專利名稱：治療腹瀉的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及包含丁香酚、碳酸鈣、三硅酸鎂、氫氧化鋁和阿司帕坦等活性成分的新藥物，用于預(yù)防和治療腹瀉及腹脹、腹痛以及急性胃腸炎等病狀。
背景技術(shù)：
腹瀉病(Diarrhea Disease)是一組多病原多因素引起的疾病，以大便次數(shù)增多和大便性狀改變?yōu)樘攸c(diǎn)的一組臨床綜合癥，嚴(yán)重可引起脫水和電解質(zhì)紊亂，該病往往伴隨腹脹、腹痛以及急性胃腸炎等癥狀，對(duì)人類危害健康極大，為世界性公共衛(wèi)生問題。由于發(fā)病率高，對(duì)兒童健康危害極大，它是造成小兒營養(yǎng)不良、生長發(fā)育障礙及死亡的重要原因之一，在許多發(fā)展中國家腹瀉是小兒死亡的第一位原因，故WHO把腹瀉病的控制列為全球性戰(zhàn)略。根據(jù)衛(wèi)生組織的調(diào)查顯示，腹瀉的致死率極高，居于各種疾病的第四位，僅次于腫瘤、心、腦血管、糖尿病之后。在我國，由于兒童營狀況及醫(yī)療條件的改善，已使本病的死亡率明 顯下降，但其發(fā)病率仍然較高，尤其在條件較差的地區(qū)，為此，腹瀉病是我國重點(diǎn)防治的疾病之一。腹瀉病是5歲以下兒童的第二大死因，每年共有150萬兒童死于此病。腹瀉可以持續(xù)數(shù)日，造成人體脫水和缺鹽，而水分和鹽是人體必不可少的。死于腹瀉的人其實(shí)大多死于嚴(yán)重脫水和體液流失。營養(yǎng)不良或免疫功能低下兒童的生命最易受到腹瀉威脅。腹瀉系指每天排瀉三次以上稀便或水樣大便，或者比個(gè)人正常排便次數(shù)更頻。經(jīng)常排泄成形大便，或用母乳喂養(yǎng)的嬰兒排泄的松散“糊狀”大便，不是腹瀉。腹瀉通常是胃腸道感染的一種癥狀，可由多種細(xì)菌、病毒和寄生蟲引起。感染通過污染的食物或飲用水傳播，或由于衛(wèi)生條件惡劣在人與人之間傳播?？捎眉犹呛图欲}的潔凈水以及鋅片治療腹瀉病。按臨床癥狀，腹瀉分以下三類急性水性腹瀉一持續(xù)數(shù)小時(shí)或數(shù)日，其中包括霍亂；急性血性腹瀉——又稱痢疾；持續(xù)腹瀉一持續(xù)14天或更長時(shí)間。急性腹瀉病理機(jī)制主要分為四種機(jī)制，即滲透性腹瀉、分泌性腹瀉、滲出性腹瀉、腸動(dòng)力紊亂腹瀉。目前，國內(nèi)外治療腹瀉的藥品主要分為三大類抗生素、微生態(tài)制劑、腸道黏膜保護(hù)和收斂止瀉劑。由于腹瀉直接的并發(fā)癥是脫水、電解質(zhì)紊亂和營養(yǎng)吸收障礙，因此治療還應(yīng)注意補(bǔ)充電解質(zhì)液等，并提倡適宜的繼續(xù)飲食，從而使患者盡快恢復(fù)健康狀態(tài)。因此，研究一種既能保護(hù)腸道，又能對(duì)有害細(xì)菌及毒素清除，又能適當(dāng)補(bǔ)充調(diào)整紊亂的電解質(zhì)的藥品迫在眉睫。為此，中國專利03114434公開了一種鈣鋁混懸液，其包含丁香酚、碳酸鈣、三硅酸鎂和氧化鋁；而本發(fā)明人的中國專利200710017840公開了一種藥物組合物，其包含丁香酚和交聯(lián)聚維酮等。這些專利利用了丁香酚散寒止痛和抗菌的作用，碳酸鈣、三硅酸鎂和氧化鋁等無機(jī)鹽與丁香酚形成分子螯合物并補(bǔ)充電解質(zhì)的作用，和/或交聯(lián)聚維酮吸附毒素、保護(hù)腸粘膜的作用，協(xié)同起效，治療腹瀉，取得良好的效果。