適用于pet成像的氟化茋的配方的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及親脂性的β淀粉狀蛋白配體茋的配方，更具體地涉及能夠如靜脈注射的腸道外給藥的配方，其中親脂性的β淀粉狀蛋白配體茋是氟化茋。另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明的適用于哺乳動(dòng)物PET成像的配方的無菌過濾方法。
【專利說明】適用于PET成像的氟化芪的配方
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及親脂性的β淀粉狀蛋白配體芪的配方，更具體地涉及能夠進(jìn)行諸如靜脈注射的腸道外給藥的配方，其中親脂性的β淀粉狀蛋白配體芪是如下定義的氟化芪。另外，本發(fā)明涉及一種適用于哺乳動(dòng)物PET成像的本發(fā)明藥物配方的無菌過濾方法。
[0002]背景
[0003]可用于患者的正電子放射斷層造影(PET )成像的芪從W02003/018070Α1和W02006/066104A1中已知。用18F放射性同位素對芪進(jìn)行放射標(biāo)記，然而放射標(biāo)記是在芪前體和[18F]的存在下在有機(jī)溶液中發(fā)生。所述芪前體可處于干燥的條件下并任選地具有加入其中的惰性藥物可接受的載體和/或輔助物質(zhì)，以及還原劑和任選的螯合劑。所述氟放射性標(biāo)記的芪(PET示蹤物)溶液可以包含任意添加劑如pH控制劑(如酸、堿、緩沖劑)、穩(wěn)定劑(如抗壞血酸)或等滲劑(如氯化鈉)。
[0004]乙醇、異丙醇、甘油及聚乙二醇是公知的提高溶解度的輔料(W02001/68142)。
[0005]通常，PET供應(yīng)中心按需產(chǎn)生包含藥物的熱的儲(chǔ)備液，將所述熱儲(chǔ)備液在工作日對患者進(jìn)行注射。所述熱的儲(chǔ)備液必須是穩(wěn)定的并可貯藏。此外，大量的新型合成的PET示蹤物在如無菌過濾的純化步驟中中被損失。迄今為止，幾乎沒有公開適用于PET藥物的配方。
[0006]因此，需要包含PET試劑的商業(yè)上可接受的適合的配方，其特征是所述PET劑表現(xiàn)出低水溶性，即，親脂性的PET試劑，其中所述PET試劑是可用于PET成像的β淀粉狀蛋白配體芪。
[0007]令人驚訝的是，發(fā)現(xiàn)所述藥物配方是化學(xué)上穩(wěn)定的并能被貯藏至少8小時(shí)，并且所述藥物配方允許使用適合的過濾物質(zhì)在不損失活性的情況下進(jìn)行無菌過濾。
[0008]發(fā)現(xiàn)經(jīng)由本發(fā)明的配方的氟-放射性標(biāo)記的芪是可溶的并且穩(wěn)定的。使用所述配方，調(diào)節(jié)活性的所需的稀釋可在很寬范圍內(nèi)的稀釋比內(nèi)進(jìn)行，允許在保質(zhì)期的任何特定的時(shí)間為任何患者精確調(diào)節(jié)。其將良好的局部耐受性與放射標(biāo)記的PET示蹤物的制造過程中的易適用性相結(jié)合。
[0009]對于提供為獲得用于藥用的合適藥物溶液的無菌腸道外配方等而言，無菌過濾步驟是必要的。遺憾的是，在許多情況下觀察到PET示蹤物的大量損失。因此，需要改進(jìn)能夠提高放射-標(biāo)記產(chǎn)率的純化步驟。
[0010]令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的藥物配方與無菌過濾器一起成功使用，減少藥物在無菌過濾器上的吸附。
[0011]概述
[0012]本發(fā)明涉及親脂性的β淀粉狀蛋白配體芪的配方，更具體地涉及能夠進(jìn)行如靜脈注射的腸道外給藥的配方，其中親脂性的β淀粉狀蛋白配體芪是其18F標(biāo)記的藥物。另外，本發(fā)明涉及所述藥物配方的無菌過濾方法。
[0013]詳細(xì)描述
[0014]本發(fā)明涉及包含如放射示蹤物的藥物的配方，其中所述藥物配方適用于哺乳動(dòng)物的腸道外給藥。
[0015]第一方面，本發(fā)明涉及藥物配方，其包含:
[0016]親脂性的β淀粉狀蛋白配體芪及其適合的鹽，
[0017]乙醇，
[0018]聚醚，
[0019]抗壞血酸，以及
[0020]抗壞血酸鈉。
[0021]優(yōu)選地，本發(fā)明涉及藥物配方，其包含:
[0022]當(dāng)F是18F時(shí)，0.03GBq/mL至5GBq/mL親脂性的β淀粉狀蛋白配體芪或0.0I μ g/mL至5 μ g/mL親脂性的β淀粉狀蛋白配體苗及其適合的鹽，
[0023]8%ν/V 至 25%ν/V 的乙醇，
[0024]10%w/v 至 25%w/v 的聚醚，
[0025]0.01%至3%w/v的抗壞血酸，以及
[0026]0.01%至20%w/v的抗壞血酸鈉。
[0027]親脂性的g淀粉狀蛋白配體芪:
[0028]本文所用術(shù)語芪，指式A的化合物:
[0029]
【權(quán)利要求】
