阿托伐他汀半鈣的超細晶體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種阿托伐他汀半鈣的超細晶體，以及阿托伐他汀半鈣和藥物劑型的制備方法，其中藥物劑型包括所述阿托伐他汀半鈣的超細晶體。
【專利說明】阿托伐他汀半鈣的超細晶體
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種阿托伐他汀半鈣的超細晶體，以及阿托伐他汀半鈣的制備方法，和包括阿托伐他汀半鈣的藥物劑型。
【背景技術(shù)】
[0002]阿托伐他汀([R (R*，R*) ] 2- (4-氟苯基二羥基-5-(1-甲基乙基)_3_苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-lH-吡咯-1-庚酸半鈣鹽)是一種藥劑成分，可作為3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)的抑制劑，并且因此可作為降血脂藥和降膽固醇劑。
[0003]阿托伐他汀、阿托伐他汀的配方、制備過程以及關(guān)鍵中間體已被廣泛公開(參考，例如，US 4，681，893，US 5，003，080，US 5，097，045，US5, 103，024，US 5，124，482，US5，149，837，US 5，155，251，US 5，216，174，US5, 245，047，US 5，248，793，US 5,298,627，US 5，273，995，US 5，280，126，US5, 342，952，US 5，397，792，US 5，446，0545，US 470，981，US 5，489，690，US5, 489，691，US 5，510，488，US5, 686，104，US 5，998，633，US 6，087，511，US6, 126,971, US 6，433，213，US 6，476，235以及其引用文獻)。阿托伐他汀能夠以晶體、液晶、非晶體、以及無定形的形態(tài)存在。晶體形式的阿托伐他汀半鈣已在US 5，969，156,US6，121，461 以及 US 6，605，729 中公開。
[0004]已公開，一些藥物的無定形形式與晶體形式相比，會顯示不同溶解特性，并且在有些案例中會出現(xiàn)不同生物利用率模式(konno, T., Chem.Pharm.Bull.，1990，38，2003-2007)。治療一些適應(yīng)癥時，一種生物利用率模式和/或溶解曲線可能會優(yōu)于其他的生物利用率模式和/或溶解曲線。取決于目的，溶解速率的變化有利于晶體或無定形形式的阿托伐他汀配方的制造。例如，作為阿托伐他汀的一些潛在用途，快速的起效效果可能非常有利于藥物療效的提高(例如，Takemoto, M.;Node, K.; Nakagami, H.;Lia
o,Y.;Grimm, M.; Takemoto, Y.;Kitakaze, M.; Liao, J.K., Journal of Clinical Investigation, 2001; 108 (10)，1429-1437中描述的中風(fēng)患者的快速治療)。
[0005]無定形形式的阿托伐他汀的主要缺點是，在不適宜的環(huán)境中保存時，與晶體阿托伐他汀相比更不穩(wěn)定且可能降解。因此，非常有必要把一種形態(tài)(例如，無定形)和另一種形態(tài)(例如，晶體)的優(yōu)點結(jié)合在一起，因此需要提供阿托伐他汀的組合物，該組合物同時具有無定形阿托伐他汀的溶解特性和晶體阿托伐他汀的良好的穩(wěn)定性?？紤]到漫長的監(jiān)管程序，還需要在不必修改現(xiàn)有注冊檔案材料的情況下提供此類組合物。
[0006]因此，本發(fā)明的目的是提供一種具有良好的穩(wěn)定性和生物利用率的阿托伐他汀的穩(wěn)定劑型。本發(fā)明的另一個目的是提供一種能顯示適用于所述劑型的特性的阿托伐他汀組合物。
【具體實施方式】
[0007]在本發(fā)明的第一方面，公開了具有良好定義的顆粒尺寸分布(particle sizedistribution, PSD)的晶體阿托伐他汀。在一個實施例中，阿托伐他汀晶體具有如下PSD,其中，dlO是2至4μ m，d50是5至8μ m，以及d90是10至13 μ m。更優(yōu)選dlO是2.5至
.3.5 μ m，d50 是 5.5 至 6.5 μ m,以及 d90 是 11.5 至 12.5 u m.