在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明進(jìn)行了長期而艱苦的研究，憑借一些非常偶然的運(yùn)氣(阿司帕坦并不為上述現(xiàn)有技術(shù)所提示，因?yàn)樯鲜霈F(xiàn)有技術(shù)的輔料中已經(jīng)含有大量蔗糖、乳糖和甘露醇等甜味劑(并能夠起到填充的作用)，沒有使用阿司帕坦這一既不耐熱、又不能用于填充的甜味劑的動(dòng)機(jī))，發(fā)現(xiàn)了阿斯帕坦這一作為甜味劑之用的輔料，雖未見報(bào)道有治療腹瀉的功用，但是與上述現(xiàn)有的藥用組合物組合后，卻具有協(xié)同起效的功效，進(jìn)一步加強(qiáng)了療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供新的預(yù)防和/或治療腹瀉的藥物組合物，其具有優(yōu)異的預(yù)防和/或治療腹瀉的效果。另外，本發(fā)明還提供基于該藥物組合物的藥物制劑、制備方法和應(yīng)用等。 具體而言，在第一方面，本發(fā)明提供了預(yù)防和/或治療腹瀉的藥物組合物，其包括丁香酚、碳酸鈣、三硅酸鎂、氫氧化鋁和阿司帕坦。丁香酚、碳酸鈣、三硅酸鎂、氫氧化鋁和阿司帕坦作為該藥物組合物的活性成分。其中，丁香酚是為桃金娘科丁香(EugeniacaryophyIIataThumb)中有效成分,為無色或者淡黃色的油狀液體，具有強(qiáng)烈的丁香氣和辛香氣味，屬于植物性天然香料；碳酸鈣、三硅酸鎂和氫氧化鋁均為礦物藥物，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解它們水合或者脫水后也基本能替換使用，因此它們的水合物或者脫水物也納入本發(fā)明。阿司帕坦，又名阿斯巴甜、阿斯巴坦，是一種高甜度的甜味劑，但是對(duì)熱的穩(wěn)定性較差，不適宜制作溫度超過150°C的食品和藥品。現(xiàn)有技術(shù)沒有報(bào)道阿司帕坦具有抗腹瀉的藥用活性，相反，在較大劑量時(shí)，阿司帕坦的副作用之一就是引起腹瀉。該藥物組合物可以進(jìn)一步包括其他抗腹瀉的活性成分，也可以不包括其他抗腹瀉的活性成分。優(yōu)選本發(fā)明第一方面的藥物組合物其由丁香酚、碳酸鈣、三硅酸鎂、氫氧化鋁和阿司帕坦組成。優(yōu)選本發(fā)明第一方面的藥物組合物中，丁香酚、碳酸鈣、三硅酸鎂、氫氧化鋁和阿司帕坦的重量比例為5 28:50 280:15 60:25 100:4 18，優(yōu)選為8 23:80^230:25 48:40 80:7 14，更優(yōu)選為10 20:98 200:30 42:50 70:8 12，最優(yōu)選如本發(fā)明實(shí)施例所述的重量比例。根據(jù)本發(fā)明人的中國專利200710017840的報(bào)道，交聯(lián)聚維酮也可以作為抗腹瀉的活性成分。因此，另外優(yōu)選本發(fā)明第一方面的藥物組合物還包括交聯(lián)聚維酮。包括了交聯(lián)聚維酮的本發(fā)明第一方面的藥物組合物還可以進(jìn)一步包括其他抗腹瀉的活性成分，但是優(yōu)選不包括其他抗腹瀉的活性成分，即優(yōu)選本發(fā)明第一方面的藥物組合物由丁香酚、碳酸鈣、三硅酸鎂、氫氧化鋁、阿司帕坦和交聯(lián)聚維酮組成。優(yōu)選其中，丁香酚和交聯(lián)聚維酮的重量比例為5 28:200 700，優(yōu)選為8 23:280 500，更優(yōu)選為360 410，最優(yōu)選如本發(fā)明實(shí)施例所述的重量比例。在第二方面，本發(fā)明提供了預(yù)防和/或治療腹瀉的藥物制劑，其包括本發(fā)明第一方面的藥物組合物和藥學(xué)上可接受的輔料。在本發(fā)明中，藥學(xué)上可接受的輔料指無毒的填充劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、佐劑或其他制劑輔料。