作為hsl抑制劑的新氮雜螺環(huán)癸酮化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供具有通式(I)的新化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和A如本文中所述，包含所述化合物的組合物以及使用所述化合物的方法。
【專利說明】作為HSL抑制劑的新氮雜螺環(huán)癸酮化合物
[0001]本發(fā)明涉及可用于哺乳動(dòng)物中的治療或預(yù)防的有機(jī)化合物，并且尤其涉及用于治療糖尿病、代謝綜合征、異常脂肪血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥、心血管病、心肌功能障礙、炎癥、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的激素敏感脂酶(HSL)的抑制劑。
[0002]本發(fā)明提供新的式⑴化合物:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.式⑴的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是被一至三個(gè)獨(dú)立地選自鹵代烷基、羥基鹵代燒基、燒氧基和齒代燒氧基的取代基取代的苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R5是被一至三個(gè)獨(dú)立地選自三氟甲基、2，2,2- 二氣-1-輕基乙基、異丙氧基、2, 2, 2- 二氣-1-甲基乙氧基和2,2,2- 二氣乙氧基的取代基取代的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R5是被一至三個(gè)獨(dú)立地選自烷氧基和鹵代燒氧基的取代基取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是被一至三個(gè)獨(dú)立地選自異丙氧基、2, 2, 2- 二氣-1-甲基乙氧基和2, 2, 2- 二氣乙氧基的取代基取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是4-(2，2，2-三氟-1-羥基乙基)苯基、4-異丙氧基苯基、4-(2, 2, 2-二氣-1-甲基乙氧基)苯基或4-(2, 2, 2-二氣乙氧基)苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是被一至三個(gè)獨(dú)立地選自鹵代烷基、羥基鹵代燒基、燒氧基和齒代燒氧基的取代基取代的批唳基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的化合物，其中R5是被一至三個(gè)獨(dú)立地選自烷氧基和鹵代燒氧基的取代基取代的批唳基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、7或8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是被一至三個(gè)獨(dú)立地選自異丙氧基和2,2,2- 二氟-1-甲基乙氧基的取代基取代的卩比唳基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或7至9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是6-異丙氧基吡啶-3-基或6- (2, 2, 2- 二氣-1-甲基乙氧基)批P定_3-基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是氫、烷基或環(huán)烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是氫或烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是氫。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至12或14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是甲基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是氫或烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是氫。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至16或18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是甲基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3和R4與它們所連接的碳一起形成環(huán)烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至10或20中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3和R4與它們所連接的碳一起形成環(huán)丙基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的化合物，其中A是-C(R6R7) -、-NR8或_0_。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的化合物，其中A是-C(R6R7) _。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的化合物，其中A是-NR8。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的化合物，其中A是-O-。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是氫或羥基。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至23或26中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是氫。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至23或27中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是羥基。
29.根據(jù)權(quán)利要求1至23或26至28中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7是氫。
30.根據(jù)權(quán)利要求1至22或24中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8是氫或烷基。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至22、24或30中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8是氫。
32.根據(jù)權(quán)利要求1至22、24或30中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8是烷基。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至22、24、30或32中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8是甲基。
34.根據(jù)權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是氫。
35.根據(jù)權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是氫。
36.根據(jù)權(quán)利要求1至35中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物是式(Ia)的化合物

37.根據(jù)權(quán)利要求1至35的中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物是式(Ib)的化合物
38.根據(jù)權(quán)利要求1至37中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物選自: (5 α，8 α ) -8- ((2，2- 二甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)_8_羥基_2_ (4_ (三氟甲基)苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮; (5 α，8 α ) -8- ((2，2- 二甲基-5-氧代吡咯烷_1_基)甲基)_8_羥基_2_ (4-異丙氧基苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮； (5 α，8α )-8-羥基-2-(4-異丙氧基苯基)-8-((3-甲基_2_氧代咪唑烷_1_基)甲基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮； (5 α ,8 α )-8-羥基_2_(4-異丙氧基-苯基)_8_(5-氧代_4_氮雜-螺[2.4]庚_4_基甲基)-2_氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； 3- (((5 α，8 α ) -8-羥基_2_ (4_異丙氧基苯基)-1-氧代_2_氮雜螺[4.5]癸_8_基)甲基)咕卩生烷-2-酮； (5 α ,8 α )-8-羥基_8_ (((R) _3_羥基_2_氧代吡咯烷_1_基)甲基)_2_ (4-異丙氧基苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮； (5 α，8 α ) -8-羥基-2- (6-異丙氧基-吡啶_3_基)_8_ (3-甲基_2_氧代-咪唑烷-1-基甲基)-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5 α，8α )-8-羥基-2-(6-異丙氧基吡啶_3_基)_8_((2_氧代咪唑烷_1_基)甲基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮； (5 α，8 α ) -8- (2，2- 二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-8-羥基 _2_[4_ ((R) -2,2,.2-三氟-1-羥基-乙基)-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮；
