專利名稱：一種1,3-二環(huán)戊基取代的四氫嘧啶類化合物在制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有機(jī)有效成分的醫(yī)藥配制品，具體涉及含有氮作為雜環(huán)原子的六元環(huán)的雜環(huán)系統(tǒng)、氮位取代為環(huán)戊基的藥物。
背景技術(shù)：
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis)是以慢性、多發(fā)性、對(duì)稱性、非化膿性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫病。常累及手、足小關(guān)節(jié)。由于炎癥的加劇和緩解交替性反復(fù)進(jìn)行，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)強(qiáng)直及嚴(yán)重功能障礙。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病因尚未闡明，可能由某些微生物(病毒、支原體或細(xì)菌)所引起。本病的基本病變是滑膜炎，是病原到達(dá)滑膜后弓I起的免疫損傷的結(jié)果，其中包括體液免疫和細(xì)胞免疫。體液免疫方面，推測(cè)系未明的病原或其抗原成分進(jìn)入機(jī)體后，為關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞所攝取，同時(shí)改變滑膜成分，使其具抗原性。這 種自身抗原既能誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗體，形成抗原一抗體復(fù)合物，又能引起免疫球蛋白Fe段結(jié)構(gòu)改變，形成新的抗原決定簇，從而激發(fā)針對(duì)這種變性免疫球蛋白的抗體形成，這種抗免疫球蛋白的抗體(如IgM-抗IgG)稱類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor,RF)。血清中的RF有
IgM、IgG及IgA三種類型，RF的出現(xiàn)及滴度高低與疾病的嚴(yán)重程度相一致。細(xì)胞免疫方面鑒于有原發(fā)性Y -球蛋白缺乏癥的患者也可患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的報(bào)道，故認(rèn)為細(xì)胞免疫在本病的發(fā)病機(jī)制中也占重要地位。病變滑膜組織中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞既有B細(xì)胞(位于淋巴濾泡內(nèi))也有T細(xì)胞(濾泡旁及血管周圍)，其中⑶4+細(xì)胞比⑶8+細(xì)胞更為多見(jiàn)。T細(xì)胞分泌的淋巴因子同樣能引起關(guān)節(jié)組織的損傷(阮幼冰，武忠弼主編免疫病理學(xué)，第一版，湖北科學(xué)技術(shù)出版社，1998 :74-76)。目前，臨床上使用的治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物主要為兩類，抗炎藥物和免疫抑制齊U?？寡姿幬锇ㄆべ|(zhì)激素類藥物和非留體抗炎藥(Nonsteroidal anti-inflammatorydrugs,NSAIDs)。免疫抑制劑常用者有環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等。這些藥物長(zhǎng)期使用均會(huì)出現(xiàn)各種嚴(yán)重的不良反應(yīng)。公開(kāi)號(hào)為CN102228461A的發(fā)明專利申請(qǐng)公開(kāi)了 1，3_ 二環(huán)己基_1，2，3，6-四氫嘧啶_4，5- 二甲酸二乙酯(ZL-5010)在制備抗炎鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用。但所述的化合物只有抗炎鎮(zhèn)痛作用，對(duì)化學(xué)物質(zhì)所引起的炎癥，如醋酸、二甲苯、角叉菜膠所引起的炎癥具有較好的療效。而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種自身免疫疾病，病因主要是機(jī)體免疫功能不正常，根治的關(guān)鍵是要改善、恢復(fù)、維持機(jī)體免疫功能的正常。因此，尋求一種既能抗炎又有免疫抑制功能的藥物，對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療則更具重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供化合物1，3_ 二環(huán)戊基-1，2，3，6-四氫嘧啶-4，5-二甲酸二乙酯的新用途，即在制藥中的應(yīng)用。上述在制藥中的應(yīng)用即是，I, 3- 二環(huán)戊基-1，2，3，6-四氫嘧啶_4，5_ 二甲酸二乙酯在制備治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。上述化合物1，3_ 二環(huán)戊基_1，2，3，6-四氫嘧啶_4，5_ 二甲酸二乙酯(1，3_dicyclopentyl-1, 2, 3, 6-tetrahy dro-pyrimidine-4, 5-dicarboxylic acid diethyl ester),又名ZL-5015，屬四氫嘧啶類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式I所示，分子式為C2tlH32N2O4，分子量是364?；衔?，3- 二環(huán)戊基-1，2，3，6-四氫嘧啶_4，5- 二甲酸二乙酯常溫下為淡黃色透明的液態(tài)物質(zhì)，難溶于水，溶于乙醇、甲醇、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二甲基亞砜等有機(jī)溶劑。

上述化合物1，3-二環(huán)戊基-1，2，3，6-四氫嘧啶-4，5_二甲酸二乙酯可以根據(jù)文獻(xiàn)·(Qiuhua Zhuj et al. Practical synthesis and mechanistic study of polysubstitutedtetrahydropyrimidines with use of domino multicomponent reactions. Tetrahedron,2009，65(23) :4604 - 4613)所述方法制備得到。本發(fā)明人認(rèn)為值得推薦的方法如下所述將丁炔二酸二乙酯、環(huán)戊胺、甲醛及冰醋酸按照摩爾數(shù)之比為I : 2 : 3 : 2在乙醇或甲醇中、室溫下反應(yīng)I 3h后，經(jīng)硅膠柱分離得到。反應(yīng)式如下
