外線照射及/或干燥而被誘導(dǎo)的。
[0033]另外，本發(fā)明的其他方案還提供一種應(yīng)用，是透明質(zhì)酸等及FAD等的組合的用于抑制角膜上皮細(xì)胞死亡的應(yīng)用，該角膜上皮細(xì)胞死亡是通過紫外線B波照射而被誘導(dǎo)的。
[0034]另外，本發(fā)明的其他方案是本發(fā)明第I應(yīng)用，其中，透明質(zhì)酸等的濃度為0.02~1%(w/v), FAD 等的濃度為 0.01 ~1% (w/v)。
[0035]另外，本發(fā)明的其他方案是本發(fā)明第I應(yīng)用，其中，透明質(zhì)酸等的濃度為0.02~0.5% (w/v), FAD 等的濃度為 0.02 ~0.5% (w/v)。
[0036]另外，本發(fā)明的其他方案是本發(fā)明第I應(yīng)用，其中，透明質(zhì)酸等的濃度為0.05~0.3% (w/v), FAD 等的濃度為 0.05% (w/v)。
[0037]另外，本發(fā)明的其他方案是本發(fā)明第I應(yīng)用，其中，給予方式為滴眼給予。
[0038]另外，本發(fā)明的其他方案是本發(fā)明第I應(yīng)用，其中，劑型為滴眼劑。
[0039]還提供一種應(yīng)用(以下，也稱為“本發(fā)明第2應(yīng)用”)，是透明質(zhì)酸等及FAD等的組合的用于制造角膜上皮細(xì)胞死亡的抑制劑的應(yīng)用，該角膜上皮細(xì)胞死亡是通過紫外線照射及/或干燥而被誘導(dǎo)的。
[0040]還提供一種應(yīng)用，是透明質(zhì)酸等及FAD等的組合的用于制造角膜上皮細(xì)胞死亡的抑制劑的應(yīng)用，該角膜上皮細(xì)胞死亡是通過紫外線B波照射而被誘導(dǎo)的。
[0041]另外，本發(fā)明的其他方案是本發(fā)明第2應(yīng)用，其中，透明質(zhì)酸等的濃度為0.02~1%(w/v), FAD 等的濃度為 0.01 ~1% (w/v)。
[0042]另外，本發(fā)明的其他方案是本發(fā)明第2應(yīng)用，其中，透明質(zhì)酸等的濃度為0.02~0.5% (w/v), FAD 等的濃度為 0.02 ~0.5% (w/v)。
[0043]另外，本發(fā)明的其他方案是本發(fā)明第2應(yīng)用，其中，透明質(zhì)酸等的濃度為0.05~0.3% (w/v), FAD 等的濃度為 0.05% (w/v)。
[0044]另外，本發(fā)明的其他方案是本發(fā)明第2應(yīng)用，其中，給予方式為滴眼給予。
[0045]另外，本發(fā)明的其他方案是本發(fā)明第2應(yīng)用，其中，劑型為滴眼劑。
[0046]如下所述，由于本發(fā)明組合顯著抑制通過紫外線照射或干燥誘導(dǎo)的角膜上皮細(xì)胞的活細(xì)胞數(shù)的降低，因此可以用作通過紫外線照射及/或干燥誘導(dǎo)的角膜上皮細(xì)胞死亡的抑制劑。另外，本發(fā)明還提供一種方法，是抑制角膜上皮細(xì)胞死亡的方法，包括將藥學(xué)上有效量的透明質(zhì)酸等及FAD等組合并給予至患者的步驟，該角膜上皮細(xì)胞死亡是通過紫外線照射及/或干燥而被誘導(dǎo)的。另外，本發(fā)明還提供一種應(yīng)用，是透明質(zhì)酸等及FAD等的組合的用于抑制角膜上皮細(xì)胞死亡的應(yīng)用，該角膜上皮細(xì)胞死亡是通過紫外線照射及/或干燥而被誘導(dǎo)的。進(jìn)而，本發(fā)明還提供一種應(yīng)用，是透明質(zhì)酸等及FAD等的組合的用于制造角膜上皮細(xì)胞死亡的抑制劑的應(yīng)用，該角膜上皮細(xì)胞死亡是通過紫外線照射及/或干燥而被誘導(dǎo)的。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0047][圖1]為表示在UV-B照射(80mJ/cm2、約I分鐘)前用本發(fā)明組合處置了角膜上皮細(xì)胞的情況下的生存率的圖。
[0048][圖2]為表示在UV-B照射(80mJ/cm2、約I分鐘)后用本發(fā)明組合處置了角膜上皮細(xì)胞的情況下的生存率的圖。
[0049][圖3]為表示在干燥負(fù)荷前用本發(fā)明組合處置了角膜上皮細(xì)胞的情況下的生存率的圖。
【具體實(shí)施方式】
[0050]透明質(zhì)酸為下述通式(I)表示的化合物。
[0051][化I]
【權(quán)利要求】
1.一種抑制劑，是角膜上皮細(xì)胞死亡的抑制劑，該角膜上皮細(xì)胞死亡是通過紫外線照射及/或干燥而被誘導(dǎo)的，所述抑制劑的特征在于，是將透明質(zhì)酸或其鹽、及黃素腺嘌呤二核苷酸或其鹽組合而成的。
2.一種抑制劑，是角膜上皮細(xì)胞死亡的抑制劑，該角膜上皮細(xì)胞死亡是通過紫外線B波照射而被誘導(dǎo)的，所述抑制劑的特征在于，是將透明質(zhì)酸或其鹽、及黃素腺嘌呤二核苷酸或其鹽組合而成的。
3.如權(quán)利要求1或2所述的抑制劑，其中，透明質(zhì)酸或其鹽的濃度為0.02~l%(w/v)，黃素腺嘌呤二核苷酸或其鹽的濃度為0.01~1% (w/v)。
4.如權(quán)利要求1或2所述的抑制劑，其中，透明質(zhì)酸或其鹽的濃度為0.02~0.5% (w/V)，黃素腺嘌呤二核苷酸或其鹽的濃度為0.02~0.5% (w/v)。