[0008]在本發(fā)明上下文中的“阿托伐他汀”是指阿托伐他汀半鈣鹽。
[0009]在本發(fā)明上下文中的“dlO”是指10% (w/w)粒子具有比其更小直徑的等效直徑；“d50”是指50% (w/w)粒子具有比其更大直徑且50% (w/w)粒子具有比其更小直徑的等效直徑；以及“d90”是指10% (w/w)粒子具有比其更大直徑的等效直徑。
[0010]一種合適的 PSD 是其中 dlO 為 3±0.5μ m、d50 為 6±0.5μ m 且 d90 為 12±0.5μ m的PSD，因為已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn):具有所述PSD的晶體可以代替目前已應(yīng)用于已知的無定形阿托伐他汀的配方中的無定形阿托伐他汀，而不會損失生物利用率，與此同時還會顯示增強的穩(wěn)定性。
[0011]在本發(fā)明中，無定形阿托伐他汀半鈣和具有良好定義PSD的晶體阿托伐他汀半鈣的表面積和特性溶出速率(intrinsic dissolution rate, IDR)表明后者的表面積明顯大于無定形形式的樣品。令人驚訝的是，雖然在本發(fā)明中具有良好定義PSD的晶體阿托伐他汀半鈣的IDR值(平均值為0.132mg/cm2/min，其變動幅度為0.109mg/cm2/min至0.28Img/cm2/min)小于那些無定形阿托伐他汀的IDR值(平均值為0.281mg/cm2/min，其變動幅度為
.0.183mg/cm2/min至0.320mg/cm2/min),但它的生物利用率仍然是足夠的。因此,在本發(fā)明中，具有良好定義PSD的晶體阿托伐他汀的IDR值優(yōu)選為0.lmg/cm2/min至0.3mg/cm2/min,更優(yōu)選為 0.12mg/cm2/min 至 0.28mg/cm2/min,最優(yōu)選為 0.13mg/cm2/min 至 0.26mg/cm2/
mirio
[0012]在本發(fā)明的第二方面，公開了一種具有良好定義PSD的晶體阿托伐他汀的制備方法。通過如US 4, 681, 893,US 5, 273, 995,US 5,969, 156以及其他文獻中所述的方法，可以方便地制備晶體阿托伐他汀。制備晶體阿托伐他汀之后，可以對所得產(chǎn)品進行微粉化。阿托伐他汀的微粉化形式已在EP 1808162,EP 1923057以及WO 2009/140341中公開。然而，這些文獻并沒有關(guān)注到微粉化條件中的細節(jié)，因此并沒有公開能獲取適合于迄今為止使用無定形形式阿托伐他汀的應(yīng)用及配方的晶體阿托伐他汀所需的確切的微粉化條件(如，EP 1808162及EP 1923057中涉及到服用阿托伐他汀時所遇到的食物效果的降低，而WO2009/140341中關(guān)注的是能顯示已知的晶體阿托伐他汀配方的類似特征的阿托伐他汀的發(fā)展)。為了實現(xiàn)適于無定形阿托伐他汀應(yīng)用的超細晶體阿托伐他汀粒子，良好定義的PSD不但需要具有良好定義的d50及d90值，而且還需要具有良好定義的dlO。通過本發(fā)明的微粉化方法可以獲得這樣的粒子。
[0013]在本發(fā)明中，本文中的微粉化可以是包含對粒子施加力的力學(xué)過程，因此導(dǎo)致對粒子的破壞。這種力可能是因為高速粒子的相互碰撞引起的。微粉化可以通過研磨、噴氣微粉磨機、球磨或銷磨生成微粉化粒子。優(yōu)選所述微粉化是在具備噴嘴的微粉磨機中進行，工作時的壓縮空氣的壓力為5kg/cm2至100kg/cm2,優(yōu)選為6kg/cm2至50kg/cm2,更優(yōu)選為6kg/cm2 至 25kg/cm2。
