專利名稱：多西紫杉醇與胞壁酰二肽簡化物的共綴物及抗腫瘤作用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多西紫杉醇(Docetaxel)與胞壁酰二肽(MDP)衍生物形成的共綴物及其合成方法和在治療癌癥方面的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
紫杉醇(Taxol)是從紅豆杉屬(Taxus brevifolia)植物中分得的紫杉燒類化合物之一 [1]，經(jīng)美國國立癌癥研究院(NCI)篩選，確定為抗腫瘤活性成分。起初的機理研究表明，紫杉醇屬于有絲分裂抑制劑，即促進癌細胞微管蛋白聚合同時抑制其解聚，從而抑制癌細胞紡錘體的形成，使其生長過程停止于G2期和M期，達到抗癌的目的[2]。隨后的機理研究表明，紫杉醇也可以作為細菌脂多糖(LPS)的模擬物，通過影響和改變免疫系統(tǒng)內(nèi)巨噬細胞的功能來達到抗腫瘤的功效，如誘導(dǎo)巨噬細胞中的腫瘤壞死因子-a (TNF-a )和白介素-I (IL-I)的表達[3，4]。此外，其還可以通過激活MAP-2激酶，促進酪胺酸磷酸化[5，6]等途徑實現(xiàn)抗腫瘤的功效。胞壁酸二妝(N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamine,MDP)是分支桿菌細胞壁肽聚糖中具有免疫佐劑活性的最小有效結(jié)構(gòu)單位[7，8]，其預(yù)先或同時與抗原注入體內(nèi)，可增強機體對該抗原的免疫應(yīng)答或改變免疫應(yīng)答類型。另外，胞壁酰二肽還具有其它的生物活性，如非特異性抗感染(肺炎桿菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、單核細胞增多性李斯特菌、白色念球菌等)、非特異性抗腫瘤(纖維肉瘤、肝細胞瘤等)和免疫調(diào)節(jié)&13]等。研究表明，非特異性的免疫增強劑胞壁酰二肽可以協(xié)同細菌脂多糖(LPS)大大提高激活巨噬細胞表達細胞因子的能力[14_16]。因此本課題組推測，紫杉醇與胞壁酰二肽共同作用也會產(chǎn)生類似的協(xié)同機制，并首次提出將化療藥物紫杉醇與免疫增強劑胞壁酰二肽進行化學(xué)連接，合成一系列共綴物，并以生物學(xué)實驗輔助驗證其功效，實現(xiàn)化學(xué)治療與免疫治療相結(jié)合抗腫瘤并抗腫瘤轉(zhuǎn)移的新思路[17]。本課題組已申請的早期專利_保護了兩類共綴物，它們是通過將胞壁酰二肽分別連于紫杉醇的2'-位羥基(2' -0-MTC, Figure I)或去3' -N位苯甲?；仙即嫉?' _位氨基(3' -N-MTC，F(xiàn)igure I)形成的。研究發(fā)現(xiàn)，其中2' -O-MTC共綴物在體外既保留了紫杉醇的抗癌活性，又可以顯著協(xié)同小鼠巨噬細胞產(chǎn)生TNF-a和11-1，說明其可以潛在地抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移；而3' -N-MTC共綴物的各項活性測試結(jié)果則表現(xiàn)不明顯。由此可以確定，該類共綴物的最佳連接位點是2'-位羥基。遺憾的是，2' -O-MTC共綴物未能夠在實驗小鼠體內(nèi)展示抗腫瘤轉(zhuǎn)移的實驗結(jié)果，可能與分子的理化性質(zhì)或者藥學(xué)性質(zhì)有關(guān)。為延續(xù)該新藥設(shè)計理念，本課題組對2' -O-MTC類化合物進行了系列優(yōu)化，簡化了胞壁酰二肽類分子，并使其在實驗小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤以及抗腫瘤轉(zhuǎn)移的功效，大大地提高了該類分子成為藥物的可能性，即本專利所需要保護的全新研究成果。
權(quán)利要求
1.如式I所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的n選自2-10的自然數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的n選自2-8的自然數(shù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的n選自2-5的自然數(shù)。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的X選自C1-4烷烴基、C1-4烯烴基、含有雜原子的C1-4烷烴基、或者X表示單鍵，即M和?；苯酉噙B；并且所述的雜原子選自氧原子或硫原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的X選自C1-3烷烴基、C1-3烯烴基、含有雜原子的C1-3烷烴基、或者X表示單鍵，即M和?；苯酉噙B；并且所述的雜原子選自氧原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的X選自 _C=C_、_CH2_CH2_、_0_CH2_、單鍵。
8.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的芳基選自五-十四元芳基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的芳基選自五元芳基、六元芳基、九元稠環(huán)芳基、十元稠環(huán)芳基、十三元稠環(huán)芳基、十四元稠環(huán)芳基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于， 所述的五元芳基選自