vY A2-H 廣。^>
Il + 2 Li + 2HCH0 -J
organic solvent f[ H ^--0^00 ,丄、
LJ1上述化合物1，3- 二環(huán)戊基-1，2，3，6-四氫嘧啶_4，5_ 二甲酸二乙酯既能抑制小鼠抗兔紅細(xì)胞IgM抗體(溶血素)的產(chǎn)生和DNFB誘導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)，又具有良好的抗炎作用，可制成在臨床上用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物。本發(fā)明所述的應(yīng)用，其中所述的藥物由1，3-二環(huán)戊基-1，2，3，6-四氫嘧啶-4，5-二甲酸二乙酯和藥學(xué)上可以接受的輔料組成，其中，1，3-二環(huán)戊基-1，2，3，6-四氫嘧啶_4，5- 二甲酸二乙酯在藥物中的重量百分比含量為2 20%。本發(fā)明所述的藥物是本領(lǐng)域常用的口服劑型，如膠囊(硬膠囊、軟膠囊)、口服乳齊U、片劑(薄膜衣片)、丸劑(微丸、滴丸)等。下面將通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說(shuō)明1，3- 二環(huán)戊基-1，2，3，6-四氫嘧啶_4，5_ 二甲酸二乙酯的免疫抑制藥理作用和治療佐劑性關(guān)節(jié)炎的藥理作用。(1)1，3- 二環(huán)戊基-1，2，3，6_四氫嘧啶_4，5_ 二甲酸二乙酯抑制體液免疫反應(yīng)的作用兔紅細(xì)胞誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生溶血素(IgM抗體)實(shí)驗(yàn)(I)動(dòng)物分組取健康BALB/c純種小鼠(動(dòng)物均購(gòu)自南方醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)SCXK (粵)2006-0015，下同。)50只，體重20±2g，雌雄各半，隨機(jī)均分為5組，分別為溶媒對(duì)照組(O. 005%Tween-80的生理鹽水液)，1，3- 二環(huán)戊基-I, 2，3，6-四氫嘧啶-4，5- 二甲酸二乙酯高、低(200、100mg/kg. b. w)劑量組，ZL-5010(200mg/kg.b.w，公開(kāi)號(hào)為CN102228461A專利申請(qǐng)所述的1，3-二環(huán)己基-1，2，3,6-四氫嘧啶_4，5- 二甲酸二乙酯，下述實(shí)驗(yàn)(II) (III)和(IV)相同。)對(duì)照組，陽(yáng)性藥物對(duì)照組(環(huán)磷酰胺，20mg/kg.b.w，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)20110621，下述實(shí)驗(yàn)(II) (III)和(IV)相同。)。1，3_ 二環(huán)戊基-1，2，3，6-四氫嘧啶-4，5-二甲酸二乙酯及21^-5010用O. 005%Tween-80的生理鹽水液配制，環(huán)磷酰胺用生理鹽水配制。(2)實(shí)驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)組及ZL-5010組小鼠按O. 2ml/10g. b. w灌胃給藥(實(shí)驗(yàn)組高、低劑量組的藥物濃度分別為1%和O. 5% ；ZL-5010為1%)，空白對(duì)照組小鼠灌胃等體積的O. 005%Tween-80的生理鹽水液,環(huán)磷酰胺采用皮下注射給藥,每日I次，連續(xù)給藥7天。給藥后第2天上午，各鼠腹腔注射20% (V/V)的生理鹽水兔紅細(xì)胞O. 2ml進(jìn)行免疫，免疫后第6天(免疫當(dāng)天為第O天)，動(dòng)物摘眼球取血，分離和收集血清，按照文獻(xiàn)方法(仇成鳳，等.以兔紅細(xì)胞作為抗原建立小鼠體液免疫反應(yīng)動(dòng)物模型.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，29 (12):2473-2476)測(cè)定溶血素水平。表I. I, 3- 二環(huán)戊基-1，2，3，6_四氫嘧啶_4，5_ 二甲酸二乙酯對(duì)小鼠血清溶血素產(chǎn)生的抑制作用(均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差，n=10)
權(quán)利要求
1.I, 3-二環(huán)戊基-1，2，3，6-四氫嘧啶-4，5-二甲酸二乙酯在制備治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征是，所述的藥物中1，3-二環(huán)戊基-1，2，3，6-四氫嘧啶-4，5- 二甲酸二乙酯的重量百分比含量為2 20%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征是，所述的藥物是片劑、膠囊劑或丸劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及1,3-二環(huán)戊基-1,2,3,6-四氫嘧啶-4,5-二甲酸二乙酯在制備治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的藥物由1,3-二環(huán)戊基-1,2,3,6-四氫嘧啶-4,5-二甲酸二乙酯和藥學(xué)上可以接受的輔料組成，其中，1,3-二環(huán)戊基-1,2,3,6-四氫嘧啶-4,5-二甲酸二乙酯的含量為2～20%。本發(fā)明所述的藥物是片劑或膠囊等口服制劑。
文檔編號(hào)A61P29/00GK102885817SQ201210388739
公開(kāi)日2013年1月23日 申請(qǐng)日期2012年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月15日
發(fā)明者雷林生, 夏鴻, 余傳林, 張群, 陳娜娜 申請(qǐng)人:南方醫(yī)科大學(xué)