支鏈型兩親性嵌段聚合物、使用其的分子聚集體及藥物輸送系統(tǒng)的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供一種能夠提高Lactosome給藥后短時(shí)間內(nèi)的腫瘤部位與背景的反差比并抑制ABC現(xiàn)象，從而能夠在短時(shí)間內(nèi)多次給藥的高分子膠束制劑。一種支鏈型兩親性嵌段聚合物，其具有：含有肌氨酸且多分支的親水性嵌段和具有聚乳酸的疏水性嵌段。前述支鏈型兩親性嵌段聚合物中，前述親水性嵌段的支鏈數(shù)為多個(gè)。一種分子聚集體，其具有前述支鏈型兩親性嵌段聚合物。前述分支聚集體還具有直鏈型兩親性嵌段聚合物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】支鏈型兩親性嵌段聚合物、使用其的分子聚集體及藥物輸送系統(tǒng)
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于超分子化學(xué)、醫(yī)學(xué)工程/藥學(xué)相關(guān)領(lǐng)域及納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明涉及作為分子成像用分子探針的納米載體、藥物輸送用納米載體及疏水性化合物的分散劑。更具體而言，本發(fā)明涉及支鏈型兩親性嵌段聚合物、使用其的分子聚集體及藥物輸送系統(tǒng)。
【背景技術(shù)】
[0002]在國(guó)際公開(kāi)第2009/148121號(hào)小冊(cè)子(專(zhuān)利文獻(xiàn)I)及生物材料(Biomaterials)、2009年、第30卷、p.5156-5160 (非專(zhuān)利文獻(xiàn)I)中公開(kāi)了:疏水性嵌段為聚乳酸鏈、親水性嵌段為聚肌氨酸鏈的直鏈型兩親性嵌段聚合物在水溶液中自組裝，形成粒徑為30nm以上的高分子膠束(Lactosome)。已知Lactosome具有較高的血中滯留性,此外與迄今為止已經(jīng)開(kāi)發(fā)出的高分子膠束相比，其在肝臟中的集聚量明顯減少。該Lactosome通過(guò)利用在血中滯留的粒徑為數(shù)十~數(shù)百nm的納米顆粒易在癌癥中滯留這樣的性質(zhì)(增強(qiáng)滲透滯留效應(yīng)(Enhanced Permeation and Retention effect(EPR效應(yīng))))，可以用作以癌癥部位作為革巴的分子成像或藥物輸送用納米載體。
[0003]關(guān)于由合成高分子構(gòu)成的高分子膠束，已知有如下的現(xiàn)象:在生物體內(nèi)給藥一次，免疫系統(tǒng)就被活化，再次給藥相同的高分子膠束時(shí)，由于免疫系統(tǒng)的工作而向肝臟中集聚的現(xiàn)象，即加速血液清除(Accelerated Blood Clearance (ABC))現(xiàn)象。尚不清楚ABC現(xiàn)象表現(xiàn)的機(jī)理的詳細(xì)情況。在藥學(xué)會(huì)志(薬學(xué)會(huì)誌)、2009年、第129卷、第12號(hào)、p.1445-1451(非專(zhuān)利文獻(xiàn)2)中報(bào)道了 ，粒徑達(dá)到30nm以下時(shí)，ABC現(xiàn)象的表現(xiàn)受到抑制。
[0004]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0005]專(zhuān)利文獻(xiàn)
[0006]專(zhuān)利文獻(xiàn)1:國(guó)際公開(kāi)第2009/148121號(hào)小冊(cè)子
[0007]非專(zhuān)利文獻(xiàn)
[0008]非專(zhuān)利文獻(xiàn)1:生物材料(Biomaterials)、2009 年、第 30 卷、ρ.5156-5160
[0009]非專(zhuān)利文獻(xiàn)2:藥學(xué)會(huì)志(薬學(xué)會(huì)誌)、2009年、第129卷、第12號(hào)、p.1445-1451

