用于從組織中除去元素的包含巰基的化合物及其制劑的制作方法
【專利摘要】公開了用于減輕重金屬毒性和/或氧化應(yīng)激的方法和藥物制劑，其包括給予藥學(xué)有效量的根據(jù)本公開內(nèi)容的配體。所述配體具有如下通用結(jié)構(gòu)。其中R1包括苯、吡啶、吡啶-4-酮、萘、蒽、菲或烷基，R2包括氫、烷基、芳基、羧基、羧酸酯、有機(jī)基團(tuán)或生物基團(tuán)，R3包括烷基、芳基、羧基、羧酸酯、有機(jī)基團(tuán)或生物基團(tuán)，X包括氫、鋰、鈉、鉀、銣、銫、鈁、烷基、芳基、羧基、羧酸酯、硫代磷酸鹽/酯、N-乙?；腚装彼帷€基乙酸、巰基丙酸、巰基水楊酸鹽/酯、有機(jī)基團(tuán)或生物基團(tuán)，n獨(dú)立地等于1至10，m＝1至6，Y包括氫、聚合物、二氧化硅或二氧化硅支持的基質(zhì)，并且Z包括氫、烷基、芳基、羧基、羧酸酯、羥基、NH2、HSO3、鹵素、羰基、有機(jī)基團(tuán)、生物基團(tuán)、聚合物、二氧化硅或二氧化硅支持的基質(zhì)。
【專利說明】用于從組織中除去元素的包含巰基的化合物及其制劑
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請是于2010年9月28日提交的第12/892，464號美國專利申請的部分繼續(xù)申請，后者是于2010年9月28日提交的第PCT/US10/50512號國際專利申請的繼續(xù)申請，其整個(gè)公開內(nèi)容整體并入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及用于與多種金屬和主族元素共價(jià)結(jié)合的化合物，并且更具體地涉及含硫配體及其用于從固體、液體和氣體中除去污染物的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0004]重金屬和主族元素污染是現(xiàn)存并且日漸成長的世界性問題。在過去的幾十年中，聯(lián)邦政府及州政府制定了環(huán)境法規(guī)來保護(hù)地表和地下水的質(zhì)量不受污染。響應(yīng)這些環(huán)境法規(guī)的要求，已經(jīng)開發(fā)了多種產(chǎn)品來沉淀地表水、地下水和土壤中的污染物。用于從水和土壤中沉淀金屬的組合物和方法的實(shí)例在第6，586，600號美國專利中詳細(xì)描述，其整個(gè)公開內(nèi)容通過引用并入本文。
[0005]有多種工業(yè)和環(huán)境狀況，在這些工業(yè)和環(huán)境狀況下可將能夠與金屬和主族元素結(jié)合的配體用于修復(fù)(remediation)目的。例如，自垃圾處理設(shè)施、氯堿行業(yè)、金屬表面處理行業(yè)和某些垃圾填埋場流出的廢水通常存在污染問題。類似地，自工作礦山和廢棄礦山二者流出的水的金屬含量是具有重型礦業(yè)的地理區(qū)域內(nèi)的重大環(huán)境問題。位于天然氣泵房附近區(qū)域的土壤和地表水遭受類似的金屬污染問題。由燃煤發(fā)電廠以及城市和醫(yī)療廢物焚燒排放的氣體含有汞。因此，需要能夠結(jié)合并且除去氣體、水和非水溶液以及固體基質(zhì)中的金屬和主族元素的配體。
[0006]使用含硫化合物來 結(jié)合重金屬是本領(lǐng)域中已知的。例如，Thio-Red⑩是用于從水中沉淀二價(jià)重金屬的化學(xué)試劑。該產(chǎn)品是硫代碳酸鈉(含或不含鉀)、硫化物和其他含硫物質(zhì)的復(fù)合水溶液。Thio-Red ?通過形成金屬硫化物(即CuS、HgS、PbS和ZnS)而不是金屬硫代碳酸鹽來最終從水溶液中除去Cu、Hg、Pb和Zn。二烷基二硫代氨基甲酸鈉和鉀如HMP-2000I?.也廣泛用作金屬沉淀劑。但是，當(dāng)前商業(yè)基礎(chǔ)上使用的大部分試劑有限的與重金屬形成穩(wěn)定共價(jià)鍵的能力是修復(fù)應(yīng)用中的主要問題。缺少足夠的或金屬特異性的結(jié)合位點(diǎn)的試劑可產(chǎn)生隨時(shí)間及在特定PH條件下不穩(wěn)定的金屬沉淀物。這樣的不穩(wěn)定沉淀可將結(jié)合的金屬釋放回環(huán)境中，從而證明是無法令人滿意的處理或修復(fù)試劑。另外，這些試劑可形成能夠被細(xì)菌甲基化的簡單的金屬硫化物(在Hg的情況下,形成水溶性陽離子MeHg+)。因此，需要不僅與金屬和主族元素結(jié)合，并且還以如下方式與這些元素結(jié)合的配體:形成在多種環(huán)境條件下和經(jīng)過長時(shí)間依然保持污染物元素的穩(wěn)定的不可溶沉淀。
[0007]同樣地，將多種螯合劑用于金屬的螯合療法也是已知的。目前的許多研究表明暴露于汞和其他有毒重金屬的人群增多。當(dāng)前經(jīng)批準(zhǔn)用于治療諸如汞中毒的重金屬中毒的結(jié)合劑的實(shí)例是二巰基丙磺酸(DMPS)和二巰基丁二酸(DMSA)，他們在第二次世界大戰(zhàn)期間被用來對抗重金屬的工業(yè)暴露。盡管諸如DMPS和DMSA的常規(guī)化合物經(jīng)常被稱作“螯合劑”，但并不是該詞語在化學(xué)意義上真正的螯合劑。這是因?yàn)橄噜徧荚由系牧蛑g沒有足夠的空間來允許大的金屬原子同時(shí)與兩個(gè)硫結(jié)合，而這是形成真正的“螯合物”所需要的。相反，DMPS和DMSA與金屬形成結(jié)合的夾心式配合物，其中例如兩個(gè)結(jié)合劑分子與單個(gè)汞原子結(jié)合。這形成了與真正螯合劑(其可在巰基(-SH)和Hg2之間形成兩個(gè)鍵)的情況相比較弱的結(jié)合。另外，基于其帶負(fù)電荷的特性，諸如DMSA、DMPS和EDTA的結(jié)合劑對所有金屬離子(包括必需金屬Ca2+、Mg2+、Mn2+等)具有非特異性吸引力。這些結(jié)合劑從體內(nèi)通過尿的迅速排出可具有耗盡體內(nèi)的這些必需金屬的副作用。在被稱作螯合療法的過程中，通過帶電的結(jié)合化合物耗盡必需金屬已曾導(dǎo)致發(fā)生死亡，因此這種治療必須由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行。
