專利名稱：基于分子膠的兩親性嵌段共聚物自組裝膠束及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー類新型兩親性嵌段共聚物的合成方法及其自組裝膠束，特別涉及嵌段共聚物載藥膠束及其制備，屬于化學(xué)合成、生物化學(xué)、藥劑學(xué)領(lǐng)域，自組裝形成的膠束可應(yīng)用于改善難溶性藥物水溶性以及藥物的緩釋、控釋等。
背景技術(shù)：
兩親性嵌段共聚物是指兩種不同結(jié)構(gòu)、性質(zhì)的聚合物片段形成的高分子化合物，其含有ー個(gè)或多個(gè)疏水鏈段，一個(gè)或多個(gè)親水鏈段，兩親性嵌段共聚物中的親水和疏水片段溶解性差異大，在水中可自發(fā)形成(自組裝)納米級(jí)的聚合物膠束，這ー過(guò)程是由許多分子間作用力(如靜電作用，分子間氫鍵，范德華力，疏水力等)聯(lián)合作用的結(jié)果。兩親性嵌段 共聚物在水溶液中自組裝形成的膠束具有獨(dú)特的核-殼結(jié)構(gòu)，疏水片段在水環(huán)境中聚集成內(nèi)核，親水性片段包圍在內(nèi)核周圍，形成売。嵌段共聚物膠束能對(duì)難溶性藥物有效增溶，可作為抗腫瘤藥、降壓藥、抗菌藥、基因治療藥等藥物載體，已受到廣泛關(guān)注。用其作為抗腫瘤藥物載體不僅能提高療效、降低毒副作用，還能有效改善抗腫瘤藥物的多藥耐藥性(MDR)。因此嵌段共聚物膠束作為難溶性抗腫瘤藥物載體具有廣闊的發(fā)展前景。組成嵌段共聚物的親水性材料主要有PEG類、聚異丙基丙烯酰胺類、poloxamer類等，疏水性材料主要有可降解型聚酯(如PLA，PLGA, PCL)、聚氨基酸(PLL，PASP, PBLG)等。PEG與聚酯類組成的嵌段共聚物有PEG-PLA、PEG-PLGA, PEG-PCL等。以兩親性嵌段共聚物PEG-PLA作為載體制備的阿霉素、紫杉醇納米顆粒，在動(dòng)物體內(nèi)可緩慢釋放，藥物能靶向聚集于腫瘤部位，明顯延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間，與普通制劑相比，納米微粒給藥后的毒副作用顯著降低。近年來(lái)有關(guān)嵌段共聚物載體材料受到了廣泛關(guān)注，兩親性嵌段共聚物在一定條件下，在溶液中自組裝成為膠束結(jié)構(gòu)的納米粒子，具有粒徑小、粒度分布窄、最低聚集濃度(CMC值)低，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、載藥范圍廣、體內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)、載藥量高和獨(dú)特的體內(nèi)分布等特點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種基于分子膠的兩親性嵌段共聚物自組裝膠束。本發(fā)明基于聚こニ醇(PEG)的親水性和聚乳酸(PLA)的疏水性的思想，首次采用有機(jī)合成的方法改性聚合物PEG，PLA，向大分子聚合物中分別引入具有氫鍵序列特異性的分子膠單鏈，使之在特定的條件下能夠形成分子膠，從而可以選擇性的高效合成兩親性嵌段共聚物，該類化合物合成原料簡(jiǎn)單易得，合成過(guò)程均為常規(guī)反應(yīng)，適合較大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的第一方面，本發(fā)明涉及一種基于分子膠的兩親性嵌段共聚物，其結(jié)構(gòu)式如式(I )所示
權(quán)利要求
1.一種基于分子膠的兩親性嵌段共聚物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示