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]發(fā)明要解決的問(wèn)題
[0011]專(zhuān)利文獻(xiàn)I及非專(zhuān)利文獻(xiàn)I中記載的Lactosome顯示出非常高的血中滯留性，因此直至背景信號(hào)降低為止需要時(shí)間。具體而言，癌癥部位與背景的反差達(dá)到最大時(shí)為L(zhǎng)actosome給藥24小時(shí)后。
[0012]因此，難以在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行成像。
[0013]特別是難以采用Lactosome作為使用18F-PET這樣半衰期短(18F的半衰期為110分鐘)的放射性核物種的成像(放射線(xiàn)診斷)的分子探針的納米載體。
[0014]進(jìn)而,對(duì)于上述Lactosome,(與由合成高分子構(gòu)成的高分子膠束的情況同樣)也確認(rèn)到ABC現(xiàn)象。
[0015]因此存在直至免疫學(xué)的記憶效應(yīng)降低的期間內(nèi)無(wú)法多次給藥Lactosome的問(wèn)題。
[0016]因此，本發(fā)明的目的在于，發(fā)明出一種能夠提高Lactosome給藥后短時(shí)間內(nèi)的腫瘤部位與背景的反差比并抑制ABC現(xiàn)象，從而在短時(shí)間內(nèi)能夠多次給藥的高分子膠束制劑。
[0017]用于解決問(wèn)題的方案 [0018]本發(fā)明人等進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn):通過(guò)對(duì)兩親性嵌段聚合物進(jìn)行分子設(shè)計(jì)使得親水性嵌段中具有由多條肌氨酸鏈構(gòu)成的支鏈結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)了上述本發(fā)明的目的，從而完成了本發(fā)明。
[0019]本發(fā)明包含以下技術(shù)方案。
[0020](I)
[0021]一種支鏈型兩親性嵌段聚合物，其具有:含有肌氨酸的分支的親水性嵌段和具有聚乳酸的疏水性嵌段。
[0022](2)
[0023]根據(jù)(I)所述的支鏈型兩親性嵌段聚合物，其中，前述親水性嵌段中所含的肌氨酸單元的總計(jì)為2~200個(gè)。
[0024](3)
[0025]根據(jù)(I)或(2)所述的支鏈型兩親性嵌段聚合物，其中，前述親水性嵌段的支鏈數(shù)為3。
[0026](4)
[0027]根據(jù)(I)~(3 )中的任一項(xiàng)所述的支鏈型兩親性嵌段聚合物，其中，構(gòu)成前述聚乳酸的乳酸單元為10~400個(gè)。
[0028](5)
[0029]根據(jù)(I)~(4)中的任一項(xiàng)所述的支鏈型兩親性嵌段聚合物，其中，前述疏水性嵌段未分支。
[0030](6)
[0031 ] 根據(jù)(5 )所述的支鏈型兩親性嵌段聚合物，其中，多個(gè)前述親水性嵌段從前述疏水性嵌段中的含有前述聚乳酸鏈的分子鏈中的一個(gè)碳原子分支。
[0032](7)
[0033]根據(jù)(6)所述的支鏈型兩親性嵌段聚合物，其具有下述式(I)所示的結(jié)構(gòu):
[0034]

O

^OrOx
斗~人』(^ 士 {I)
O^1 0/Π2 H\o L

\ I 0/113
[0035](式中，nl、n2及η3表示其總計(jì)為3~200的數(shù)表示15~60的數(shù),R表示氫原子或有機(jī)基團(tuán)。)。
[0036](8)
[0037]根據(jù)(I)~(7 )中的任一項(xiàng)所述的支鏈型兩親性嵌段聚合物，其中，前述親水性嵌段中所含的肌氨酸單元數(shù)的總計(jì)相對(duì)于前述疏水性嵌段中所含的乳酸單元數(shù)的總計(jì)之比為0.05以上且小于1.8。
[0038](9)
[0039]一種分子聚集體，其具有(I)~(8)所述的支鏈型兩親性嵌段聚合物。
