專利名稱：一種新型穩(wěn)定的緩釋軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及ー種新型乳膏型基質(zhì)的緩釋軟膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
軟膠囊是將一定量的液體藥物直接包封，或?qū)⒐腆w藥物溶解或分散在適宜的賦形劑中制備成溶液、混懸液、乳液或半固體，密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑。軟膠囊由囊材和內(nèi)容物組成，囊材主要包括膠體材料、±曾塑齊U、附加劑等，而內(nèi)容物則主要由藥物和稀釋劑、乳化剤、助懸劑等組成。軟膠囊與其他劑型相比，具備生物利用度高、含量準(zhǔn)確、均勻性好、外形美觀等特點(diǎn)。
對(duì)于ー些半衰期短、血藥濃度波動(dòng)大、需要頻繁給藥的藥物來(lái)說(shuō)，軟膠囊中的藥物釋放過(guò)快，因此有必要開(kāi)發(fā)ー種緩釋軟膠囊。中國(guó)專利授權(quán)公告號(hào)為CN 100335134C授權(quán)的“尼莫地平軟膠囊及其制備方法”的發(fā)明專利，是通過(guò)在普通的軟質(zhì)囊材中添加膠凝劑，內(nèi)容物中添加天然高分子化合物，使兩者在軟膠囊內(nèi)形成骨架結(jié)構(gòu)，達(dá)到了緩釋的目的，然而，為了溶解內(nèi)容物中水溶性高分子材料，發(fā)明者在內(nèi)容物中添加了含水溶劑，這會(huì)使內(nèi)容物中的水分向囊殼遷移，從而會(huì)造成囊殼軟化變形甚至滲漏等不穩(wěn)定問(wèn)題。中國(guó)專利公開(kāi)號(hào)為CN102106891A公開(kāi)了“一種心腦清緩釋軟膠囊及其制備方法”的發(fā)明專利，該專利中的制備方法是將主藥中油性成分與緩釋包衣材料和分散劑或稀釋劑研磨混勻，雖然所制的軟膠囊可以實(shí)現(xiàn)藥物的恒定釋放，但該專利中采用研磨的方法將難溶性藥物混懸分散于溶液型內(nèi)容物中，利用藥物的難溶性來(lái)實(shí)現(xiàn)緩釋，這對(duì)于提高藥物的溶解度和制劑生物利用度作用是非常有限的，且混懸型內(nèi)容物本身又存在物理穩(wěn)定性差的缺點(diǎn)。因此需要發(fā)明ー種內(nèi)容物不含水、所得軟膠囊穩(wěn)定性好、生物利用度高的緩釋軟膠囊制備方法。本發(fā)明中擬將低熔點(diǎn)油相加熱溶化后與水相混合，在乳化劑的作用下形成乳剤，在40 60°C時(shí)乳劑以液態(tài)形式灌封于軟膠囊中，最后在室溫下成為半固體乳膏型基質(zhì)內(nèi)容物。若為脂溶性藥物可溶解于0/W乳劑的油相中，在油相中添加脂質(zhì)緩釋骨架材料，油相中的藥物的釋放一方面要通過(guò)乳膏型基質(zhì)外相即水相，另ー方面通過(guò)需要通過(guò)脂質(zhì)緩釋骨架才能釋放，通過(guò)雙重阻滯能夠達(dá)到緩釋的效果；若為水溶性藥物可溶解于W/0乳劑的水相中，在水相中添加水性緩釋骨架材料，同理達(dá)到緩釋效果；若藥物水溶性脂溶性均不好，可將其溶解于乳劑中，通過(guò)在油相中添加脂質(zhì)緩釋骨架材料、在水相中添加水性緩釋骨架材料的雙重作用而緩釋。無(wú)論哪種乳劑，其中水相均采用聚こニ醇、甘油、丙ニ醇或異丙醇中的ー種或幾種來(lái)代替水，從而使軟膠囊內(nèi)容物完全不含有水分，可增加軟膠囊穩(wěn)定性。