(5 α，8 α ) -8-羥基 _8_ (3_ 甲基 _2_ 氧代-咪唑烷-1-基甲基)-2-[4- ((R) _2，2，2_ 三氟-1-羥基-乙基)-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5 α，8α )-8-羥基-8-((5-氧代-4-氮雜螺[2.4]庚 _4_ 基)甲基)-2-(4-((R)-1，I，1-三氟丙-2-基氧基)苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮； (5 α，8α )-8-羥基-8-((5-氧代-4-氮雜螺[2.4]庚 _4_ 基)甲基)U6_((S)_1，I，1-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮； (5 α，8α )-8-羥基-8-(5-氧代-4-氮雜-螺[2.4]庚 _4_ 基甲基)_2-[4_(2，2，2_ 三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5 α ,8 α )-8-羥基_2_(6_異丙氧基-吡啶_3_基)_8_(5_氧代_4_氮雜-螺[2.4]庚-4-基甲基)-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮；
(5 α，8 α ) -8-羥基 _8_ (5-氧代 _6_ 氧雜 _4_ 氮雜-螺[2.4]庚 _4_ 基甲基)_2_ [4- (2，.2，2_三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5 α，8 a )-8-羥基-8_(2_氧代-嗒卩生烷_3_基甲基)_2-[4_(2，2，2_三氟-乙氧基)-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮；(5 α，8α )-8-羥基-8-(5-氧代-4-氮雜-螺[2.4]庚 _4_ 基甲基)-2_[4_((R)_2，2，2-三氟-1-羥基-乙基)-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； 及其藥用鹽。
39.根據(jù)權(quán)利要求1至38中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物選自: (5 α，8a )-8-羥基-2-(4-異丙氧基苯基)-8-((3-甲基_2_氧代咪唑烷_1_基)甲基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮； 3-(((5 α，8 α ) -8-羥基_2_ (4_異丙氧基苯基)-1-氧代_2_氮雜螺[4.5]癸_8_基)甲基)卩?唑烷-2-酮； (5 α，8 α ) -8- (2，2- 二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-8-羥基 _2_[4_ ((R) -2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； 及其藥用鹽。
40.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1至39中任一項(xiàng)所述的化合物的方法，所述方法包括式(II)化合物在式(III)化合物存在下的反應(yīng)；
41.根據(jù)權(quán)利要求1至39中任一項(xiàng)所述的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
42.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至39中任一項(xiàng)所述的化合物和治療惰性載體。
43.根據(jù)權(quán)利要求1至39中任一項(xiàng)所述的化合物用于治療或預(yù)防疾病的用途，所述疾病由與酶激素敏感脂酶相關(guān)的紊亂引起。
44.根據(jù)權(quán)利要求1至39中任一項(xiàng)所述的化合物用于治療或預(yù)防糖尿病、代謝綜合征、異常脂肪血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥、心血管病、心肌功能障礙、炎癥、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的用途。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的用途，其用于治療或預(yù)防糖尿病、代謝綜合征、異常脂肪血癥、動(dòng)脈粥樣硬化或肥胖癥。
46.根據(jù)權(quán)利要求44或45所述的用途，其用于治療或預(yù)防糖尿病。
47.根據(jù)權(quán)利要求44至46中任一項(xiàng)所述的用途，其用于治療或預(yù)防II型糖尿病。
48.根據(jù)權(quán)利要求44所述的用途，其用于治療或預(yù)防心血管病、心肌功能障礙、炎癥、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
49.根據(jù)權(quán)利要求44或48所述的用途，其用于治療或預(yù)防非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
50.根據(jù)權(quán)利要求1至39中任一項(xiàng)所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防糖尿病、代謝綜合征、異常脂肪血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥、心血管病、心肌功能障礙、炎癥、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防糖尿病、代謝綜合征、異常脂肪血癥、動(dòng)脈粥樣硬化或肥胖癥。
52.根據(jù)權(quán)利要求50或51所述的用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防糖尿病。
53.根據(jù)權(quán)利要求50至52中任一項(xiàng)所述的用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防II型糖尿病。
54.根據(jù)權(quán)利要求50所述的用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防心血管病、心肌功能障礙、炎癥、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
55.根據(jù)權(quán)利要求50或54所述的用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
56.根據(jù)權(quán)利要求1至39中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防糖尿病、代謝綜合征、異常脂肪血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥、心血管病、心肌功能障礙、炎癥、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防糖尿病、代謝綜合征、異常脂肪血癥、動(dòng)脈粥樣硬化或肥胖癥。
58.根據(jù)權(quán)利要求56或57所述的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防糖尿病。
59.根據(jù)權(quán)利要求56 至58中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防II型糖尿病。
60.根據(jù)權(quán)利要求56所述的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防心血管病、心肌功能障礙、炎癥、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
61.根據(jù)權(quán)利要求56或60所述的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
62.一種用于治療或預(yù)防糖尿病、代謝綜合征、異常脂肪血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥、心血管病、心肌功能障礙、炎癥、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的方法，所述方法包括給藥有效量的如權(quán)利要求1至39中任一項(xiàng)所述的化合物。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，所述方法用于治療或預(yù)防糖尿病、代謝綜合征、異常脂肪血癥、動(dòng)脈粥樣硬化或肥胖癥。
64.根據(jù)權(quán)利要求62或63所述的方法，所述方法用于治療或預(yù)防糖尿病。
65.根據(jù)權(quán)利要求62至64中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法用于治療或預(yù)防II型糖尿病。
66.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，所述方法用于治療或預(yù)防心血管病、心肌功能障礙、炎癥、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
67.根據(jù)權(quán)利要求62或66所述的方法，所述方法用于治療或預(yù)防非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎，所述方法包括給藥有效量的如權(quán)利要求1至39中任一項(xiàng)所述的化合物。
68.根據(jù)權(quán)利要求1至39中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物根據(jù)權(quán)利要求40的方法制造。
69.如上所述的本·發(fā)明。
【文檔編號(hào)】A61K31/4178GK103429587SQ201280013441
【公開日】2013年12月4日 申請日期:2012年3月21日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月25日
【發(fā)明者】丹尼爾·洪齊格, 維爾納·奈德哈特 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司