[0040](10)
[0041]根據(jù)(9)所述的分子聚集體，其還具有直鏈型兩親性嵌段聚合物，所述直鏈型兩親性嵌段聚合物具有:作為親水性嵌段的I條聚肌氨酸鏈和作為疏水性嵌段的I條聚乳酸鏈。
[0042](11)
[0043]根據(jù)(9) 或(10)所述的分子聚集體，其內(nèi)含選自由信號(hào)劑及藥物組成的組中的功能性物質(zhì)。
[0044](12)
[0045]根據(jù)(11)所述的分子聚集體，其中，前述物質(zhì)具有聚乳酸鏈。
[0046](13)
[0047]根據(jù)(9)或(10)所述的分子聚集體，其中，前述支鏈型兩親性嵌段聚合物具有選自由信號(hào)基團(tuán)及配位基團(tuán)組成的組中的功能性基團(tuán)。
[0048](14)
[0049]根據(jù)(9)~(13)中的任一項(xiàng)所述的分子聚集體，其粒徑為10~50nm。
[0050](15)
[0051]根據(jù)(9)~(14)中的任一項(xiàng)所述的分子聚集體，其是通過(guò)包括以下工序的制備方法而得到的:
[0052]在容器中準(zhǔn)備有機(jī)溶劑中含有前述支鏈型兩親性嵌段聚合物的溶液的工序；
[0053]從前述溶液中去除前述有機(jī)溶劑，在前述容器的內(nèi)壁上得到含有前述支鏈型兩親性嵌段聚合物的薄膜的工序；及
[0054]在前述容器中加入水或水溶液，進(jìn)行超聲波處理，將前述薄膜轉(zhuǎn)化為分子聚集體，得到分子聚集體的分散液的工序。
[0055](16)
[0056]根據(jù)(9)~(14)中的任一項(xiàng)所述的分子聚集體，其是通過(guò)包括以下工序的制備方法而得到的:
[0057]在容器中準(zhǔn)備有機(jī)溶劑中含有前述支鏈型兩親性嵌段聚合物的溶液的工序；
[0058]使前述溶液分散于水或水溶液中的工序；及
[0059]去除前述有機(jī)溶劑的工序。
[0060](17)
[0061]一種藥物輸送系統(tǒng)，其包括將(11)~(16)中的任一項(xiàng)所述的分子聚集體作為分子探針給藥至非人動(dòng)物體內(nèi)。
_2] 發(fā)明的效果
[0063]根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)親水性嵌段中的支鏈結(jié)構(gòu),可以制備現(xiàn)有Lactosome中無(wú)法制備的具有小粒徑(例如小于30nm的粒徑)的Lactosome。由此，從位于癌細(xì)胞周邊的血管壁的間隙漏出的Lactosome的數(shù)量增加,可以加快Lactosome向癌部位的集聚速度。另外，促進(jìn)向更細(xì)的血管中的分布從而分布于全身，由此可以降低背景的信號(hào)。即，可以提高腫瘤部位與背景的反差比。由此，可以在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行成像。
[0064]另外，根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)親水性嵌段中的支鏈結(jié)構(gòu)，可以制備表面具有肌氨酸鏈的稠密的聚合物刷結(jié)構(gòu)的Lactosome,無(wú)論粒徑是否小于30nm都可以抑制ABC現(xiàn)象的表現(xiàn)。
[0065]因此，根據(jù)本發(fā)明，可以發(fā)明出能夠提高Lactosome給藥后短時(shí)間內(nèi)的腫瘤部位與背景的反差比并抑制ABC現(xiàn)象，從而能夠在短時(shí)間內(nèi)多次給藥的高分子膠束制劑。
【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0066]圖1是實(shí)施例1中合成的支鏈型兩親性嵌段聚合物的IH NMR譜圖。
[0067]圖2是實(shí)施例2中制備的、僅以支鏈型兩親性嵌段聚合物作為構(gòu)成成分的支鏈單獨(dú)系分子聚集體(高分子膠束；Lactosome)的DLS測(cè)定結(jié)果。