本發(fā)明采用乳膏型基質(zhì)作為內(nèi)容物，解決了難溶性藥物的溶解度問(wèn)題，使不同性質(zhì)的藥物都能以分子形式存在于內(nèi)容物中，避免在緩釋材料中引入水分，既增加了軟膠囊的穩(wěn)定性，也擴(kuò)大了緩釋材料的選用范圍，且內(nèi)容物在高溫下為液態(tài)，利于分劑量和エ業(yè)化大生產(chǎn)，室溫下為半固體，亦可穩(wěn)定存在，利于儲(chǔ)存。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是研制ー種內(nèi)容物不含水、所得軟膠囊含量均勻、穩(wěn)定性好、生物利用度高、能夠克服普通軟膠囊服用次數(shù)多、血濃波動(dòng)大的缺點(diǎn)的新型緩釋軟膠囊。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明所述的軟膠囊，由內(nèi)容物和包裹內(nèi)容物的軟質(zhì)囊殼組成，其特征是內(nèi)容物(以藥物計(jì))有下列組分及重量比組成
藥物I
固體油相I. 75 8. 125
液體油相2. 375 8. 75
乳化劑O. 05 O. 75
水相10 18. 75
脂質(zhì)緩釋骨架材料3. 75 12. 5
水性緩釋骨架材料O. 125 5軟質(zhì)囊殼由下列組分及重量比(以明膠計(jì))配制而得
明膠I
增塑劑O. 4 O. 7
水O. 8 I. 2
遮光劑O O. 02
防腐劑O O. 004且采用以下步驟制備(I)內(nèi)容物制備將油相、脂質(zhì)緩釋骨架材料80°C水浴條件下攪拌均勻，保溫持續(xù)攪拌IOmin ;將水相、水性緩釋骨架材料80°C水浴條件下攪拌均勻，保溫持續(xù)攪拌IOmin ；80°C條件下將油相加入水相，或者將水相加入油相(一次加入或分次加入)，邊攪拌邊降溫至40°C保溫待用；(2)藥物加入可將藥物加入已經(jīng)混合均勻的油相或者加入油相中某一成分；也可將藥物加入已經(jīng)混合均勻的水相或加入水相中某一成分；或?qū)⑺幬锛尤胍呀?jīng)制備好的乳劑中，藥物溶解完全后將內(nèi)容物降溫至40°C ；(3)軟質(zhì)囊殼制備增塑劑、水混合均勻后，加入明膠、遮光劑、防腐劑混合均勻，加熱溶融；(4)壓丸、干燥。其中液體油相對(duì)提高藥物的生物利用度有重要影響，增加藥物的溶解度和溶出速率，避免受到酶的降解。選自植物油如花生油、橄欖油、蓖麻油、大豆油等；脂肪族碳?xì)浠衔锛捌溲苌锶缬退?、亞油酸こ酷、丙ニ醇單辛酸酷、丙ニ醇辛酸酷、單亞油酸甘油酷、單油酸甘油酷、油酸聚こニ醇甘油酷、油酸正丁酷、月桂酸異丙酯、肉豆蘧酸異丙酷、中鏈脂肪酸三酰甘?C8 C10，MCT)，如辛酸/癸酸三酰甘油(商品名=Captex 355，Miglyol 812))及長(zhǎng)鏈脂肪酸三酰甘油(C18)，如油酸/亞油酸/亞麻酸三酰甘油等。
