專利名稱：二芳基硫代乙內(nèi)酰脲化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括二芳基硫代乙內(nèi)酰脲的二芳基乙內(nèi)酰脲化合物，及合成它們和在治療激素難治的(refractory)前列腺癌中使用它們的方法。該申請(qǐng)引入同一受讓人的PCT/US2006/011417 作為參考。
背景技術(shù)：
前列腺癌是西方人中最常見(jiàn)的癌和癌死亡的第二主要原因。當(dāng)癌被局部限制時(shí)， 該疾病可通過(guò)外科或輻射而治愈。但是，30%的這種癌因?yàn)檫h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性疾病而復(fù)發(fā)，和其它的在診斷時(shí)具有晚期疾病(advanced disease)。晚期疾病通過(guò)去勢(shì)和/或抗雄激素的給藥，即所謂的去雄激素療法治療。去勢(shì)降低雄激素的循環(huán)水平和降低雄激素受體(AR)的活性?？剐奂に氐慕o藥通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)掉(compete away)雄激素的結(jié)合而阻斷AR功能，因此降低AR活性。盡管一開(kāi)始有效，但這些治療迅速失效且癌變?yōu)榧に仉y治的。最近，AR的過(guò)度表達(dá)已被確定和證實(shí)為激素難治的前列腺癌的原因。參見(jiàn)Chen，C. D.，Welsbie, D. S.，Tran, C.，Baek，S. Η.，Chen, R.，Vessella，R.，Rosenfeld，M. G.，andSawyers,C. L. ,Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy,Nat.Med. ,10:33-39，2004，其在此作為參考并入。AR的過(guò)度表達(dá)足以導(dǎo)致從激素敏感的前列腺癌敏感發(fā)展到激素難治的前列腺癌，暗示著比現(xiàn)有藥物更好AR抑制劑可減慢前列腺癌的發(fā)展。證明了 AR和其配體結(jié)合對(duì)激素難治的前列腺癌的發(fā)展是必需的，說(shuō)明AR仍是該疾病的靶。還證明了在激素難治的前列腺癌中AR的過(guò)度表達(dá)將抗雄激素從拮抗劑轉(zhuǎn)化成激動(dòng)劑(agonist) (AR拮抗劑抑制AR活性和AR激動(dòng)劑促進(jìn)AR活性)。來(lái)自該工作的數(shù)據(jù)解釋了為什么去勢(shì)和抗雄激素未能防止前列腺癌發(fā)展和揭示了激素難治的前列腺癌的未被認(rèn)識(shí)的性質(zhì)。比卡魯胺(biscalutamide)(商標(biāo)名Casodex)是最常用的抗雄激素。盡管它對(duì)激素敏感的前列腺癌中的AR具有抑制作用，但當(dāng)癌變?yōu)榧に仉y治時(shí)它未能抑制AR。目前抗雄激素的兩個(gè)弱點(diǎn)歸咎于未能防止前列腺癌從激素敏感階段發(fā)展到激素難治的疾病和未能有效地治療激素難治的前列腺癌。一個(gè)是其弱拮抗活性，和另一個(gè)是當(dāng)AR在激素難治的前列腺癌中過(guò)度表達(dá)時(shí)其強(qiáng)激動(dòng)(agonistic)活性。因此，為延遲疾病發(fā)展和治療致命的激素難治的前列腺癌需要具有更有效的拮抗活性和最小激動(dòng)活性的更好的AR抑制劑。對(duì)于前列腺癌，非留族抗雄激素如比卡魯胺相對(duì)留族化合物是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈兪歉x擇性和具有更小的副作用。這類化合物已被描述于許多專利如美國(guó)專利 No. 4，097，578/ 美國(guó)專利 No. 5，411，981、美國(guó)專利 No. 5，705，654、PCT 國(guó)際申請(qǐng) WO97/00071和WO 00/17163、和美國(guó)公開(kāi)專利申請(qǐng)?zhí)?004/0009969中，其全部在此作為參考并入本發(fā)明。
美國(guó)專利No. 5，434，176包括包含非常大量的化合物的寬泛權(quán)利要求，但僅針對(duì)這些化合物的一小部分提供合成路徑和僅對(duì)它們中的兩種提供藥理學(xué)數(shù)據(jù)，和本領(lǐng)域技術(shù)人員不能容易地預(yù)想其它特定化合物。因?yàn)榧に仉y治的前列腺癌的機(jī)理是未知的，因此沒(méi)有生物系統(tǒng)測(cè)試描述于這些專利的這些化合物關(guān)于它們對(duì)激素難治的前列腺癌的作用。尤其，激素難治的前列腺癌中的AR過(guò)度表達(dá)將抑制劑從拮抗劑轉(zhuǎn)變到激動(dòng)劑的能力未被認(rèn)知。激素難治的前列腺癌的一些新性質(zhì)報(bào)道在PCT申請(qǐng)US04/42221和US05/05529中，其在此作為參考并入。PCT國(guó)際申請(qǐng)US05/05529提出了一種用于確認(rèn)化合物的雄激素受體拮抗劑和激動(dòng)劑特性的方法。但對(duì)于所生成的各個(gè)化合物，測(cè)定化合物的拮抗劑和激動(dòng)劑特性耗時(shí)過(guò)程必須是確定的。