11.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的雜芳基選自含有1-4個選自N，O或S的雜原子的雜芳基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的雜芳基選自含有1-4個選自N，O或S的雜原子的五-十四元雜芳基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的雜芳基選自含有1-4個選自N，O或S的雜原子的五元雜環(huán)基、含有1-4個選自N，0或S的雜原子的六元雜環(huán)基、含有1-4個選自N，O或S的雜原子的八元稠雜環(huán)基、含有1-4個選自N，O或S的雜原子的九元稠雜環(huán)基、含有1-4個選自N，O或S的雜原子的十元稠雜環(huán)基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于， 所述的含有1-4個選自N，O或S的雜原子的五元雜環(huán)基選自
15.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的R選自氫、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷基、巰基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷硫基、氨基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷氨基、其中包括單烷氨基和雙烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷?；Ⅳ然?、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷酰氧基、氨基甲?；⑷〈蚍侨〈腃1-4直鏈或支鏈烷酰胺基、C2-4的烯烴、齒素、硝基、氰基； C1-4直鏈或支鏈烷基上的取代基選自羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、氟、氯、溴、硝基、氰基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的R選自氫、C1-4直鏈或支鏈烷基、羥基、C1-4直鏈或支鏈烷氧基、巰基、C1-4直鏈或支鏈烷硫基、氨基、C1-4直鏈或支鏈烷氨基、齒素、硝基、氰基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的R選自氫、輕基、疏基、氣基、氣、氣、漠、硝基、氰!基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基。
18.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的化合物如式IF所示
19.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的化合物選自如下群組
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的其藥學(xué)上可接受的鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽，草酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽。
21.一種藥物組合物，其特征在于，包括有效劑量的權(quán)利要求1-19中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥效學(xué)上可接受的載體。
22.權(quán)利要求1-19中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備具有免疫調(diào)節(jié)的藥物中的應(yīng)用。
23.權(quán)利要求1-19中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防和/或治療各種腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的應(yīng)用，其特征在于，所述的腫瘤選自黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、口腔表皮癌、宮頸癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類式(I)所示的雙功能共綴物的化學(xué)合成及抗腫瘤作用，具體為多西紫杉醇(Docetaxel)與胞壁酰二肽(MDP)衍生物形成的共綴物，將多西紫杉醇與強效免疫增強劑胞壁酰二肽簡化物進行相連，實現(xiàn)了化學(xué)治療與免疫治療相結(jié)合的抗腫瘤與抗腫瘤轉(zhuǎn)移的雙重功效。本發(fā)明結(jié)合固相合成和液相合成的方法合成了多個多西紫杉醇和胞壁酰二肽簡化物的共綴物，并通過可靠的生物學(xué)實驗方法及數(shù)據(jù)證明該類共綴物能用于制備抗腫瘤。
文檔編號A61P35/00GK102964425SQ20121036132
公開日2013年3月13日 申請日期2011年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月27日
發(fā)明者劉剛, 趙楠, 馬瑤 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所