其中固體油相的作用為調(diào)節(jié)軟膠囊硬度和稠度。選擇常溫下為固體的硬脂酸、蜂蠟、十六醇、十八醇、石蠟等其中至少ー種。其中乳化劑選自低毒的非離子表面活性劑或陰離子表面活性剤，HLB 8 16的表面活性劑可用作0/W型的乳化剤，HLB 3 8的表面活性劑適用于W/0型乳化剤。常用的陰尚子表面活性劑如十_■燒基硫酸納、十TK燒基硫酸納、十八燒基硫酸納；非尚子表面活性劑如脂肪酸山梨坦即失水山梨醇脂肪酸酷，商品名為司盤，HLB值I. 8 3. 8，主要作為W/O型乳化劑；聚山梨酯類，商品名為吐溫，HLB值11 16. 7，主要作為0/W型乳化劑;聚氧乙烯類，包括聚氧こ烯蓖麻油類、辛酸癸酸聚こニ醇甘油酷、月桂酸聚こニ醇甘油酷、硬脂酸聚こニ醇甘油酯等，HLB值12 14，主要作為0/W型乳化剤。其中水相選用聚こニ醇、甘油、丙ニ醇或異丙醇中的ー種或幾種來(lái)代替水，從而使軟膠囊內(nèi)容物完全不含有水分，可增加軟膠囊穩(wěn)定性。通常選用聚こニ醇200、聚こニ醇400、聚こニ醇600、聚こニ醇1000、山梨醇、丙ニ醇、甘油中的ー種或幾種。其中脂質(zhì)緩釋骨架材料可選用溶于油相中的脂質(zhì)骨架材料山崳酸甘油酷、雙硬脂酸甘油酷、單硬脂酸甘油酯等。其中水性緩釋骨架材料選擇可在水相溶媒中形成水凝膠的天然植物或動(dòng)物膠，如海藻酸鈉、瓊脂、西黃蓍膠、黃原膠、果膠、瓜爾膠等；纖維素衍生物類，如甲基纖維素、羥こ纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲纖維素鈉等；非纖維素多糖，如殼多糖、半乳糖、甘露聚糖等；こ烯聚合物和丙烯酸樹(shù)脂，如聚こ烯醇和聚羧こ烯等。其中軟質(zhì)囊殼中加入防腐劑可顯著増加軟膠囊的穩(wěn)定性，防腐劑為尼泊金甲酷、 こ酷、丙酷、或丁酯中的ー種或幾種。其中軟質(zhì)囊殼中加入增塑劑可以增加韌性和可塑性，增塑劑選自甘油、山梨醇、木糖醇中的ー種或幾種。其中軟質(zhì)囊殼中遮光劑的加入可以使軟膠囊中的藥物避免光的照射，使藥品更加穩(wěn)定，遮光劑選自流體氧化鐵、鈦白粉、亮藍(lán)色素、葡萄紫色素、胭脂紅色素中的一種或幾種。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明使用乳膏型基質(zhì)，在油相水相中分別添加緩釋骨架材料，藥物釋放要通過(guò)乳劑外相與緩釋骨架材料的雙重阻滯，可以明顯減緩釋放速度，平穩(wěn)血藥濃度，減少峰谷波動(dòng)，減少給藥次數(shù)。本發(fā)明中內(nèi)容物中包含水相和油相，在乳化劑作用下形成W/0或0/W型乳劑，使不同性質(zhì)的藥物都能以分子形式存在于內(nèi)容物中，提高藥物溶解度，進(jìn)而提高生物利用度。本發(fā)明中緩釋是通過(guò)乳膏基質(zhì)的外相與骨架材料的雙重阻滯作用實(shí)現(xiàn)的，由于可選擇不同性質(zhì)的緩釋骨架材料，降低了對(duì)溶媒的要求，進(jìn)而可選擇非水溶媒，大大提高了軟膠囊的穩(wěn)定性。內(nèi)容物在40 80°C以液態(tài)形式存在，利于各成分混合均勻，藥物含量均勻，且內(nèi)容物以液態(tài)形式存在便于分劑量和エ業(yè)化生產(chǎn)；常溫下變?yōu)椴荒芰鲃?dòng)的半固體，成為熱力學(xué)穩(wěn)定的分散體系，不存在常規(guī)乳劑會(huì)出現(xiàn)的絮凝、轉(zhuǎn)相、合并、破裂等問(wèn)題，也不存在混懸劑會(huì)出現(xiàn)的沉降、絮凝等問(wèn)題，能夠增加內(nèi)容物的穩(wěn)定性，利于儲(chǔ)存。最后將半固體內(nèi)容物包裹于軟膠囊中成為固體劑型，貯存、服用方便，患者順應(yīng)性高。本發(fā)明中軟膠囊劑與片劑、膠囊劑相比具有生物利用度高、服用次數(shù)少、増加藥物穩(wěn)定性、不使用有機(jī)溶劑、所用材料具有生物相容性等優(yōu)點(diǎn)。實(shí)現(xiàn)了提供ー種內(nèi)容物不含水、所得軟膠囊穩(wěn)定性好、生物利用度高的緩釋軟膠囊的制備方法的目的，制備エ藝簡(jiǎn)單、輔料廉價(jià)易得，極適合大生產(chǎn)過(guò)程。