[0008]諸如汞的重金屬通常是脂溶性的或可通過天然二價(jià)金屬離子載體(例如Ca2+、Mg2+)以M2+形式穿過細(xì)胞膜，因此可在細(xì)胞內(nèi)聚集，并且在脂肪(adipose或fatty)組織或其他高脂質(zhì)含量的組織(包括但不限于中樞神經(jīng)系統(tǒng))中更是如此。事實(shí)上，汞和其他重金屬優(yōu)先分布和集中于哺乳動物、魚等的疏水方面，例如脂肪組織、細(xì)胞膜、細(xì)胞內(nèi)部的含脂質(zhì)區(qū)域等。
[0009]因此，當(dāng)前可用的經(jīng)批準(zhǔn)的重金屬結(jié)合劑在其整體化學(xué)性質(zhì)方面具有若干缺點(diǎn)，其可通過合成更好地設(shè)計(jì)的真正螯合劑來改進(jìn)，所述更好地設(shè)計(jì)的真正螯合劑具有更安全的排泄特性，例如與金屬和/或主族元素具有較高親和力，通過糞便而非尿液排泄。這樣的更好地設(shè)計(jì)的真正螯合劑可理想地是不帶電荷的脂溶性或疏水化合物，或作為替代地，可在體內(nèi)由水溶性(以適于通過血液遞送)轉(zhuǎn)化成脂溶性化合物，以允許其分布于汞或其他重金屬負(fù)荷主要定位的脂肪(疏水)組織中。另外，這樣的螯合劑對于無重金屬暴露的哺乳動物本身會具有低毒性甚至無可測毒性。他們會是真正的螯合劑，可與重金屬和主族元素異常緊密地結(jié)合，防止毒性作用，并且還防止在身體任何器官中以有毒形式釋放或聚集。另外，理想地，該螯合劑可通過肝的膽汁運(yùn)輸系統(tǒng)排泄進(jìn)入糞便而非通過腎(對重金屬暴露非常敏感的器官)進(jìn)入尿液。另外，期望提供 在水溶和脂溶形式之間容易地轉(zhuǎn)化，允許通過期望途徑排泄的改進(jìn)的螯合劑，即，水溶形式通過腎，脂溶形式通過肝的膽汁運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入糞便。
[0010]發(fā)明概述
[0011]在一實(shí)施方案中，螯合劑配體具有以下通式:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.用于減輕哺乳動物中的重金屬毒性的方法，其包括向所述哺乳動物施用藥學(xué)有效量的具有以下化學(xué)式的化合物:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中m= 2。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中至少一個(gè)R3包含羧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中至少一個(gè)X包含谷胱甘肽。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中至少一個(gè)R3包含羧酸、甲酯或乙酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中兩個(gè)R2都包含氫，兩個(gè)R3都包含羧基，兩個(gè)X都包含谷胱甘肽，并且兩個(gè)η都等于I。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R1是苯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其包括選擇以下至少一種施用途徑:口服、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮、經(jīng)鼻、栓劑、靜脈內(nèi)及其組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其包括每千克所述哺乳動物總體重施用約0.5至100毫克所述化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其包括每千克所述哺乳動物總體重施用約0.5至60毫克所述化合物。
11.減輕哺乳動物中的氧化應(yīng)激的方法，其包括向所述哺乳動物施用藥學(xué)有效量的具有以下化學(xué)式的化合物:
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中m= 2。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中至少一個(gè)R3包含羧基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中至少一個(gè)X包含谷胱甘肽。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中至少一個(gè)R3包含羧酸、甲酯或乙酯。根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中至少一個(gè)R3包含羧基。
16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中R1是苯。
17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其包括選擇以下至少一種施用途徑:口服、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮、經(jīng)鼻、栓劑、靜脈內(nèi)及其組合。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其包括每千克所述哺乳動物總體重施用約0.5至100毫克所述化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其包括每千克所述哺乳動物總體重施用約0.5至60毫克所述化合物 。
【文檔編號】A61K9/16GK103442706SQ201280012124
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2012年1月6日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月7日
【發(fā)明者】博伊德·E·黑利, 大衛(wèi)·A·阿特伍德, 尼拉德里·N·古普塔 申請人:肯塔基大學(xué)研究基金會