[0014]粒子的大小是通過本領(lǐng)域公知的任意方法，如篩分析、沉降法、顯微鏡以及光(激光)衍射技術(shù)確定。傳統(tǒng)上，確定PSD時使用篩。它們在40 iim至數(shù)mm范圍內(nèi)效果極好。主要用于分析的目的的篩為絲網(wǎng)篩。孔具有方形的截面。同一個篩中的所有孔具有相同的尺寸。篩的標稱孔徑通常以μ m或mm表示。分析篩的孔徑過去通常用目數(shù)表示，該目數(shù)與編織篩單位面積中的絲線數(shù)相關(guān)。由此，實際孔徑尺寸取決于絲線的厚度。因此，一個高的目數(shù)對應(yīng)于一個小的孔徑尺寸，反之亦然。不同的國家使用不同的系統(tǒng)，如ASTM (美國)，BS (英國)，Tyler (英國)以及DIN(德國)。通常，仍然會遇到用這些表示方法之一構(gòu)成的篩分析和PSD規(guī)格。為了準確測定，篩必須要校準。這個過程可以通過顯微鏡或使用具有一個精確已知PSD的標準參考材料來進行。[0015]光(激光)衍射技術(shù)是通過介質(zhì)中的(如空氣或液體中的)粒子的散布和隨后的光束由碰撞產(chǎn)生的光束的散射而進行測試。光不會在所有方向上發(fā)生相等的散射，有些方向比其他方向更優(yōu)選，并因此會形成光散射圖案。這種圖案與粒子的尺寸和粒子尺寸分布有強相關(guān)性，并且將散射圖案定量關(guān)聯(lián)到PSD的理論是已知的。光衍射裝置中利用了分散粒子的光散射行為，并包括:激光(提供窄的單色光束)，鏡片系統(tǒng)(將激光束聚集到樣品上，并且將散射光聚集到探測器上)，樣品單元(包含分散狀態(tài)的樣品)，一套光探測器(探測及測量散射光的強度)以及計算機化的算法(將把散射光的強度的測量圖案轉(zhuǎn)換為PSD)。樣品的PSD是通過把測量到的光強度代入到Fraunhofer理論或Mie理論中的理論公式并由計算機進行計算的方法建立。各種儀器可以在市場上購買。所有儀器都利用相同的原理，雖然不同廠商的儀器之間存在差別。差別可能包括:光學(xué)系統(tǒng)(鏡片)，探測器的數(shù)量，分散介質(zhì)(空氣或液體)，應(yīng)用的散射模型(Fraunhofer或Mie)及其軟件。廣泛使用的激光衍射儀器包括來自Malvern、Sympatec以及Beckman/Coulter的那些儀器。同樣的樣品在不同品牌儀器中的采樣結(jié)果不一定相同。理論和實驗都有可能引起結(jié)果的差異。引起結(jié)果中的PSD的差異的重要原因包括:散射介質(zhì)、探測器數(shù)量以及使用的散射模型。在本發(fā)明中，優(yōu)選的方法為利用Malvern裝置的測量方法。
[0016]在本發(fā)明的第三方面中，公開了一種藥物劑型，它包括本發(fā)明的第一方面中的阿托伐他汀。本發(fā)明中的劑型可能包含本【技術(shù)領(lǐng)域】中已知的任何藥用賦形劑。在一個實施例中，賦形劑至少是以下物質(zhì)之一:維生素E ;烴丙基纖維素；微晶纖維素；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；碳酸鈉；甘露醇；葡甲胺；波拉克林，包括波拉克林鉀；聚乙烯吡咯烷酮；磷酸鈣，如磷酸氫鈣無水；乳糖，包括一水合物，膠體二氧化硅；滑石粉；硬脂酸鎂；碳酸鈉；羧甲基纖維素；關(guān)聯(lián)聚維銅；硅酸鋁鎂；硬脂酸鈉；或涂料，如歐巴代(Opardry)。在另一個實施例中，賦形劑至少是以下物質(zhì)之一:氧化鈣，氧化鎂，碳酸鈣鎂，碳酸鹽或碳酸氫鹽，鈉，鉀或銨；磷酸或焦磷酸酯的銨或堿金屬鹽；羧酸或脂肪酸的銨或堿金屬鹽；乙酸鎂鈣，天冬氨酸或谷氨酸酸的銨或堿金屬鹽；賴氨酸或精氨酸的碳酸鹽；賴氨酸，精氨酸，胱氨酸或組氨酸的碳酸鹽；賴氨酸，精氨酸，色氨酸，組氨酸天冬酰胺或谷氨酰胺的游離堿形式；賴氨酸，精氨酸和組氨酸的羧酸鹽；胱氨酸，石炭酸，丙二酚或黃酮類，維生素P，酪氨酸，異黃酮，胺功能性聚合物，酸功能性聚合物(以其鹽的形式)，聚醋酸乙烯酯或聚鄰苯二甲酸乙烯酯；以及等電點大于4.5的縮氨酸或蛋白質(zhì)。