圖I為以尼群地平為模型藥物在O. 5% SDS水溶液中的溶出釋放曲線。注尼群地平的溶出釋放與PH無(wú)關(guān)，所以僅考察O. 5% SDS水溶液中的釋放。圖2為各實(shí)施例的累積溶出百分率圖3為穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I (共制成1000粒軟膠囊)囊殼處方明膠1000g、甘油400g、鈦白粉4g、水800g內(nèi)容物處方尼群地平16g、單亞油酸甘油酯60g、硬脂酸60g、聚氧こ烯蓖麻油4g、山崳酸甘油酯78g、聚こニ醇200 298g制備方法將處方量的水、甘油加入到60°C的膠桶中攪拌10分鐘，加入明膠、鈦白粉攪拌均勻后60°C保溫靜置8小時(shí)得膠液；將處方量的單亞油酸甘油酷、硬脂酸、聚氧こ烯蓖麻油、山崳酸甘油酯80°C混合均勻后加入尼群地平溶解完全即得油相，并于80°C保溫10分鐘；聚こニ醇200于80°C保溫10分鐘后，將聚こニ醇200加入到保溫的油相，繼續(xù)邊降溫邊攪拌，即得內(nèi)容物，置40°C保溫待用；在軟膠囊機(jī)上進(jìn)行壓制，并進(jìn)行定形、洗丸及干燥。實(shí)施例2 (共制成1000粒軟膠囊)囊殼處方明膠1000g、甘油510g、尼泊金甲酯8g、水IOOOg內(nèi)容物處方尼群地平16g、肉豆蘧酸異丙酯140g、蜂蠟106. 8g、油酸山梨坦lg、聚山梨酷80 O. 2g、山梨醇176g、瓜爾膠76g制備方法將處方量的水、甘油、明膠、尼泊金甲酯加入到60°C的膠桶中攪拌均勻后，60°C保溫靜置8小時(shí)得膠液；將處方量的肉豆蘧酸異丙酷、蜂蠟、油酸山梨坦、聚山梨酯80 80°C混合均勻，即得油相，于80°C保溫10分鐘；山梨醇與瓜爾膠于80°C攪拌均勻后加入尼群地平溶解完全即為水相，保溫?cái)嚢?0分鐘；將水相加入到保溫的油相，繼續(xù)邊攪拌邊降溫至40°C，即得內(nèi)容物，保溫待用；在軟膠囊機(jī)上進(jìn)行壓制，并進(jìn)行定形、洗丸及干燥。實(shí)施例3 (共制成1000粒軟膠囊)囊殼處方明膠1000g、甘油600g、尼泊金こ酯0. 7g、尼泊金丙酯0. 7g、亮藍(lán)色素
2.5g、水 1200g內(nèi)容物處方尼群地平16g、丙ニ醇單辛酸酯98g、十六醇28g、聚氧こ烯氫化蓖麻油8. 4g、雙硬脂酸甘油酯95. 6g、山梨醇270g制備方法將處方量的水、甘油、明膠、尼泊金こ酷、尼泊金丙酷、亮藍(lán)色素加入到60°C的膠桶中攪拌均勻后，60°C保溫靜置8小時(shí)得膠液；將處方量的聚氧こ烯氫化蓖麻油、十六醇、雙硬脂酸甘油酯80°C混合均勻；將尼群地平加入丙ニ醇單辛酸酷中溶解完全后加入到上述混合物中作為油相，并于80°C保溫10分鐘；山梨醇于80°C攪拌保溫10分鐘；將山梨醇加入到保溫的油相，繼續(xù)邊攪拌邊降溫至40°C，即得內(nèi)容物，保溫待用；在軟膠囊機(jī)上進(jìn)行壓制，并進(jìn)行定形、洗丸及干燥。實(shí)施例4 (共制成1000粒軟膠囊)囊殼處方明膠1000g、甘油690g、尼泊金こ酯16g、尼泊金丁酯4g、葡萄紫色素