2.一種如權(quán)利要求I所述的基于分子膠的兩親性嵌段共聚物的合成方法，其特征在于，包括如下步驟 A、以DMF為溶劑，在NMM和HATU的催化作用下，將3，5-ニ((4-三苯基甲基巰基)丁酰胺基)苯甲酸和末端為氨基的PEG進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，得親水片段化合物PEG-A4 ； B、以DMF為溶劑，在NMM和HATU的催化作用下，將PLA和5-氨基-N1，N3-ニ((2-三苯基甲基巰基)こ基)間苯ニ甲酰胺進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，得疏水片段化合物PLA-Zl ； C、以ニ氯甲烷為溶劑，在I2的作用下，將所述疏水片段化合物PLA-Zl和所述親水片段化合物PEG-A4進(jìn)行脫三苯基甲基共聚反應(yīng)，即得所述兩親性嵌段共聚物PEG-PLA。
3.如權(quán)利要求2所述的基于分子膠的兩親性嵌段共聚物的合成方法，其特征在干，所述步驟 A 中，A4、NMM、HATU、PEG 的摩爾比為 I: (I. O 2.0): (I. 5 3): (1.0 2)。
4.如權(quán)利要求2所述的基于分子膠的兩親性嵌段共聚物的合成方法，其特征在干，所述步驟 B 中，PLA、NMM、HATU、Z1 的摩爾比為 I: (1.0 2.0): (I. 5 3): (1.0 2))。
5.如權(quán)利要求2所述的基于分子膠的兩親性嵌段共聚物的合成方法，其特征在干，所述步驟 C 中，PEG-A4、PLA-Z1、I2 的摩爾比為 I: (1.0 2.0): (12 24)。
6.一種兩親性嵌段共聚物膠束，其特征在于，所述膠束是通過(guò)包括如下步驟的方法制備而得的 A、將如權(quán)利要求I所述的兩親性嵌段共聚物溶于極性溶劑中形成溶液A; B、將所述溶液A緩慢滴加入攪拌的水相中使其形成微乳球，將所述形成微乳球的水相溶液裝入透析袋透出極性溶剤，即得。
7.如權(quán)利要求6所述的兩親性嵌段共聚物膠束，其特征在于，步驟A中所述溶液A中還溶有疏水性藥物。
8.如權(quán)利要求7所述的兩親性嵌段共聚物膠束，其特征在于，所述疏水性藥物為阿奇霉素、紫杉醇、欖香烯或喜樹堿。
9.如權(quán)利要求6或7所述的兩親性嵌段共聚物膠束，其特征在干，所述極性溶劑為DMSO、DMF 或 THF。
10.如權(quán)利要求6或7所述的兩親性嵌段共聚物膠束，其特征在于，所述水相為純凈水、PBS緩沖液或生理鹽水。
11.一種如權(quán)利要求7所述的兩親性嵌段共聚物膠束在制備抗癌藥物載體中的用途，其特征在于，所述膠束能進(jìn)入癌細(xì)胞并釋放出包裹的疏水性藥物。
12.如權(quán)利要求11所述的兩親性嵌段共聚物膠束在制備抗癌藥物載體中的用途，其特征在于，所述疏水性藥物為阿奇霉素、紫杉醇、欖香烯或喜樹堿。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種基于分子膠的兩親性嵌段共聚物自組裝膠束及其用途。所述共聚物結(jié)構(gòu)式如下其中，n為2～225中的任意一個(gè)整數(shù)，m為0～135中的任意一個(gè)整數(shù)。將該兩親性嵌段共聚物在水性溶液中自組裝即得兩親性嵌段共聚物膠束。該膠束作為藥物載體,可用于包裹疏水性藥物。本發(fā)明采用有機(jī)合成的方法在聚合物PEG(聚乙二醇)，PLA(聚乳酸)大分子中分別引入具有氫鍵序列特異性的分子膠單鏈，從而通過(guò)形成分子膠雙鏈可選擇性的高效合成一系列兩親性嵌段共聚物，合成所需原料簡(jiǎn)單易得，合成過(guò)程均為常規(guī)反應(yīng)，適合較大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102838751SQ201210311659
公開日2012年12月26日 申請(qǐng)日期2012年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月29日
發(fā)明者沈玉梅, 龔兵, 楊晴來(lái), 白玲, 邵志峰 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)