[0068]圖3是實(shí)施例2中制備的、僅以支鏈型兩親性嵌段聚合物作為構(gòu)成成分的支鏈單獨(dú)系分子聚集體的TEM圖像。
[0069]圖4是實(shí)施例3中制備的、以支鏈型兩親性嵌段聚合物和直鏈型兩親性嵌段聚合物作為構(gòu)成成分的支鏈/直鏈混合系分子聚集體的DLS測(cè)定結(jié)果。
[0070]圖5是實(shí)施例3中制備的、以支鏈型兩親性嵌段聚合物和直鏈型兩親性嵌段聚合物作為構(gòu)成成分的支鏈/直鏈混合系分子聚集體的TEM觀察結(jié)果。
[0071]圖6示出使用實(shí)施例4中得到的、經(jīng)ICG修飾的支鏈單獨(dú)系分子聚集體的荷瘤小鼠的近紅外成像結(jié)果。
[0072]圖7示出使用經(jīng)ICG修飾的支鏈單獨(dú)系分子聚集體的荷瘤小鼠的近紅外成像中的肝臟、背景(背部)、腫瘤的熒光強(qiáng)度的經(jīng)時(shí)變化。
[0073]圖8示出實(shí)施例5中得到的、由支鏈單獨(dú)系分子聚集體及直鏈單獨(dú)系分子聚集體(比較用)的對(duì)荷瘤小鼠的再次給藥而產(chǎn)生的近紅外成像結(jié)果。
[0074]圖9示出由支鏈單獨(dú)系分子聚集體及直鏈單獨(dú)系分子聚集體(比較用)的再次給藥而產(chǎn)生的近紅外成像中的肝臟、背景(背部)、腫瘤中的ROI的經(jīng)時(shí)變化。
[0075]圖10示出將支鏈單獨(dú)系分子聚集體及直鏈單獨(dú)系分子聚集體(比較用)給藥一周后采集的小鼠血漿中的抗體量的ELISA結(jié)果。
[0076]圖11是實(shí)施例7中制備的僅以支鏈型兩親性嵌段聚合物作為構(gòu)成成分的支鏈單獨(dú)系分子聚集體的DLS測(cè)定結(jié)果。
[0077]圖12是實(shí)施例8中合成的支鏈型兩親性嵌段聚合物的IH NMR譜圖。
[0078]圖13是實(shí)施例9中制備的僅以支鏈型兩親性嵌段聚合物作為構(gòu)成成分的支鏈單獨(dú)系分子聚集體的DLS測(cè)定結(jié)果。
【具體實(shí)施方式】
[0079][1.支鏈型兩親性嵌段聚合物]
[0080]本發(fā)明的兩親性嵌段聚合物具有:含有肌氨酸的分支的親水性嵌段和具有聚乳酸的疏水性嵌段。親水性嵌段和疏水性嵌段是指，介由連接部結(jié)合。[0081][1-1.親水性嵌段]
[0082]本發(fā)明中，作為支鏈型兩親性嵌段聚合物的親水性嵌段所具有的所謂“親水性”的物性的具體水平，沒(méi)有特別限定，是指親水性嵌段的整體的親水性至少相對(duì)地強(qiáng)于后述作為疏水性嵌段的聚乳酸鏈的性質(zhì)?；蛘呤侵?，通過(guò)親水性嵌段與疏水性嵌段形成共聚物，作為共聚物分子整體能夠?qū)崿F(xiàn)兩親性的水平的親水性。再或者是指，兩親性嵌段聚合物能夠在溶劑中自組裝而形成自組裝體、特別是顆粒狀自組裝體的水平的親水性。
[0083]本發(fā)明的兩親性嵌段聚合物的親水性嵌段具有分支的結(jié)構(gòu)。親水性嵌段的各個(gè)支鏈分別含有肌氨酸。
[0084]親水性嵌段中，結(jié)構(gòu)單元的種類(lèi)及比率由本領(lǐng)域技術(shù)人員適當(dāng)確定，以使嵌段整體成為上述的親水性。具體而言，全部支鏈中所含的肌氨酸單元的總計(jì)例如可以為2~200、2~100或2~10個(gè)?；蛘?，全部多個(gè)親水性嵌段中所含的肌氨酸單元的總計(jì)例如可以為30~200或50~100個(gè)。每一個(gè)支鏈中的肌氨酸單元數(shù)的平均值例如可以為I~60,1~30、1~10或I~6。即，各個(gè)親水性嵌段可以分別通過(guò)含有肌氨酸或聚肌氨酸鏈而構(gòu)成。
[0085]結(jié)構(gòu)單元數(shù)超過(guò)上述范圍時(shí)，形成分子聚集體時(shí)，存在所形成的分子聚集體欠缺穩(wěn)定性的傾向。低于上述范圍時(shí)，存在不會(huì)形成作為兩親性嵌段聚合物的本體、或分子聚集體的形成本身變得困難的傾向。
