專利名稱:一種馬來酸桂哌齊特組合物的制作方法
技術領域:
本發(fā)明屬于化學合成領域,具體涉及一種馬來酸桂哌齊特的組合物。
背景技術:
馬來酸桂哌齊特(cinepazidemaleate),化學名為(E)-1 {4_(3,,4’,5’-三甲氧基肉桂?;?]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶順丁烯二酸鹽,化學式如下。
權利要求
1.一種馬來酸桂哌齊特的藥物組合物,含有馬來酸桂哌齊特和式I所示化合物,其特征在于,其中馬來酸桂哌齊特的含量不低于98%,式I所示化合物含量不高于0.2%。
2.權利要求1所述藥物組合物,其特征在于所述馬來酸桂哌齊特的含量不低于99.5%。
3.權利要求1所述藥物組合物,其特征在于所述式I所示化合物含量不高于0.1%。
4.制備如權利要求1所述的馬來酸桂哌齊特藥物組合物,主要包括以下步驟: (I) (E)3,4,5-三甲氧基肉桂酸與二氯甲烷在氯化亞砜條件下,生成3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯;(2)N-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪二鹽酸鹽與上述3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯在二氯甲烷條件下,低溫生成中間體1- [ (1-四氫吡咯羰基)甲基]-4- (3,4,5-三甲氧基肉桂?;?哌嗪,即桂哌齊特;(3)桂哌齊特與馬來酸生成馬來酸桂哌齊特;(4)精制; 其特征在于步驟(2)桂哌齊特生成過程中,保持恒低溫狀態(tài),6-10°C,且完全避光。
5.制備如權利要求1所述的式I所示化合物,主要包括以下步驟: (I)(E)l-[(1-四氫毗咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂?;?哌嗪用無水甲醇定容至刻度;(2)振蕩溶解均勻后,用紫外燈照射,HPLC檢測順反異構(gòu)體含量至順式異構(gòu)體不再增加時停止照射;(3)加入馬來酸至上述溶液,減壓旋蒸干溶劑;最后用油泵抽除殘余溶劑約I小時,得到棕黃色松香狀物; 其特征在于:采 用紫外照射法,紫外光波長230-300nm。
全文摘要
本發(fā)明提供一種馬來酸桂哌齊特的藥物組合物,含有馬來酸桂哌齊特和式Ⅰ所示化合物,其中馬來酸桂哌齊特的含量不低于98%,式Ⅰ所示化合物含量不高于0.2%。經(jīng)藥理實驗證實,式Ⅰ所示化合物,其LD50值遠遠小于馬來酸桂哌齊特及其氮氧化物,能夠造成受試動物嚴重胃腸道系統(tǒng)不良反應,是造成馬來酸桂哌齊特藥物不良反應的主要原因。本發(fā)明通過在全部或部分合成步驟中,實施完全避光方法,避免或減少雜質(zhì)的生成,將其含量有效控制在0-0.1%。同時提供了該雜質(zhì)的制備方法,即采用紫外光照的方式促進順反異構(gòu)的轉(zhuǎn)化平衡,達到制備式Ⅰ所示化合物的目的,并可用于作為標準對照品進行馬來酸桂哌齊特及其制劑的質(zhì)量檢測。
文檔編號A61K31/496GK103239453SQ20121046116
公開日2013年8月14日 申請日期2012年11月16日 優(yōu)先權日2012年11月16日
發(fā)明者關屹, 閆冬, 劉再波 申請人:遼寧億靈科創(chuàng)生物醫(yī)藥科技有限公司, 關屹