3.5g、水 800g內(nèi)容物處方尼群地平16g、亞油酸こ酯38g、十六醇62g、月桂酸聚こニ醇甘油酯10. 2g、單硬脂酸甘油酯180g、丙ニ醇209. 8g制備方法將處方量的水、甘油、明膠、尼泊金こ酷、尼泊金丁酷、葡萄紫色素加入到60°C的膠桶中攪拌均勻后，60°C保溫靜置8小時(shí)得膠液；將處方量的月桂酸聚こニ醇甘 油酷、十六醇、單硬脂酸甘油酯80°C混合均勻；將尼群地平加入亞油酸こ酯中溶解完全后加入到上述混合物中即得油相，并于80°C保溫10分鐘；丙ニ醇于80°C攪拌保溫10分鐘；將丙ニ醇加入到保溫的油相，繼續(xù)邊攪拌邊降溫至40°C，即得內(nèi)容物，保溫待用；在軟膠囊機(jī)上進(jìn)行壓制，并進(jìn)行定形、洗丸及干燥。實(shí)施例5 (共制成1000粒軟膠囊)囊殼處方明膠1000g、山梨醇400g、胭脂紅色素40g、水IlOOg內(nèi)容物處方尼群地平16g、花生油80g、石蠟60g、硬脂酸聚こニ醇甘油酯12g、山崳酸甘油酯70g、聚こニ醇400 220g、丙ニ醇58g制備方法將處方量的水、山梨醇加入到60°C的膠桶中攪拌10分鐘后，加入明膠攪拌均勻后加入胭脂紅色素，60°C保溫靜置8小時(shí)得膠液；將處方量的花生油、石蠟、硬脂酸聚こニ酷、山崳酸甘油酯80°C混合均勻后加入尼群地平溶解完全作為油相，并于80°C保溫10分鐘；聚こニ醇400與丙ニ醇混合均勻作為水相于80°C保溫10分鐘；油相加入水相，繼續(xù)邊降溫邊攪拌，即得內(nèi)容物，置40°C保溫待用；在軟膠囊機(jī)上進(jìn)行壓制，并進(jìn)行定形、洗丸及干燥。實(shí)施例6 (共制成1000粒軟膠囊)囊殼處方明膠1000g、山梨醇520g、流體氧化鐵I. 5g、水IOOOg內(nèi)容物處方尼群地平16g、石臘50g、Captex 355 90g、辛酸癸酸聚こニ醇甘油酯3g、雙硬脂酸甘油酯60g、聚こ烯醇4g、聚こニ醇200 110g、甘油72g制備方法將處方量的水、山梨醇加入到60°C的膠桶中攪拌10分鐘后，加入明膠攪拌均勻后加入流體氧化鐵，60°C保溫靜置8小時(shí)得膠液；將處方量的石蠟、Captex 355、辛酸癸酸聚こニ醇甘油酷、雙硬脂酸甘油酯80°C混合均勻后作為油相，并于80°C保溫10分鐘；聚こニ醇200與甘油混合均勻后加入聚こ烯醇作為水相于80°C保溫10分鐘；油相加入水相，持續(xù)攪拌30分鐘后加入尼群地平攪拌均勻，，即得內(nèi)容物，降溫至40°C保溫待用；在軟膠囊機(jī)上進(jìn)行壓制，并進(jìn)行定形、洗丸及干燥。實(shí)施例7 (共制成1000粒軟膠囊)囊殼處方明膠1000g、山梨醇600g、鈦白粉2g、水900g內(nèi)容物處方尼群地平16g、亞麻酸三酰甘油64g、硬脂酸36g、聚氧こ烯蓖麻油6g、單硬脂酸甘油酯94g、聚こニ醇1000 240g、丙ニ醇60g制備方法將處方量的水、山梨醇加入到60°C的膠桶中攪拌10分鐘后，加入明膠攪拌均勻后加入鈦白粉，60°C保溫靜置8小時(shí)得膠液；將處方量的硬脂酸、聚氧こ烯蓖麻油、單硬脂酸甘油酯80°C混合均勻后加入已溶解于亞麻酸三酰甘油的尼群地平作為油相，并于80°C保溫10分鐘；聚こニ醇1000與丙ニ醇混合均勻作為水相于80°C保溫10分鐘；油相加入水相，繼續(xù)邊降溫邊攪拌，即得內(nèi)容物，置40°C保溫待用；在軟膠囊機(jī)上進(jìn)行壓制，并進(jìn)行定形、洗丸及干燥。