例如，稀釋劑、賦形劑，如水、生理鹽水、微晶纖維素等；填充劑，如淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖等；粘合劑，如淀粉、纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和/或聚維酮(PVP);濕潤劑，如甘油；崩解劑，如瓊脂和/或碳酸氫鈉；吸收促進(jìn)齊 ，如季銨化合物；表面活性劑，如十六烷醇；吸附載體，如高嶺土和/或皂粘土 ；潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣/鎂、聚乙二醇等；甜味劑，如甘露醇、蔗糖等。另外，本發(fā)明的藥物組合物還可以進(jìn)一步含有其它輔料，如香味劑等。優(yōu)選在本發(fā)明第二方面的藥物制劑中，藥學(xué)上可接受的輔料選自β_環(huán)糊精、甘露醇、蔗糖、乳糖、微晶纖維素、聚維酮(PVP)或硬脂酸鎂中的一種或幾種，有優(yōu)選如本發(fā)明實(shí)施例所述的那些。根據(jù)本領(lǐng)域的公知技術(shù)，可以根據(jù)治療目的、給藥途徑的需要將藥物組合物制成各種劑型，優(yōu)選本發(fā)明第二方面的藥物制劑是口服制劑，如可以是固體制劑或者液體制劑，包括但不限于干混劑、混懸液、散劑、顆粒劑或片劑。在第三方面，本發(fā)明提供了制備本發(fā)明第二方面的藥物制劑的方法，其包括將丁香酚、碳酸鈣、三硅酸鎂、氫氧化鋁和阿司帕坦以及任選的交聯(lián)聚維酮同藥學(xué)上可接受的輔料混合的過程。即，本發(fā)明提供了制備本發(fā)明第二方面的藥物制劑的方法，其包括將丁香酚、碳酸鈣、三硅酸鎂、氫氧化鋁和阿司帕坦同藥學(xué)上可接受的輔料混合的過程，和/或提供了制備本發(fā)明第二方面的藥物制劑的方法，其包括將丁香酚、碳酸鈣、三硅酸鎂、氫氧化鋁和阿司帕坦以及交聯(lián)聚維酮同藥學(xué)上可接受的輔料混合的過程。由于阿司帕坦不耐高溫，因此優(yōu)選本發(fā)明第三方面的方法中不包括高溫處理的過 程。在本發(fā)明中，如無相反說明，高溫指的是150°C及其以上的溫度。最優(yōu)選本發(fā)明第三方面的方法如實(shí)施例所述的過程。在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了丁香酚、碳酸鈣、三硅酸鎂、氫氧化鋁和阿司帕坦以及任選的交聯(lián)聚維酮在制備預(yù)防和/或治療腹瀉的藥物組合物或藥物制劑中的應(yīng)用。即，本發(fā)明提供了丁香酚、碳酸鈣、三硅酸鎂、氫氧化鋁和阿司帕坦在制備預(yù)防和/或治療腹瀉的藥物組合物或藥物制劑中的應(yīng)用，和/或提供了丁香酚、碳酸鈣、三硅酸鎂、氫氧化鋁和阿司帕坦以及交聯(lián)聚維酮在制備預(yù)防和/或治療腹瀉的藥物組合物或藥物制劑中的應(yīng)用。優(yōu)選在本發(fā)明的上述方面的應(yīng)用中，藥物組合物是本發(fā)明第一方面的藥物組合物。也優(yōu)選在本發(fā)明的上述方面的應(yīng)用中，藥物制劑是本發(fā)明第二方面的藥物制劑。本發(fā)明的有益效果在于，獲得了效果優(yōu)異的抗腹瀉藥物。為了便于理解，本發(fā)明引用了公開文獻(xiàn)，這些文獻(xiàn)是為了更清楚地描述本發(fā)明，其全文內(nèi)容均納入本文進(jìn)行參考，就好像它們?nèi)脑诒疚闹型暾涊d過一遍了。以下將通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地描述。需要特別指出的是，這些描述僅僅是示例性的描述，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。依據(jù)本說明書的論述，本發(fā)明的許多變化、改變對(duì)所屬領(lǐng)域技術(shù)人員來說都是顯而易見了。