5.如權(quán)利要求1或2所述的抑制劑，其中，透明質(zhì)酸或其鹽的濃度為0.05~0.3% (w/V)，黃素腺嘌呤二核苷酸或其鹽的濃度為0.05% (w/v)。
6.如權(quán)利要求1或2所述的抑制劑，其中，給予方式為滴眼給予。
7.如權(quán)利要求6所述的抑制劑，其中，劑型為滴眼劑。
8.一種方法，是抑制角膜上皮細(xì)胞死亡的方法，包括將藥學(xué)上有效量的透明質(zhì)酸或其鹽、及黃素腺嘌呤二核苷酸或其鹽組合并給予至患者的步驟，該角膜上皮細(xì)胞死亡是通過紫外線照射及/或干燥而被誘導(dǎo)的。
9.一種方法，是抑制角膜上皮細(xì)胞死亡的方法，包括將藥學(xué)上有效量的透明質(zhì)酸或其鹽、及黃素腺嘌呤二核 苷酸或其鹽組合并給予至患者的步驟，該角膜上皮細(xì)胞死亡是通過紫外線B波照射而被誘導(dǎo)的。
10.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其中，透明質(zhì)酸或其鹽的濃度為0.02~1% (w/v),黃素腺嘌呤二核苷酸或其鹽的濃度為0.01~1% (w/v)。
11.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其中，透明質(zhì)酸或其鹽的濃度為0.02~0.5% (w/V)，黃素腺嘌呤二核苷酸或其鹽的濃度為0.02~0.5% (w/v)。
12.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其中，透明質(zhì)酸或其鹽的濃度為0.05~0.3% (w/V)，黃素腺嘌呤二核苷酸或其鹽的濃度為0.05% (w/v)。
13.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其中，給予方式為滴眼給予。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中，劑型為滴眼劑。
15.一種應(yīng)用，是透明質(zhì)酸或其鹽、及黃素腺嘌呤二核苷酸或其鹽的組合的用于抑制角膜上皮細(xì)胞死亡的應(yīng)用，該角膜上皮細(xì)胞死亡是通過紫外線照射及/或干燥而被誘導(dǎo)的。
16.一種應(yīng)用，是透明質(zhì)酸或其鹽、及黃素腺嘌呤二核苷酸或其鹽的組合的用于抑制角膜上皮細(xì)胞死亡的應(yīng)用，該角膜上皮細(xì)胞死亡是通過紫外線B波照射而被誘導(dǎo)的。
17.如權(quán)利要求15或16所述的應(yīng)用，其中，透明質(zhì)酸或其鹽的濃度為0.02~1% (w/V)，黃素腺嘌呤二核苷酸或其鹽的濃度為0.01~1% (w/v)。
18.如權(quán)利要求15或16所述的應(yīng)用，其中，透明質(zhì)酸或其鹽的濃度為0.02~0.5%(w/V)，黃素腺嘌呤二核苷酸或其鹽的濃度為0.02~0.5% (w/v)。
19.如權(quán)利要求15或16所述的應(yīng)用，其中，透明質(zhì)酸或其鹽的濃度為0.05~0.3%(w/V)，黃素腺嘌呤二核苷酸或其鹽的濃度為0.05% (w/v)。
20.如權(quán)利要求15或16所述的應(yīng)用，其中，給予方式為滴眼給予。
21.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中，劑型為滴眼劑。
22.—種應(yīng)用，是透明質(zhì)酸或其鹽、及黃素腺嘌呤二核苷酸或其鹽的組合的用于制造角膜上皮細(xì)胞死亡的抑制劑的應(yīng)用，該角膜上皮細(xì)胞死亡是通過紫外線照射及/或干燥而被誘導(dǎo)的。
23.一種應(yīng)用，是透明質(zhì)酸或其鹽、及黃素腺嘌呤二核苷酸或其鹽的組合的用于制造角膜上皮細(xì)胞死亡的抑制劑的應(yīng)用，該角膜上皮細(xì)胞死亡是通過紫外線B波照射而被誘導(dǎo)的。
24.如權(quán)利要求22或23所述的應(yīng)用，其中，透明質(zhì)酸或其鹽的濃度為0.02~1% (w/V)，黃素腺嘌呤二核苷酸或其鹽的濃度為0.01~1% (w/v)。
25.如權(quán)利要求22或23所述的應(yīng)用，其中，透明質(zhì)酸或其鹽的濃度為0.02~0.5%(w/V)，黃素腺嘌呤二核苷酸或其鹽的濃度為0.02~0.5% (w/v)。
26.如權(quán)利要求22或23所述的應(yīng)用，其中，透明質(zhì)酸或其鹽的濃度為0.05~0.3%(w/V)，黃素腺嘌呤二核苷酸或其鹽的濃度為0.05% (w/v)。
27.如權(quán)利要求22或23所述的應(yīng)用，其中，給予方式為滴眼給予。
28.如權(quán)利要求27所·述的應(yīng)用，其中，劑型為滴眼劑。
【文檔編號】A61P43/00GK103826643SQ201280046859
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2012年9月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月27日
【發(fā)明者】阪元明日香, 中村雅胤 申請人:參天制藥株式會社