[0017]在本發(fā)明中，還涉及到藥物劑型的制備方法。在一個實施例中，本發(fā)明的藥物劑型的制備方法包含混合物的制備，其中混合物包括阿托伐他汀以及上面已提到的至少一種賦形劑。本發(fā)明中的劑型可以通過劑型的傳統(tǒng)處理技術(shù)制備，其中的各成分可以適當(dāng)?shù)靥幚聿⒗冕t(yī)學(xué)上可用的賦形劑配制成劑型，例如，壓縮成片劑。在一個優(yōu)選的實施例中，該方法包括將劑型配制成口服劑型，如片劑。一個優(yōu)選的阿托伐他汀的單位劑型是片劑，該片劑的制備方法在 US 7，790，197 或 Ahjel, S.ff.; Lupulease, D.，F(xiàn)armacia, 2009; 57 (3)，290-300中已描述。為了使片劑被吞下時片劑中的活性藥物迅速被吸收，對于片劑來說通常重要的是一旦暴露于胃腸道內(nèi)流體時就快速分解。同時，重要的是片劑要有足夠的硬度，使得在制造過程中、處理或存儲時不易斷裂或破碎。這些看似矛盾的需求可以通過崩解劑的添加而解決。現(xiàn)有技術(shù)中已公開了一系列阿托伐他汀組合物的崩解劑，包括羧甲基纖維素鈣、淀粉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(參見US 5，686，014及US 6，126，971)的。優(yōu)選，該片劑具有涂層。
[0018]在一個實施例中，本發(fā)明的藥物劑型的制備方法包括:制備阿托伐他汀和藥用賦形劑的混合物；對混合物造粒形成顆粒；以及將顆粒配制成劑型。在本發(fā)明的藥物劑型的制備方法包括:制備阿托伐他汀和至少一種藥用賦形劑的混合物；制備包括維生素E和羥丙基纖維素的溶液；對混合物和溶液造粒形成顆粒；將交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或膠體二氧化硅中的至少一種和上述顆粒混合；以及添加硬脂酸鎂或滑石中的至少一種來形成劑型。在一個優(yōu)選的實施例中，造粒之前，把微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氫鈉、葡甲胺、波拉克林、磷酸鈣、或乳糖中的至少一種和阿托伐他汀添加到混合物中。優(yōu)選地，造粒之前，把所有成分添加到混合物中，更優(yōu)選地，添加順序是:阿托伐他汀半鈣，微晶纖維素，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，碳酸氫鈉，葡甲胺，波拉克林，磷酸鈣，以及乳糖。如此得到的顆?；旌衔锟梢员粔嚎s成片劑，隨后進行涂層。用于涂覆片劑的涂層涂料包括:鄰苯二甲酸醋酸纖維素，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，聚乙烯醇鄰苯二甲酸，羧甲基乙基纖維素，苯乙烯與馬來酸的共聚物，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，以及其類似物，并且可與合適的增塑劑及/或擴展劑一同使用。合適的涂覆片劑可以在片劑表面上具有涂層，或者是包括具有腸溶衣的粉末或顆粒的片劑。
