G蛋白信號轉(zhuǎn)導調(diào)節(jié)蛋白10（rgs10）在治療心肌肥厚中的功能及應用
【技術(shù)領域】
[0002] 本發(fā)明屬于基因的功能與應用領域，特別涉及一種G蛋白信號轉(zhuǎn)導調(diào)節(jié)蛋白10 (RGS10)在治療心肌肥厚中的功能及應用。
【背景技術(shù)】
[0003] 心肌肥厚是一種多因素參與調(diào)節(jié)的復雜的疾病過程，其發(fā)生機制至今尚未完全明 確。在長期的心臟壓力和/或容積負荷過度情況下，心室壁的應力增加，同時機體的神經(jīng)內(nèi) 分泌系統(tǒng)也發(fā)生改變，血管緊張素II(Ang II)、兒茶酚胺、內(nèi)皮素等內(nèi)源性刺激信號異常作 用于心臟，最終導致心肌肥厚[1-3]。在臨床上，許多心臟疾病也可引起心肌肥厚[4]，常見 病因包括原發(fā)性或繼發(fā)性高血壓病、心臟瓣膜病、冠心病，以及先天性心臟病等。從心肌細 胞所受應力增加及胞外刺激信號的誘導，到核內(nèi)肥厚相關基因的轉(zhuǎn)錄活化，中間經(jīng)過了復 雜的信號通路調(diào)控網(wǎng)絡。
[0004]在細胞和分子水平上，心肌細胞肥大過程主要涵蓋3個環(huán)節(jié)：胞外肥大信號刺激、 胞內(nèi)信號通路轉(zhuǎn)導及核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄活化[5]。不同的肥大信號誘發(fā)特異的基因表達模式，信 號轉(zhuǎn)導通路在這一過程中扮演重要角色[6]。目前，明確與心肌肥厚相關的信號通路主要 包括：f丐調(diào)素依賴性蛋白激酶（C aMK )、f丐調(diào)神經(jīng)磷酸酶（c a 1 c i n e u r i n )、絲裂原活化蛋白激 酶(MAPK)、磷酸脂酰肌醇-3激酶（PI3K) /絲-蘇氨酸蛋白激酶(Akt)和兩面神激酶（JAK) /信號傳導及轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT)信號轉(zhuǎn)導通路。Ang II、內(nèi)皮素、兒茶酚胺等刺激物通過 激活f禹聯(lián)G a q/11蛋白的七次跨H旲受體，使G a q/11解f禹聯(lián)后激活小G蛋白來參與調(diào)控心 肌肥厚[7]，Rho能激活蛋白激酶ROCK繼而加強GATA4轉(zhuǎn)錄活性，最終促進心肌肥大[8]。 G a q/11解耦聯(lián)后還可激活PLC、水解PIP2生成IP3和DAG，IP3增加胞內(nèi)Ca2+濃度，DAG激活 PKC-ERK1/2,這兩者是向心性肥厚的重要步驟[9，10]。ERKs是MAPK亞家族成員之一，是調(diào) 節(jié)心肌肥大的級聯(lián)反應的關鍵因素，在經(jīng)過逐級磷酸化后，級聯(lián)通路Raf-1-MEKl/2-ERKl/2 被激活[11]。目前在Pubmed中涉及到RGS10的報道有61篇；而在涉及生理或病理生理相 關課題中，以RGS10作為主要研究對象的報道僅有9篇[12-20]，囊括了炎性細胞粘附、破骨 細胞分化、心房鉀離子通道活性、腫瘤耐藥性、神經(jīng)細胞凋亡的研究。RGS10涉及的信號通 路包括通過下調(diào)NF-kB的亞基p65磷酸化以及上調(diào)CREB活性來保護脂多糖刺激的神經(jīng)元 細胞[19]，通過抑制AKT信號通路的激活來改善腫瘤細胞對化療藥物的耐藥性[17]，通過 逆轉(zhuǎn)Vavl-Racl信號通路抑制T細胞粘附，還可通過細胞媽離子波動來調(diào)節(jié)calcineurin -NFATcl信號通路介導的破骨細胞分化[20]。目前，關于其在心肌肥厚疾病中的作用仍不清 楚，還有待進一步研究。
[0005] 參考文獻：
[1] Ai, D. , ff. Pang, N. Li, et al. , Soluble epoxide hydrolase plays an essential role in angiotensin Il-induced cardiac hypertrophy, Proc Natl Acad Sci U S A 106 (2009) 564-9.