具體實(shí)施例方式以下將用具體的實(shí)例進(jìn)行說明，其中所用各試劑均為市售的符合藥用口服標(biāo)準(zhǔn)的試劑，所用的制藥流程和實(shí)驗(yàn)流程均參照SFDA的公開指引進(jìn)行。實(shí)施例I干混懸劑的配方及制備方法I、處方組成
權(quán)利要求
1.預(yù)防和/或治療腹瀉的藥物組合物，其包括丁香酚、碳酸鈣、三硅酸鎂、氫氧化鋁和阿司帕坦，優(yōu)選其由丁香酚、碳酸鈣、三硅酸鎂、氫氧化鋁和阿司帕坦組成。
2.權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中，丁香酚、碳酸鈣、三硅酸鎂、氫氧化鋁和阿司帕坦的重量比例為5 28:50 280:15 60:25 100:4 18，優(yōu)選為8 23:80 230:25 48:40 80:7 14，更優(yōu)選為 10 20:98 200:30 42:50 70:8 12。
3.權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其還包括交聯(lián)聚維酮，優(yōu)選其由丁香酚、碳酸鈣、三硅酸鎂、氫氧化鋁、阿司帕坦和交聯(lián)聚維酮組成。
4.權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中，丁香酚和交聯(lián)聚維酮的重量比例為5 28:200 700，優(yōu)選為8 23:280 500，更優(yōu)選為360 410。
5.預(yù)防和/或治療腹瀉的藥物制劑，其包括權(quán)利要求1-4之任一所述的藥物組合物和藥學(xué)上可接受的輔料。
6.權(quán)利要求5所述的藥物制劑，其是口服制劑，可以是固體制劑或者液體制劑，優(yōu)選是干混劑、混懸液、散劑、顆粒劑或片劑。
7.權(quán)利要求5所述的藥物制劑，其中藥學(xué)上可接受的輔料選自β-環(huán)糊精、甘露醇、蔗糖、乳糖、微晶纖維素、聚維酮(PVP)或硬脂酸鎂中的一種或幾種。
8.制備權(quán)利要求5-7之任一所述的藥物制劑的方法，其包括將丁香酚、碳酸鈣、三硅酸鎂 氫氧化鋁和阿司帕坦以及任選的交聯(lián)聚維酮同藥學(xué)上可接受的輔料混合的過程，優(yōu)選其中不包括高溫處理的過程，最優(yōu)選如實(shí)施例所述的過程。
9.丁香酚、碳酸鈣、三硅酸鎂、氫氧化鋁和阿司帕坦以及任選的交聯(lián)聚維酮在制備預(yù)防和/或治療腹瀉的藥物組合物或藥物制劑中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中藥物組合物是權(quán)利要求1-4之任一所述的藥物組合物；和/或，藥物制劑是權(quán)利要求5-7之任一所述的藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了預(yù)防和/或治療腹瀉的藥物組合物，其包括丁香酚、碳酸鈣、三硅酸鎂、氫氧化鋁和阿司帕坦。本發(fā)明還提供了基于該藥物組合物的藥物制劑、制備方法和應(yīng)用等。
文檔編號(hào)A61K31/085GK102885851SQ201210388229
公開日2013年1月23日 申請(qǐng)日期2012年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月12日
發(fā)明者孫文軍 申請(qǐng)人:西安新通藥物研究有限公司