[0019]在一個優(yōu)選的實施例中，阿托伐他汀在片劑中的含量是約5%至約20%，更優(yōu)選的是約5%至約10%，并且更優(yōu)選的是約為8%。在本發(fā)明中，優(yōu)選的藥物組合物的單位劑量通常包含0.5至IOOmg的阿托伐他汀。通常，阿托伐他汀在單位劑量中的含量是2.5mg至80mg。劑型中可能包含稀釋劑，如纖維素衍生材料，例如，纖維素粉末、微晶纖維素、微細纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素 、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素的鹽和其他取代和未取代纖維素；淀粉；預(yù)膠凝淀粉；無機稀釋劑如碳酸鈣及焦磷酸鈣，以及制藥行業(yè)中已知的其他稀釋劑。其他合適的稀釋劑還包括:蠟，糖和糖醇如甘露醇和山梨醇，丙烯酸酯聚合物和共聚物，以及果膠，糊精和明膠。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0020]圖1-3示出對于三個不同的具有良好定義PSD的晶體阿托伐他汀樣品記錄的X射線粉末衍射圖。X-軸是2 0值(度)，Y-軸是強度(cps)?？梢员嬲J出具有以下2 0值的明顯的峰:9.1±0.3,9.4±0.3，10.2±0.3，11.8±0.3，12.1±0.3，16.9±0.3，17.0±0.3，
17.2±0.3，19.4±0.3,21.3±0.3,21.5±0.3，21.9±0.3,22.6±0.3，23.2±0.3 以及
23.6±0.3。
[0021]圖4-6示出對于三個不同的具有良好定義PSD的晶體阿托伐他汀樣品記錄的紅外光譜圖。X-軸是波長(CnT1XY-軸是透過率(％Ts)。圖4中涉及的樣品與圖1相同，圖5中涉及的樣品與圖2相同，且圖6中涉及的樣品與圖3相同。
[0022]【具體實施方式】[0023]粒子尺寸分布(PSD)的測量
[0024]--:通過配備有hydro 2000S (A)、流動室、傅立葉透鏡以及多元件探測器的Malvern Mastersizer 2000 確定 PSD
[0025]數(shù)據(jù)處理系統(tǒng):MalvernMastersizer 2000 版本 5.21
[0026]應(yīng)用技術(shù):濕法
[0027]光學(xué)參數(shù):光學(xué)描述包括:
[0028]粒子折射率:1.5
[0029]吸收率:0
[0030]分散劑折射率:1.375或1.4
[0031]分析模型:一般用途
[0032]樣品的測暈捕捉柵格:5000
[0033]背景的測暈捕捉柵格:5000
[0034]測暈循環(huán)的數(shù)暈:5
[0035]測量之間的延遲時間:5秒
[0036]樣品溶液的制備:將已稱重的樣品約25mg放置在燒杯中，在持續(xù)的攪拌下加入約20mL分散介質(zhì)，進行30秒超聲處理之后得到均勻的分散液。進行超聲波處理之后，待模糊值(obscure value)穩(wěn)定在10-20%時,可以進行測量
[0037]:a.將流動室組裝到儀器上
[0038]b.Hydro 2000S(A)單元內(nèi)倒入分散介質(zhì)
[0039]c.攪拌機的速度被定為2200rpm
[0040]d.輸入所需的參數(shù)之后進行匹配
[0041]e.測量背景
[0042]f.通過記錄每個樣品制品的五個測量值對樣品進行分析，并且在D(v，0.1)、D (V，0.5)以及D (v, 0.9)收集平均RSD值。
[0043]表面積的測定