[0086]親水性嵌段中的支鏈只要為2以上即可，從形成分子聚集體時(shí)有效地得到顆粒形狀的膠束的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選為3以上。對(duì)親水性嵌段中的支鏈數(shù)的上限沒(méi)有特別限定，例如為27。在本發(fā)明中，親 水性嵌段的支鏈數(shù)特別優(yōu)選為3。
[0087]肌氨酸(即N-甲基甘氨酸)的水溶性高，而且肌氨酸的聚合物具有N取代酰胺，所以與普通的酰胺基相比，可以進(jìn)行順?lè)串悩?gòu)化，進(jìn)而Ca碳周?chē)奈蛔栊?，所以具有高柔軟性。使用這種結(jié)構(gòu)作為構(gòu)成嵌段時(shí)，從對(duì)該嵌段賦予高親水性的基本特性、或兼具高親水性和高柔軟性的基本特性的方面考慮，是非常有用的。
[0088]進(jìn)而，親水性嵌段優(yōu)選在末端(即與連接部相反的一側(cè)的末端)具有親水性基團(tuán)(例如以羥基為代表)。
[0089]需要說(shuō)明的是，聚肌氨酸鏈中，全部的肌氨酸單元可以是連續(xù)的，也可以是非連續(xù)的，優(yōu)選以作為該多肽鏈整體不破壞上述基本特性的方式進(jìn)行分子設(shè)計(jì)。
[0090][1-2.疏水性嵌段]
[0091]本發(fā)明中，作為疏水性嵌段所具有的所謂“疏水性”的物性的具體水平，沒(méi)有特別限定，疏水性嵌段為疏水性至少相對(duì)地強(qiáng)于上述親水性嵌段整體的區(qū)域，通過(guò)與該親水性嵌段形成共聚物，具有作為共聚物分子整體能夠?qū)崿F(xiàn)兩親性的水平的疏水性即可?；蛘?，具有該兩親性嵌段聚合物能夠在溶劑中自組裝而形成自組裝體、優(yōu)選形成顆粒狀的自組裝體的水平的疏水性即可。
[0092]存在于I條兩親性嵌段聚合物中的疏水性嵌段可以未分支，也可以分支了。
[0093]本發(fā)明中，疏水性嵌段含有聚乳酸鏈。疏水性嵌段中，結(jié)構(gòu)單元的種類(lèi)及比率由本領(lǐng)域技術(shù)人員適當(dāng)確定，以使嵌段整體成為上述的疏水性。具體而言，例如疏水性嵌段未分支的情況下，乳酸單元的數(shù)量例如可以為5~100、15~60個(gè)或25~45個(gè)。疏水性嵌段分支了的情況下，全部支鏈中所含的乳酸單元數(shù)的總計(jì)例如可以為10~400、優(yōu)選為20~200個(gè)。該情況下，每一個(gè)支鏈中的乳酸單元數(shù)的平均值例如為5~100、優(yōu)選為10~100個(gè)。
[0094]結(jié)構(gòu)單元數(shù)超過(guò)上述范圍時(shí)，形成分子聚集體時(shí)，存在該形成的分子聚集體缺乏穩(wěn)定性的傾向。結(jié)構(gòu)單元數(shù)低于上述范圍時(shí)，存在分子聚集體的形成本身變得困難的傾向。
[0095]疏水性嵌段分支的情況下，對(duì)支鏈的數(shù)量沒(méi)有特別限定，從形成分子聚集體時(shí)有效地得到顆粒形狀膠束的觀點(diǎn)考慮，例如可以設(shè)為親水性嵌段中的支鏈數(shù)以下。
[0096]聚乳酸具有以 下基本特性。
[0097]聚乳酸具有優(yōu)異的生物適應(yīng)性及穩(wěn)定性。因此，由以這種聚乳酸作為構(gòu)成嵌段的兩親性物質(zhì)得到的分子聚集體從對(duì)生物體、特別是對(duì)人體的應(yīng)用性的方面考慮是非常有用的。
[0098]另外，聚乳酸具有優(yōu)異的生物降解性，所以代謝快，在生物體內(nèi)向癌組織以外的組織中的集聚性低。因此，由以這種聚乳酸作為構(gòu)成嵌段的兩親性物質(zhì)得到的分子聚集體從向癌組織中的特異性的集聚性的方面考慮是非常有用的。
[0099]另外，聚乳酸在低沸點(diǎn)溶劑中的溶解性?xún)?yōu)異，所以由以這種聚乳酸作為構(gòu)成嵌段的兩親性物質(zhì)得到分子聚集體時(shí)，可以避免使用有害的高沸點(diǎn)溶劑。因此，這種分子聚集體從對(duì)生物體的安全性的方面考慮是非常有用的。
[0100]需要說(shuō)明的是，聚乳酸鏈中，全部乳酸單元可以是連續(xù)的，也可以是非連續(xù)的，優(yōu)先以作為多肽鏈整體不破壞上述基本特性的方式進(jìn)行分子設(shè)計(jì)。
