新型fxr（nr1h4）結合及活性調節(jié)化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及結合至NR1H4受體（FXR）并作為FXR的激動劑的化合物。本發(fā)明進一步涉及所述化合物在制備用于通過用所述化合物結合所述核受體來治療疾病和/或病癥的藥物的用途和合成所述化合物的方法。Z選自(a)、(b)、(c)或(d)。
【專利說明】新型FXR (NR1H4)結合及活性調節(jié)化合物
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及結合至NR1H4受體(FXR)并作為FXR的激動劑或調節(jié)劑的化合物。本發(fā)明進一步涉及所述化合物通過用該化合物結合所述核受體用于治療及/或預防疾病和/或病癥的用途。
【背景技術】
[0002]多細胞有機體依賴于在細胞與體液房室之間的高級信息傳輸機制。所傳導的信息可以是高度復雜的并且可以造成涉及細胞分化、增生或復制的基因程序的改變。所述信號，或激素，通常為低分子量分子，諸如肽、脂肪酸或膽固醇衍生物。
[0003]許多這些信號通過最終改變特定基因的轉錄而產生其效應。一組已經深入研究過的調節(jié)細胞對各種信號應答的蛋白質為已知為核受體的轉錄因子家族，以下經常稱為“NR”。該組成員包括:甾類激素、維生素D、蛻皮激素、順式和反式維生素A酸、甲狀腺激素、膽汁酸、膽固醇-衍生物、脂肪酸(及其他過氧化物酶體增值物)的受體；以及所謂的孤兒受體(orphan receptors ),也即結構類似于該組其他成員的蛋白質，但是對其沒有已知的配體。孤兒受體可能指示細胞中未知的信號通道或者可能是不需要配體激活就可以起作用的核受體。用這些孤兒受體中的一些進行的轉錄激活可能在缺乏外源配體的情況下和/或通過起源自細胞表面的信號轉導途徑發(fā)生(D.Mangelsdorf等人，Celll995，83，835 ；R.M.Evans, Mol.Endocrinol.2005，19 (6)，1429)。
[0004]通常，在NR中已經限定了三個功能區(qū)域。氨基末端區(qū)域被認為是具有一些調節(jié)功能。其后是DNA結合域，以下簡稱為“DBD”，通常包括兩個鋅指單元并且識別在應答基因的啟動子中的特定激素應答元件(以下簡稱為“HRE”)。在“DBD”中的特定氨基酸殘基已經被證實賦予 DNA 序列結合特異性(M.Schena 和 K.R.Yamamoto, Sciencel988, 241,965)。配體結合域，以下簡稱為“LBD”，位于已知NR的羧基末端區(qū)域。
[0005]在沒有激素的情況下，LBD顯示出會干擾DBD與其HRE的相互作用。激素結合似乎導致在NR中的構象變化并由此開啟了這種干擾(A.Brzozowski等人，Naturel997, 389,753)。沒有LBD的NR組成型激活轉錄，但是水平較低。
[0006]有人已提出輔激活因子或者轉錄激活因子除了影響靶細胞的染色質結構以外，還在序列特異轉錄因子(基礎轉錄機制)之間建立聯(lián)系。幾種像SRC-1、ACTR和Gripl的蛋白質以配體增強的方式與NR發(fā)生相互作用(D.Heery等人,Nature, 1997, 387, 733 ；T.Heinzel等人，Naturel997, 387,43 ;Κ.Nettles 和 G.Greene, Annu.Rev.Physiol.2005,67, 309)。
[0007]像類固醇激素的核受體調節(jié)劑通過結合到細胞內受體上并形成核受體-配體復合物來影響特定細胞的生長與功能。然后核受體-激素復合物與特定基因的控制區(qū)域內的激素應答元件(HRE)發(fā)生相互作用并且改變特定的基因表達(A.Aranda和A.Pascual,Physiol.Rev.2001,81,1269)。
[0008]類法尼醇X受體α (當指的是人類受體時下文也常稱為NR1H4)是一種原型2型核受體，其在以雜二聚體方式和類法尼醇X受體一起結合到靶基因的啟動子區(qū)域時激活基因(B.Forman等人，Celll995，81，687)。NR1H4的相關生理性配體為膽汁酸(D.Parks等人，Sciencel"9，284，1365 ；M.Makishima 等人，Science, 1999，284，1362)。最有潛力的一個是鵝脫氧膽汁酸(CDCA)，其調節(jié)參與膽汁酸體內平衡的幾種基因的表達。法尼醇及其衍生物，一起被稱為類法尼醇，最初描述為在高濃度時激活大鼠直向同源物，但是他們不激活人類或者小鼠受體。FXR在肝、包括食道、胃、十二指腸、小腸、結腸在內的整個胃腸道、卵巢、腎上腺和腎中表達。除了控制細胞內的基因表達外，F(xiàn)XR似乎還通過上調成纖維細胞生長因子15 (嚙齒動物)或19 (猴、人)參與旁分泌和內分泌信號傳導(J.Holt等，Genes Dev.2003,17，1581 ；T.1nagaki 等人，Cell Metab.2005，2，217)。