即，沒(méi)有單獨(dú)的從化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)來(lái)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)與治療前列腺癌有關(guān)的特性的方法。一些化合物已被報(bào)道為配體結(jié)合域(LBD)雄激素受體(AR)的抑制劑。幾種已用作治療前列腺癌的藥物，如比卡魯胺(Casodex)。AR LBD的幾種結(jié)合劑已被確定,如硫代乙內(nèi) 酸服、RU59063 和 BTID。(Teutsch, G. ；Goubet, F. ；Battmann, T. ；Bonfils, A. ；Bouchoux,F. ；Cerede, E. ；Gofflo, D. ；Gaillard-Kelly, M. ；Philibert. D. . J. Steroid Boichem.Molec.Biol. 1994，48，111-119 ；Van Dort，M. E. ;Robins，D. M. ;Wayburn，B. J. Med.Chem. 2000，43，3344-3347)需要具有期望的藥理學(xué)性質(zhì)的新的硫代乙內(nèi)酰脲化合物，和用于制備它們的合成路徑。因?yàn)榛钚詫?duì)小的結(jié)構(gòu)變化敏感，一種化合物在治療前列腺癌中可為有效的，而第二種化合物可為無(wú)效的，即使它與第一中化合物僅稍微不同，例如單個(gè)取代基的替代。具有高的拮抗雄激素活性的效力和具有最小激動(dòng)劑活性的化合物的確認(rèn)應(yīng)該戰(zhàn)勝激素難治的前列腺癌(HRPC)和避免或減慢激素敏感的前列腺癌(HSPC)的發(fā)展。因此，本領(lǐng)域中需要確認(rèn)雄激素受體的選擇性調(diào)節(jié)劑，如非留族、非毒性和組織選擇性的調(diào)節(jié)劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供對(duì)AR具有強(qiáng)的拮抗劑活性和最小激動(dòng)劑活性的一系列化合物。這些化合物抑制激素難治的前列腺癌的發(fā)展。本發(fā)明的具體化合物包括
權(quán)利要求
1.包括治療有效量的具有下式的化合物或其可藥用鹽的藥物組合物在制造用于治療癌癥的藥物中的用途
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物具有下式
3.權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物具有下式
4.權(quán)利要求1的用途，其中所述癌癥為激素難治的前列腺癌。
5.權(quán)利要求4的用途，其中所述化合物具有下式
6.權(quán)利要求4的用途，其中所述化合物具有下式
7.權(quán)利要求I的用途，其中所述癌癥為激素敏感的前列腺癌。
8.權(quán)利要求7的用途，其中所述化合物具有下式
9.權(quán)利要求7的用途，其中所述化合物具有下式
10.包括治療有效量的具有下式的化合物或其可藥用鹽的藥物組合物在制造用于治療良性前列腺增生的藥物中的用途
11.權(quán)利要求10的用途，其中所述化合物具有下式
12.權(quán)利要求10的用途，其中所述化合物具有下式
13.包括治療有效量的具有下式的化合物或其可藥用鹽的藥物組合物在制造用于治療乳腺癌的藥物中的用途
14.權(quán)利要求13的用途，其中所述化合物具有下式
15.權(quán)利要求13的用途,其中所述化合物具有下式
16.包括治療有效量的具有下式的化合物或其可藥用鹽的藥物組合物在制造用于治療卵巢癌的藥物中的用途
17.權(quán)利要求16的用途，其中所述化合物具有下式
18.權(quán)利要求16的用途，其中所述化合物具有下式
19.下式的化合物在制造用于治療過(guò)度增生病癥的藥物中的用途，其中所述化合物防止在前列腺特異性抗原基因上形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物
20.下式的化合物在制造用于治療過(guò)度增生病癥的藥物中的用途，其中所述化合物防止雄激素受體蛋白質(zhì)與前列腺特異性抗原基因復(fù)合
21.下式的化合物在制造用于治療過(guò)度增生病癥的藥物中的用途，其中所述化合物防止RNA聚合酶II與前列腺特異性抗原基因復(fù)合
22.下式的化合物在制造用于治療過(guò)度增生病癥的藥物中的用途，其中所述化合物防止雄激素受體蛋白質(zhì)的核易位和/或使雄激素受體蛋白質(zhì)不穩(wěn)定
23.下式的化合物的可藥用鹽
24.權(quán)利要求23的可藥用鹽，所述化合物具有下式
25.權(quán)利要求23的可藥用鹽，所述化合物具有下式
全文摘要
本發(fā)明涉及二芳基硫代乙內(nèi)酰脲化合物及合成它們和在治療激素難治的前列腺癌中使用它們的方法。
文檔編號(hào)A61P15/14GK102755318SQ20121026214
公開(kāi)日2012年10月31日 申請(qǐng)日期2007年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月29日
發(fā)明者克里斯.特蘭, 劉東沅, 查爾斯.L.索耶斯, 邁克爾.E.瓊格 申請(qǐng)人:加利福尼亞大學(xué)董事會(huì)