實(shí)施例8 (共制成1000粒軟膠囊)囊殼處方明膠1000g、木糖醇680g、亮藍(lán)色素3g、水IOOOg內(nèi)容物處方尼群地平16g、橄欖油130g、十八醇110g、十二燒基硫酸鈉5g、聚こニ醇600100g、山梨醇105g、羧甲基纖維素鈉50g制備方法將處方量的水、木糖醇加入到60°C的膠桶中攪拌10分鐘后，加入明膠攪拌均勻后加入亮藍(lán)色素，60°C保溫靜置8小時(shí)得膠液；將處方量的十八醇、橄欖油80。。混合均勻后作為油相，并于80°C保溫10分鐘；聚こニ醇600、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素 鈉與山梨醇混合均勻加入尼群地平溶解完全作為水相于80°C保溫10分鐘；將油相加入水相，繼續(xù)邊降溫邊攪拌，即得內(nèi)容物，置40°C保溫待用；在軟膠囊機(jī)上進(jìn)行壓制，并進(jìn)行定形、洗丸及干燥。實(shí)施例9 (共制成1000粒軟膠囊)囊殼處方明膠1000g、木糖醇400g、尼泊金こ酯12g、鈦白粉2. 5g、水IlOOg內(nèi)容物處方尼群地平16g、油酸聚こニ醇甘油酯110g、蜂臘60g、聚山梨酯80 6g、雙硬脂酸甘油酯70g、丙ニ醇214g、甘油40g制備方法將處方量的水、木糖醇加入到60°C的膠桶中攪拌10分鐘后，加入明膠攪拌均勻后加入鈦白粉、尼泊金こ酷，60°C保溫靜置8小時(shí)得膠液；將處方量的油酸聚こニ醇甘油酷、蜂蠟、聚山梨酯80、雙硬脂酸甘油酯80°C混合均勻后加入尼群地平溶解完全作為油相，并于80°C保溫10分鐘；丙ニ醇和甘油混合均勻作為水相于80°C保溫10分鐘；首先將三分之一水相加入油相攪拌半小時(shí)后加入剰余水相，繼續(xù)邊降溫邊攪拌，即得內(nèi)容物，置40°C保溫待用；在軟膠囊機(jī)上進(jìn)行壓制，并進(jìn)行定形、洗丸及干燥。實(shí)施例10 (共制成1000粒軟膠囊)囊殼處方明膠1000g、木糖醇480g、尼泊金丙酯6g、亮藍(lán)色素I. 5g、水1200g內(nèi)容物處方尼群地平8g、月桂酸異丙酯130g、硬脂酸110g、司盤40 I. 4g、山梨醇168. 6g、甘油80g、瓊脂 IOg制備方法將處方量的水、木糖醇加入到60°C的膠桶中攪拌10分鐘后，加入明膠攪拌均勻后加入亮藍(lán)色素、尼泊金丙酷，60°C保溫靜置8小時(shí)得膠液；將處方量的月桂酸異丙酷、司盤40、硬脂酸80°C混合均勻后作為油相，并于80°C保溫10分鐘；山梨醇、瓊脂與甘油混合均勻后加入尼群地平溶解完全作為水相于80°C保溫10分鐘；水相加入油相，繼續(xù)邊降溫邊攪拌，即得內(nèi)容物，置40°C保溫待用；在軟膠囊機(jī)上進(jìn)行壓制，并進(jìn)行定形、洗丸及干燥。穩(wěn)定性試驗(yàn)將本發(fā)明所提供的緩釋軟膠囊，在溫度30±2°C，相対濕度65±5% RH條件下，放置30、60、90天，取樣進(jìn)行藥物含量、溶出度測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)附圖2.與新制備的緩釋軟膠囊比較，經(jīng)加速試驗(yàn)的軟膠囊基本無(wú)變化。結(jié)果表明，本發(fā)明提供的緩釋軟膠囊無(wú)老化現(xiàn)象，樣品穩(wěn)定性好。體外累計(jì)釋放度測(cè)定對(duì)上述各實(shí)施例制得的軟膠囊進(jìn)行了體外累積釋放度測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)附圖3