[0044]利用氮氣的吸附作用，測定樣品的比表面積(Smartsorb, Smart Instruments,孟買，印度)。測量前，已稱重的樣品通過脫氣法除去水分和污染物而再生。再生的樣品被浸泡在液氮中，利用熱導(dǎo)探測器測量被吸收的氣體總量，再利用電子電路進行積分計數(shù)。該儀器是通過已知量的氮氣的注入進行過校準。應(yīng)用布魯諾爾(Brunauer),埃米特(Emmett),特勒(Teller) (BET)的吸附理論，利用已測的參數(shù)來計算出樣品的表面積。
[0045]特性溶出速率(IDR)的測定
[0046]通過USP 24裝置以靜止閥板方式進行了晶體及無定形阿托伐他汀半鈣樣品的IDR0通過在液壓機(液壓單元型號3912，Carver Inc.，WI)中在8mm沖壓模具(表面面積
0.5cm2)內(nèi)，以800psi的壓力和15秒的停頓時間，壓縮IOOmg粉末而制備閥板。關(guān)于溶解的研究是在500ml的50mM磷酸二氫鈉緩沖液(pH 6.8)中進行，其中磷酸二氫鈉緩沖液包含2%w/v的十二烷基硫酸鈉并保持在37±0.5°C溫度下以及IOOrpm旋轉(zhuǎn)速度下。以固定間隔回收樣品，替換成溶解介質(zhì)，并且利用UV分光光度法在242nm下進行了最多60分鐘的分析。
[0047]具體實施例[0048]從2- ((4R, 6R) _6_ (2_ (3_ (苯氨羰基)_5_ (4_ 氟苯基)_2_ 異丙基 _4_ 苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)_2，2-二甲基-1，3-二惡烷-4-基)乙酸異丙酯制備阿托伐他汀半鈣并進行微粉化
[0049]2- ((4R, 6R) _6_ (2_ (3_ (苯氨羰基)_5_ (4_ 氟苯基)_2_ 異丙基 _4_ 苯基-1H-吡略-1-基)乙基)-2，2_ 二甲基-1, 3_ 二惡燒_4_基)乙酸異丙酷(75kg, 117mol)被添加到1125L的甲醇中。在35-37°C下攪拌混合物，直到透明。溶液被冷卻至25_27°C。添加HCl水溶液(由19kg的濃鹽酸和64L的水制成)，在25-27°C下攪拌2個小時進行反應(yīng)。接著，在20-22°C的真空下對混合物進行3.5小時的濃縮，至原來體積的約50%。然后添加甲醇(825L)，并對混合物進行45分鐘的攪拌。HPLC分析表明原料的量少于0.03%。往混合物中添加NaOH水溶液(由15kg的NaOH和560L的水制成)，并保持溫度低于30°C，得到12.2的PH。在25-27°C下對溶液進行2小時的攪拌，并保持pH值不低于12。在20-22°C真空下，5小時內(nèi)把反應(yīng)混合物濃縮到約900L。接著，添加750L的水和450L的甲基叔丁基醚，并攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物沉淀并且各相分離。再添加450L的甲基叔丁基醚，并攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物沉淀并且各相分離。加熱水層至35-371:后，添加7.51^的活性炭，接著進行30分鐘的攪拌。利用已被水/甲醇(135L的水/15L的甲醇)清洗過的Hyflo床和碳/Hyflo床，對反應(yīng)混合物進行過濾。在真空下，對得到的溶液進行濃縮，隨后添加150L的水和37.5L的甲基叔丁基醚。將溫度升高至45-47 °C，通過醋酸水溶液(60L水中含有3L醋酸)可以調(diào)整pH值到8.6-8.8。加熱反應(yīng)混合物至47-50°C，并添加7.5kg的阿托伐他汀半鈣多形體I種子，隨后的I小時內(nèi)添加375L水中溶解14.5kg醋酸鈣的溶液。加熱混合物至55-58°C，在此溫度下維持30分鐘。然后，把漿體冷卻至40-45°C，并攪拌3個小時。利用離心分離法分離固體，并將得到的濕餅在40-45°C下于1125L水中再漿化。攪拌I小時之后，利用尚心分尚法分尚固體，并在50_55°C的真空中進行干燥。重量為63.5kg。