[2] Komati, H. , ff. Maharsy, J. Beauregard, S. Hayek, and M. Nemer, ZFP260 is an inducer of cardiac hypertrophy and a nuclear mediator of endothelin-l signaling, J. Biol. Chem. 286 (2011) 1508-16.
[3] Ramunddal，T. , M. Lindbom，M. S. Tang, Y. Shao，J. Boren, and E. Omerovic, Overexpression of apolipoprotein B attenuates pathologic cardiac remodeling and hypertrophy in response to catecholamines and after myocardial infarction in mice, Scand J Clin Lab Invest 72 (2012) 230-6.
[4] Bui AL， Horwich TB, Fonarow GC. Epidemiology and risk profile of heart failure. Nat Rev Cardiol, 2011. 8(1): p. 30-41.
[5] Balakumar P， Jagadeesh G. Multifarious molecular signaling cascades of cardiac hypertrophy: can the muddy waters be cleared Pharmacol Res, 2010. 62(5): p. 365-83.
[6] Heineke J， Molkentin JD. Regulation of cardiac hypertrophy by intracellular signalling pathways. Nat Rev Mol Cell Biol, 2006. 7(8): p. 589-600.
[7] Lezoualc'h，F(xiàn)., M. Metrich，I. Hmitou, N. Duquesnes，and E. Morel, Small GTP-binding proteins and their regulators in cardiac hypertrophy, J. Mol. Cell Cardiol. 44 (2008) 623-32.
[8] Charron，F(xiàn). , G. Tsimiklis，M. Arcand，et al. , Tissue-specific GAT A factors are transcriptional effectors of the small GTPase RhoA， Genes Dev 15 (2001) 2702-19.
[9] Molkentin, J. D. and G. ff. Dorn, 2nd，Cytoplasmic signaling pathways that regulate cardiac hypertrophy, Annu. Rev. Physiol. 63 (2001) 391-426.
[10] Arimoto，T. , Y. Takeishi，H. Takahashi，et al. , Cardiac-specific overexpression of diacylglycerol kinase zeta prevents Gq protein-coupled receptor agonist-induced cardiac hypertrophy in transgenic mice, Circulation 113 (2006) 60-6.
[11] Garrington，T. P. and G. L. Johnson, Organization and regulation of mitogen-activated protein kinase signaling pathways, Curr. Opin. Cell Biol. 11 (1999) 211-8.
[12] Lee, J. K. , J. Chung, G. T. Kannarkat，and M. G. Tansey, Critical role of regulator G-protein signaling 10 (RGS10) in modulating macrophage M1/M2 activation, PLoS One 8 (2013) e81785.
[13] Lee, J. K. , M. K. McCoy, A. S. Harms, K. A. Ruhn, S. J. Gold, and M. G. Tansey, Regulator of G-protein signaling 10 promotes dopaminergic neuron survival via regulation of the microglial inflammatory response, J. Neurosci. 28 (2008) 8517-28.
[14] Lee, J. K. , J. Chung, F. E. McAlpine，and M. G. Tansey, Regulator of G-protein signaling-10 negatively regulates NF-kappaB in microglia and neuroprotects dopaminergic neurons in hemiparkinsonian rats, J. Neurosci. 31 (2011) 11879-88.
[15] Lee, J. K. , J. Chung, K. M. Druey, and M. G. Tansey, RGS10 exerts a neuroprotective role through the PKA/c-AMP response-element (CREB) pathway in dopaminergic neuron-like cells, J. Neurochem. 122 (2012) 333-43.
[16] Ma，P. , A. Cierniewska, R. Signarvic, et al. , A newly identified