[0101]從光學(xué)純度的觀點(diǎn)考慮，疏水性嵌段還可以具有以下變化。
[0102]例如疏水性嵌段中的該乳酸單元可以?xún)H由L-乳酸單元構(gòu)成，也可以?xún)H由D-乳酸單元構(gòu)成，還可以由L-乳酸單元和D-乳酸單元兩者構(gòu)成。疏水性嵌段可以單獨(dú)使用從上述列舉的物質(zhì)中選擇的一種，也可以組合多種使用。
[0103]該乳酸單元由L-乳酸單元和D-乳酸單元兩者構(gòu)成時(shí)，對(duì)L-乳酸單元和D-乳酸單元的聚合順序沒(méi)有限定。L-乳酸單元和D-乳酸單元可以每一個(gè)或兩個(gè)交替地聚合，也可以無(wú)規(guī)地聚合，還可以嵌段聚合。
[0104]因此，該乳酸單元由L-乳酸單元和D-乳酸單元兩者構(gòu)成時(shí)，對(duì)各乳酸單元的含量沒(méi)有特別限定。即，L-乳酸單元和D-乳酸單元可以以不同的量含有，L-乳酸單元和D-乳酸單元也可以以相同的量含有。該情況下，該10個(gè)以上的乳酸單元作為整體可以為光學(xué)純度0%的消旋體。
[0105][1-3.肌氨酸單元數(shù)相對(duì)于乳酸單元數(shù)之比]
[0106]本發(fā)明的兩親性嵌段聚合物中，將肌氨酸單元數(shù)(即，親水性嵌段的全部支鏈中所含的肌氨酸單元數(shù)的總計(jì))設(shè)為Ns、將聚乳酸單元數(shù)(即，疏水性嵌段中所含的乳酸單元數(shù)、或疏水性嵌段分支了時(shí)全部支鏈中所含的乳酸單元數(shù)的總計(jì))設(shè)為爐時(shí)，它們的比NVN1例如可以為0.05~5或0.05~4。
[0107]NS/NL進(jìn)一步優(yōu)選為0.05以上且小于1.8，例如可以為0.05以上且1.7以下、0.05以上且1.67以下、0.1以上且1.7以下、或0.1以上且1.67以下。
[0108][1-4.支鏈結(jié)構(gòu)]
[0109]連接親水性嵌段和疏水性嵌段的連接部位的結(jié)構(gòu)只要為在化學(xué)上可接受的結(jié)構(gòu)即可，沒(méi)有特別限定。[0110]例如親水性嵌段側(cè)的支鏈數(shù)為2時(shí)，2條含有聚肌氨酸鏈的分子鏈可以從位于含有聚乳酸鏈的分子鏈的連接部位的一個(gè)N原子分支。換言之，與聚乳酸鏈直接或間接地結(jié)合的N原子可以直接或間接地與2條聚肌氨酸鏈結(jié)合。
[0111]另外，例如親水性嵌段側(cè)的支鏈數(shù)為3時(shí)，3條含有聚肌氨酸鏈的分子鏈可以從位于含有聚乳酸鏈的分子鏈的連接部位的一個(gè)C原子分支。換言之，與聚乳酸鏈直接或間接地結(jié)合的C原子可以直接或間接地與3條聚肌氨酸鏈結(jié)合。從位于連接部位的一個(gè)P原子、Si原子分支的情況、兩親性嵌段聚合物分子整體形成季銨分子的情況也是同樣的。
[0112]親水性嵌段側(cè)的支鏈數(shù)超過(guò)3時(shí)，可以對(duì)支鏈進(jìn)行分子設(shè)計(jì)，使其具有進(jìn)一步的支鏈結(jié)構(gòu)。
[0113]疏水性嵌段側(cè)也分支了的情況下，從與上述同樣的觀點(diǎn)考慮，也可以進(jìn)行分子設(shè)計(jì)。
[0114]下述式(I)示出親水性嵌段側(cè)的支鏈數(shù)為3、疏水性嵌段側(cè)沒(méi)有支鏈時(shí)的支鏈型兩親性嵌段聚合物的優(yōu)選結(jié)構(gòu)。
[0115]
【權(quán)利要求】