[0050]利用超細微粉磨機，對這樣得到的晶體進行微粉化過程。在這個過程中，經(jīng)由噴嘴供給空氣，通過螺桿供給裝置從漏斗中運送待研磨的非微粉產(chǎn)品。壓縮空氣的壓力不小于6kg/cm2 (噴嘴處的壓力為4_5kg/cm2)。得到的PSD為dl0=3 y m, d50=6 y m,以及d90=12iim(35個獨立批次的平均值)。得到的三個不同的樣品的表面積為8.550±0.051m2/g，8.384±0.303m2/g，以及8.684±0.216m2/g (作為對比，無定形樣品顯示的表面積為在
2.844±0.094m2/g和4.748±0.081m2/g之間)。這三個樣品的IDR值的測量值分別是
0.146±0.013mg/cm2/min, 0.130±0.017mg/cm2/min 以及 0.109±0.006mg/cm2/min。三個樣品的紅外及XRD光譜是如圖1-6所示。
【權(quán)利要求】
1.一種具有粒子尺寸分布的晶體阿托伐他汀半鈣，其中，
dlO 是 2 至 4 μ m，d50 是 5 至 8 μ m，以及 d90 是 10 至 13 μ m。
2.如權(quán)利要求1所述的晶體阿托伐他汀半鈣，其中， 所述粒子尺寸分布為，dlO是3±0.5 μ m，d50是6±0.5 μ m，以及d90是12±0.5 μ m。
3.如權(quán)利要求1至2中任一項所述的晶體阿托伐他汀半鈣，其XRD光譜的峰位于以下 2Θ 值處:9.1±0.3，16.9±0.3，17.0±0.3，19.4±0.3，21.3±0.3，21.5±0.3，22.6±0.3,23.2±0.3 以及 23.6±0.3。
4.如權(quán)利要求3所述的晶體阿托伐他汀半鈣，其還包括以下2Θ值處的峰:9.4±0.3，10.2±0.3，11.8±0.3，12.1±0.3，17.2±0.3，以及 21.9±0.3。
5.如權(quán)利要求3至4中任一項所述的晶體阿托伐他汀半鈣，其中， 所述峰中任意峰的強度大于所述峰中最強峰的強度的10%。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項所述的晶體阿托伐他汀半鈣，其特性溶出速率為0.12mg/cm2/min 至 0.28mg/cm2/min0
7.如權(quán)利要求1至6中任一項所述的晶體阿托伐他汀半鈣的制造方法，其包括:對晶體阿托伐他汀半鈣進行微粉化。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述微粉化是在具備噴嘴的微粉磨機中進行，工作時的壓縮空氣的壓力為6kg/cm2至50kg/cm2。
9.一種藥物劑型，其包括如權(quán)利要求1至6中任一項所述的晶體阿托伐他汀。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物劑型，其中，所述藥物劑型為具有涂層的片劑。
【文檔編號】A61K31/40GK103702982SQ201280033156
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2012年6月28日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月1日
【發(fā)明者】瑞杰尼施·酷瑪, 尼拉·特瓦利 申請人:中化帝斯曼制藥有限公司荷蘭公司