釋放度測(cè)定按中國(guó)藥典2010版二部關(guān)于溶出度測(cè)定法第一法操作。溶出介質(zhì)為
O.5%十二烷基硫酸鈉水溶液，轉(zhuǎn)速為100r/min，37. 0±0. 5°C恒溫。取6粒軟膠囊分別置轉(zhuǎn)籃中，分別于2h、4h、6h、8h、12h取樣IOml (補(bǔ)充同溫介質(zhì)),經(jīng)O. 8 μ m微孔濾膜過(guò)濾,在354nm處測(cè)定吸光度值，按標(biāo)準(zhǔn)曲線求釋放量，并計(jì)算累積釋藥百分率。體外累積釋放度結(jié)果表明所得緩釋軟膠囊達(dá)到了緩釋的效果。 通過(guò)以上兩方面的考察，可以證明，本發(fā)明所制備的軟膠囊達(dá)到了緩釋的效果、穩(wěn)定性好、生物利用度高。
權(quán)利要求
1.ー種新型穩(wěn)定的緩釋軟膠囊及其制備方法，由內(nèi)容物和包裹內(nèi)容物的軟質(zhì)囊殼組成，其特征在于內(nèi)容物有下列組分及重量比(以藥物計(jì))組成藥物I固體油相I. 75 8. 125液體油相2. 375-8. 75乳化剤O. 05 O. 75水相10 18. 75脂質(zhì)緩釋骨架材料3. 75 12. 5水性緩釋骨架材料O. 125 5軟質(zhì)囊殼由下列組分及重量比(以明膠計(jì))配制而得明膠I增塑劑O. 4 O. 7水O. 8 I. 2遮光劑O O. 02防腐剤O O. 004且采用以下步驟制備(1)內(nèi)容物制備將油相、脂質(zhì)緩釋骨架材料80°C水浴條件下攪拌均勻，保溫持續(xù)攪拌IOmin ;將水相、水性緩釋骨架材料80°C水浴條件下攪拌均勻，保溫持續(xù)攪拌IOmin ;80°C條件下將油相加入水相，或者將水相加入油相(一次加入或分次加入)，邊攪拌邊降溫至40°C保溫待用；(2)藥物加入可將藥物加入已經(jīng)混合均勻的油相或者加入油相中某一成分；也可將藥物加入已經(jīng)混合均勻的水相或加入水相中某一成分；或?qū)⑺幬锛尤胍呀?jīng)制備好的乳劑中，藥物溶解完全后將內(nèi)容物降溫至40°C ；(3)軟質(zhì)囊殼制備增塑劑、水混合均勻后，加入明膠、遮光劑、防腐劑混合均勻，加熱溶融；(4)壓丸、干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種新型穩(wěn)定的緩釋軟膠囊及其制備方法，其特征在于所述的油相由常溫下為液態(tài)和常溫下為固態(tài)的油相組成。其中液態(tài)油相選自花生油、橄欖油、蓖麻油、大豆油、油酸、亞油酸こ酷、丙ニ醇單辛酸酷、丙ニ醇辛酸酷、單業(yè)油酸甘油酷、單油酸甘油酷、油酸聚こニ醇甘油酷、油酸正丁酷、月桂酸異丙酯、肉豆蘧酸異丙酷、中鏈脂肪酸三酰甘油(C8 ClO，MCT)，及長(zhǎng)鏈脂肪酸三酰甘油(C18)等其中至少ー種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種新型穩(wěn)定的緩釋軟膠囊及其制備方法，其特征在于所述的固體油相硬脂酸、蜂蠟、十六醇、十八醇、石蠟等其中至少ー種。