1.藥物配方，其包含: 親脂性的β淀粉狀蛋白配體芪及其適合的鹽， 乙醇， 聚醚， 抗壞血酸，以及 抗壞血酸鈉。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物配方，其中親脂性的β淀粉狀蛋白配體芪為甲基-[4- ((F) -2- {4- [2- (2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺或甲基-[4- ((F) -2- {4- [2- (2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺與甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)_苯基]-胺的混合物以及以上物質(zhì)的適合的鹽。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物配方，其限定如下: .0.03GBq/mL 至 5GBq/mL 的甲基-[4- ((18F) ~2~ {4- [2~ (2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺， . 8%v/V至25%v/v的乙醇， .10%w/v 至 25%w/v 的聚(乙二醇), .0.01%至3%w/v的抗壞血酸，以及 . 0.01%至20%w/v的抗壞血酸鈉。
4.如權(quán)利要求3所述藥物配方，其限定如下: .0.03GBq/mL 至 5GBq/mL 的甲基-[4- ((18F) ~2~ {4- [2~ (2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺， . 15%v/v的乙醇， . 20%w/v 的 PEG400， . 0.44%w/V的抗壞血酸，以及 .2.88%w/v的抗壞血酸鈉。
5.如權(quán)利要求1或2所述藥物配方，其限定如下: . 0.0I μ g/mL至5 μ g/mL的甲基-[4- ((F) -2- {4- [2- (2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺或甲基-[4- ((F) -2- {4- [2- (2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺與甲基-[4- ((18F) -2- {4- [2- (2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)_苯基]-胺的混合物以及以上物質(zhì)的適合的鹽，
8%v/V至25%v/v的乙醇， . 10%w/v 至 25%w/v 的聚(乙二醇), . 0.01%至3%w/v的抗壞血酸，以及 . 0.01%至20%w/v的抗壞血酸鈉。
6.如權(quán)利要求5所述藥物配方，其限定如下: .3 μ g/mL的甲基_[4-((F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺或甲基-[4- ((F) -2- {4- [2- (2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺與甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺的混合物以及以上物質(zhì)的適合的鹽，. 15%v/v的乙醇，
.20%w/v 的 PEG400， .0.44%w/V的抗壞血酸，以及 .2.88%w/v的抗壞血酸鈉。
7.獲得如權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的藥物配方的方法，包括如下步驟: 將親脂性的β淀粉狀蛋白配體芪溶解在乙醇中， 將第一步的乙醇溶液加入聚醚、抗壞血酸及抗壞血酸鈉的混合物。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其包括步驟: 將3 μ g/mL的甲基_[4-((F)-2-{4-[2_(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺或甲基-[4- ((F) -2- {4- [2- (2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺與甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺的混合物溶解在乙醇中，以及 將第一步的乙醇溶液加入PEG400、抗壞血酸及抗壞血酸鈉的混合物，使最終濃度為.15%v/v的乙醇，20%w/v的PEG400,0.44%w/v的抗壞血酸及2.88%w/v的抗壞血酸鈉。
9.如權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的藥物配方的無菌過濾方法，其中將所述藥物配方施加于聚四氟乙烯(PTFE)或聚偏1，1-二氟乙烯(PVDF)，優(yōu)選地，施加于在聚四氟乙烯(PTFE)無菌過濾器。
10.制備無菌濾過的藥物配方的方法，其包括如下步驟: 通過制藥用自動(dòng)裝置獲取放射性示蹤物， 使用固相萃取筒或固相萃取柱純化所述放射性示蹤物，其中用含乙醇的組合物來洗脫所述放射性示蹤物，任選地將放射性示蹤物溶解在乙醇中， 將所述乙醇洗脫液加入聚醚、抗壞血酸及抗壞血酸鈉的混合物以獲得權(quán)利要求1至權(quán)利要求6中任一權(quán)利要求所述的藥物配方，以及將所述藥物配方進(jìn)行無菌過濾， 其中，所述放射性示蹤物是親脂性的β淀粉狀蛋白配體芪且無菌過濾器是聚四氟乙烯(PTFE)或聚偏1，1-二氟乙烯(PVDF)，優(yōu)選地，無菌過濾器是聚四氟乙烯(PTFE)。
【文檔編號】A61K51/04GK103841994SQ201280030986
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年6月21日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月21日
【發(fā)明者】卡爾斯騰·奧爾布里奇, 邁克爾·克勞斯, 安德里亞斯·伯克哈德, 安尼特·里克特, 雷納·布勞恩 申請人:皮拉莫爾影像股份公司