1.一種支鏈型兩親性嵌段聚合物，其具有:含有肌氨酸的分支的親水性嵌段和具有聚乳酸的疏水性嵌段。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的支鏈型兩親性嵌段聚合物，其中，所述親水性嵌段中所含的肌氨酸單元的總計(jì)為2~200個(gè)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的支鏈型兩親性嵌段聚合物，其中，所述親水性嵌段的支鏈數(shù)為3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1~3中的任一項(xiàng)所述的支鏈型兩親性嵌段聚合物，其中，構(gòu)成所述聚乳酸的乳酸單元為10~400個(gè)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1~4中的任一項(xiàng)所述的支鏈型兩親性嵌段聚合物，其中，所述疏水性嵌段未分支。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的支鏈型兩親性嵌段聚合物，其中，多個(gè)所述親水性嵌段從所述疏水性嵌段中的含有所述聚乳酸鏈的分子鏈中的一個(gè)碳原子分支。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的支鏈型兩親性嵌段聚合物，其具有下述式(I)所示的結(jié)構(gòu):
8.根據(jù)權(quán)利要求1~7中的任一項(xiàng)所述的支鏈型兩親性嵌段聚合物，其中，所述親水性嵌段中所含的肌氨酸單元數(shù)的總計(jì)相對(duì)于所述疏水性嵌段中所含的乳酸單元數(shù)的總計(jì)之比為0.05以上且小于1.8。
9.一種分子聚集體，其具有權(quán)利要求1~8所述的支鏈型兩親性嵌段聚合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的分子聚集體，其還具有直鏈型兩親性嵌段聚合物，所述直鏈型兩親性嵌段聚合物具有:作為親水性嵌段的I條聚肌氨酸鏈和作為疏水性嵌段的I條聚乳酸鏈。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的分子聚集體，其內(nèi)含選自由信號(hào)劑及藥物組成的組中的功能性物質(zhì)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的分子聚集體，其中，所述物質(zhì)具有聚乳酸鏈。
13.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的分子聚集體，其中，所述支鏈型兩親性嵌段聚合物具有選自由信號(hào)基團(tuán)及配位基團(tuán)組成的組中的功能性基團(tuán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求9~13中的任一項(xiàng)所述的分子聚集體，其粒徑為10~50nm。
15.根據(jù)權(quán)利要求9~14中的任一項(xiàng)所述的分子聚集體，其是通過(guò)包括以下工序的制備方法而得到的: 在容器中準(zhǔn)備有機(jī)溶劑中含有所述支鏈型兩親性嵌段聚合物的溶液的工序； 從所述溶液中去除所述有機(jī)溶劑，在所述容器的內(nèi)壁上得到含有所述支鏈型兩親性嵌段聚合物的薄膜的工序?’及
在所述容器中加入水或水溶液，進(jìn)行超聲波處理，將所述薄膜轉(zhuǎn)化為分子聚集體，得到分子聚集體的分散液的工序。
16.根據(jù)權(quán)利要求9~14中的任一項(xiàng)所述的分子聚集體，其是通過(guò)包括以下工序的制備方法而得到的: 在容器中準(zhǔn)備有機(jī)溶劑中含有所述支鏈型兩親性嵌段聚合物的溶液的工序； 使所述溶液分散于水或水溶液中的工序；及 去除所述有機(jī)溶劑的工序。
17.一種藥物輸送系統(tǒng)，其包括將權(quán)利要求11~16中的任一項(xiàng)所述的分子聚集體作為分子探針給藥至非人動(dòng)物體內(nèi)。
【文檔編號(hào)】A61K47/34GK103635514SQ201280031069
【公開(kāi)日】2014年3月12日 申請(qǐng)日期:2012年6月22日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月23日
【發(fā)明者】小關(guān)英一, 木村俊作, 牧野顯 申請(qǐng)人:株式會(huì)社島津制作所, 國(guó)立大學(xué)法人京都大學(xué)