[0009]充當FXR調節(jié)劑的小分子化合物已經在下列出版物中公開:W02000/037077、W02003/015771, W02004/048349, W02007/076260, W02007/092751, W02007/140174、W02007/140183, W02008/051942, W02008/157270, W02009/005998, W02009/012125,W02008/025539和W02008/025540。最近已經綜述了更多的小分子FXR調節(jié)劑(M.L.Crawley, Expert Opin Ther.Pat.2010, 20, 1047 ；D.Merk 等人，F(xiàn)uture Med.Chem.2012,4,1015)。
[0010]在W02011/020615中，我們公開了下面通式的手性環(huán)亞丙基化合物:
[0011]
【權利要求】
1.根據下面通式(I)的化合物、其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物、前藥和藥物學上可接受的鹽:
2.根據權利要求1所述的化合物，其中，R-A選自:
3.根據權利要求1或2所述的化合物，其中，Q為
4.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物，其中，Z為
5.根據權利要求1至4中任一項所述的化合物，其中，所述化合物選自:
6.根據權利要求1至5中任一項所述的化合物，其用作藥物。
7.用于預防和/或治療由FXR介導的疾病中使用的根據權利要求1至5中任一項所述的化合物。
8.根據權利要求7的用于使用的化合物，其中，所述疾病選自:慢性肝內或某些形式的肝外膽汁郁積性病癥；肝纖維化；肝的梗阻性或慢性炎性紊亂；肝硬化；脂肪肝及并發(fā)癥；與酒精引發(fā)的肝硬化或與病毒傳染性形式的肝炎相關的膽汁郁積性和纖維變性效果；在部分肝切除術后的肝衰竭或肝缺血；化療相關的脂肪性肝炎(CASH);急性肝衰竭；和/或炎性腸道疾病。
9.根據權利要求7的用于使用的化合物，其中，所述疾病選自:脂質和脂蛋白紊亂；II型糖尿病以及I型和II型糖尿病的臨床并發(fā)癥，包括糖尿病性腎病、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病、及臨床顯性長期糖尿病的其它觀察到的效果；由于強迫脂質，特別是甘油三酯蓄積，然后促纖維化途徑激活導致的慢性脂肪性和纖維性變性引起的病癥和疾病，例如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH);肥胖或代謝綜合征(血脂障礙、糖尿病和體重指數(shù)異常高的合并病癥);和/或急性心肌梗塞、急性中風或作為慢性梗阻性動脈粥樣硬化終點發(fā)生的血栓形成。
10.根據權利要求7的用于使用的化合物，其中，所述疾病選自:非惡性過度增殖性紊亂和惡性過度增殖性紊亂，特別是肝細胞癌、結腸腺瘤和息肉病、結腸腺癌、乳腺癌、胰腺癌、巴特氏食管癌和胃腸道和肝臟的其它形式的腫瘤性疾病。
11.根據權利要求1至5中任一項所述的化合物用于制備用于預防和/或治療由FXR介導的疾病的藥物的用途。
12.根據權利要求11的用途，其中，所述疾病選自:慢性肝內或某些形式的肝外膽汁郁積性病癥；肝纖維化；肝的梗阻性或慢性炎性紊亂；肝硬化；脂肪肝及并發(fā)癥；與酒精引發(fā)的肝硬化或與病毒傳染性形式的肝炎相關的膽汁郁積性和纖維變性效果；在部分肝切除術后的肝衰竭或肝缺血；化療相關的脂肪性肝炎(CASH);急性肝衰竭；和/或炎性腸道疾病。
13.根據權利要求11的用途，其中，所述疾病選自:脂質和脂蛋白紊亂；11型糖尿病以及I型和II型糖尿病的臨床并發(fā)癥，包括糖尿病性腎病、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病、及臨床顯性長期糖尿病的其它觀察到的效果；由于強迫脂質，特別是甘油三酯蓄積，然后促纖維化途徑激活導致的慢性脂肪性和纖維性變性引起的病癥和疾病，例如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH);肥胖或代謝綜合征(血脂障礙、糖尿病和體重指數(shù)異常高的合并病癥)；和/或急性心肌梗塞、急性中風或作為慢性梗阻性動脈粥樣硬化終點發(fā)生的血栓形成。
14.根據權利要求11的用途，其中，所述疾病選自:非惡性過度增殖性紊亂和惡性過度增殖性紊亂，特別是肝細胞癌、結腸腺瘤和息肉病、結腸腺癌、乳腺癌、胰腺癌、巴特氏食管癌和胃腸道和肝臟的其它形式的腫瘤性疾病。
【文檔編號】A61P35/00GK103702719SQ201280033148
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2012年7月12日 優(yōu)先權日:2011年7月13日
【發(fā)明者】奧拉夫·金策爾, 克里斯托弗·斯蒂內克, 克洛·克倫默澤 申請人:菲尼克斯藥品股份公司