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種新型穩(wěn)定的緩釋軟膠囊及其制備方法，其特征在于所述的乳化劑選自低韋的表面活性劑，可以是十_■燒基硫酸納、十TK燒基硫酸納、十八燒基硫酸鈉、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯類、聚氧こ烯蓖麻油類、辛酸癸酸聚こニ醇甘油酷、月桂酸聚こニ醇甘油酯、硬脂酸聚こニ醇甘油酯等其中的至少ー種。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種新型穩(wěn)定的緩釋軟膠囊及其制備方法，其特征在于所述的水相選用聚こニ醇200、聚こニ醇400、聚こニ醇600、聚こニ醇1000、山梨醇、丙ニ醇、甘油中的ー種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種新型穩(wěn)定的緩釋軟膠囊及其制備方法，其特征在于所述的脂質(zhì)緩釋骨架材料可選用溶于油相中的脂質(zhì)骨架材料山崳酸甘油酷、雙硬脂酸甘油酷、單硬脂酸甘油酯等中的ー種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種新型穩(wěn)定的緩釋軟膠囊及其制備方法，其特征在于所述的水性緩釋骨架材料選用海藻酸鈉、瓊脂、西黃蓍膠、黃原膠、果膠、瓜爾膠、甲基纖維素、羥こ纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲纖維素鈉、殼多糖、半乳糖、甘露聚糖、聚こ烯醇和聚羧こ烯等中的ー種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種新型穩(wěn)定的緩釋軟膠囊及其制備方法，其特征在于所述的防腐劑為尼泊金甲酷、こ酷、丙酯或丁酯中的ー種或幾種
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種新型穩(wěn)定的緩釋軟膠囊及其制備方法，其特征在于所述的增塑劑選自甘油、山梨醇、木糖醇中的ー種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種新型穩(wěn)定的緩釋軟膠囊及其制備方法，其特征在于所述的遮光劑選自流體氧化鐵、鈦白粉、亮藍(lán)色素、葡萄紫色素、胭脂紅色素中的ー種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種新型乳膏型基質(zhì)的緩釋軟膠囊及其制備方法。本發(fā)明是將藥物、油相、脂質(zhì)緩釋骨架材料、水相、水相緩釋骨架材料在加熱、乳化劑的作用下形成乳劑，降至室溫時(shí)成為半固體內(nèi)容物，水相采用聚乙二醇、甘油、丙二醇或異丙醇中的一種或幾種來(lái)代替水，使得內(nèi)容物完全不含水。所得軟膠囊釋藥平穩(wěn)、儲(chǔ)存穩(wěn)定、生物利用度高。
文檔編號(hào)A61K9/22GK102824326SQ201210364128
公開(kāi)日2012年12月19日 申請(qǐng)日期2012年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月27日
發(fā)明者劉建平, 張素洋, 張文麗 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)