維生素e及其衍生物作為g-csf分泌誘導(dǎo)劑和細(xì)胞動(dòng)員劑的醫(yī)藥用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及具有抗放活性如通式I所示的維生素E、其衍生物、其異構(gòu)體、其可能的立體異構(gòu)體，及含有他們的藥物組合物在誘導(dǎo)粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)分泌和/或細(xì)胞動(dòng)員中的應(yīng)用。
【專利說明】維生素E及其衍生物作為G-CSF分泌誘導(dǎo)劑和細(xì)胞動(dòng)員劑的醫(yī)藥用途【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及具有抗放活性如通式I所示的維生素E、其衍生物、其異構(gòu)體、其可能的立體異構(gòu)體，及含有他們的藥物組合物在誘導(dǎo)粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)分泌和/或細(xì)胞動(dòng)員中的應(yīng)用。
技術(shù)背景:
[0002]粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)是一種糖蛋白，含有174個(gè)氨基酸，分子量約為20000。主要由內(nèi)毒素、TNF-α和IFN-Y可活化單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。G-CSF具有刺激粒系祖細(xì)胞的增殖和分化，并可增強(qiáng)成熟粒細(xì)胞功能的作用。G-CSF在臨床上主要用于預(yù)防和治療腫瘤放療或化療后引起的白細(xì)胞減少癥、治療骨髓造血機(jī)能障礙及骨髓增生異常綜合征、預(yù)防白細(xì)胞減少可能潛在的感染并發(fā)癥、以及使感染引起的中性粒細(xì)胞減少的恢復(fù)加快。
[0003]外周血造血干細(xì)胞移植已越來越多的應(yīng)用于臨床，在干細(xì)胞移植治療過程中，動(dòng)員和采集足夠的造血干細(xì)胞是移植成功的關(guān)鍵。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)是當(dāng)前外周血造血干細(xì)胞動(dòng)員的主要方法，其對(duì)外周血干細(xì)胞的誘導(dǎo)作用比骨髓和臍帶血干細(xì)胞強(qiáng)，而且使中性粒細(xì)胞和血小板恢復(fù)更快，需要輸注的血小板更少，淋巴細(xì)胞重建更快，相關(guān)的炎癥發(fā)生率及病死率更低。缺血所引的組織損傷是致死性疾病的主要原因，諸如冠動(dòng)脈硬化導(dǎo)致的心肌梗死、腦卒中等。在缺血性疾病搶救和治療過程中，醫(yī)學(xué)家們漸漸發(fā)現(xiàn)，對(duì)組織造成損傷的主要因素，不是缺血本身，而是恢復(fù)血液供應(yīng)后，過量的自由基攻擊這部分重新獲得血液供應(yīng)的組織內(nèi)的細(xì)胞造成的，這種損傷，叫做“組織缺血再灌注損傷”。在創(chuàng)傷性休克、外科手術(shù)、器官移植、燒傷、凍傷和血栓等血液循環(huán)障礙時(shí)，都會(huì)出現(xiàn)缺血后再灌注損傷。報(bào)道G-CSF可動(dòng)員骨髓造血干細(xì)胞或間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)入外周血，補(bǔ)充損傷的器官實(shí)質(zhì)細(xì)胞如心肌細(xì)胞，重建器官功能(Takano H, et a 1.Curr Pharm Des.9(14):1121-7[2003] ；Fukuda K, et al.Kidney Int.68(5): 1940-3[2005])。
[0004]動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、冠心病介入治療等均可引起血管內(nèi)皮的損傷，促進(jìn)原有病變的進(jìn)展。如何盡可能恢復(fù)損傷血管內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)和功能，阻斷或延緩上述疾病病理過程的演變，是治療上述疾病亟待解決的難題。研究證實(shí)循環(huán)中的內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelialprogenitor cell,EPC)可參與血管再生和損傷血管的再內(nèi)皮化,報(bào)道G-CSF可動(dòng)員骨髓內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入外周血，減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)血管再生(Takamiya M, et al.ArteriosclerThromb Vasc Biol.26(4):751-7 [2006])。G-CSF也能動(dòng)員成纖維細(xì)胞向心肌梗塞灶移動(dòng)，防止了心臟功能的降低，改善了心臟的重構(gòu)(W02005/039621)。
[0005]維生素E包括生育酌.(Tocopherol)和生育三稀酌.(Tocotrienol),安全性好，作為食物添加劑或營養(yǎng)補(bǔ)充劑廣泛應(yīng)用。報(bào)道α-生育酚琥珀酸酯具有較強(qiáng)的誘導(dǎo)G-CSF分泌的作用，能動(dòng)員小鼠骨髓造血干、祖細(xì)胞進(jìn)入外周血(Singh VK, etal.Exp Mol Pathol.81(1):55-61[2006], Singh VK, et al.1nt Immunopharmaco1.9:1423-1430[2009])。此外 Y -生育三稀酚(Ghosh SP, et al.1nt J Radiat Biol.85:598-606 [2009], Kulkarni S et al.Radiat Res.17:738-47 [2010])和 δ-生育三稀酚(LiXH, et al.Haematologica95:1996-2004.[2010])也有一定的誘導(dǎo) G-CSF 分泌的作用。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0006]本發(fā)明的目的在于尋找和發(fā)現(xiàn)可用于誘導(dǎo)粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)分泌和/或細(xì)胞動(dòng)員的、毒副作用低的藥物。
[0007]在本發(fā)明人在尋找誘導(dǎo)G-CSF分泌的化合物的研究中發(fā)現(xiàn)，式I所示的化合物具有誘導(dǎo)G-CSF分泌和/或細(xì)胞動(dòng)員的作用。進(jìn)一步的研究表明，式I所示的化合物誘導(dǎo)G-CSF分泌和/或細(xì)胞動(dòng)員的作用強(qiáng)，給藥劑量小，且毒副作用較低。本發(fā)明就是基于這一發(fā)現(xiàn)得以完成。
[0008]本發(fā)明第一方面涉及通式I所示的化合物、其異構(gòu)體在制備可用于誘導(dǎo)G-CSF分泌和/或細(xì)胞動(dòng)員中的用途。
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種誘導(dǎo)粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)分泌和/或細(xì)胞動(dòng)員的方法，所述方法包括給哺乳動(dòng)物施用治療有效量的維生素E及其衍生物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述細(xì)胞動(dòng)員包括動(dòng)員骨髓造血干、祖細(xì)胞進(jìn)入外周血。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述細(xì)胞動(dòng)員包括動(dòng)員外周血造血干、祖細(xì)胞進(jìn)入創(chuàng)傷組織。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述細(xì)胞動(dòng)員包括動(dòng)員間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)入創(chuàng)傷組織。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述細(xì)胞動(dòng)員包括動(dòng)員內(nèi)皮祖細(xì)胞進(jìn)入創(chuàng)傷組織。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述細(xì)胞動(dòng)員包括動(dòng)員成纖維細(xì)胞進(jìn)入創(chuàng)傷組織。
7.權(quán)利要求3、4、5和6的方法，其中所述創(chuàng)傷組織指器官缺血再灌注引起的組織損傷。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述器官缺血再灌注損傷包括心肌梗死，腦卒中，肝腎缺血，腸梗阻以及創(chuàng)傷性休克、外科手術(shù)、器官移植、燒傷、凍傷和血栓等引起的缺血性組織損傷。
9.權(quán)利要求3、4、5和6的方法，其中所述創(chuàng)傷組織指伴有血管內(nèi)皮系統(tǒng)損傷的疾病。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述疾病包括冠心病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng) 性硬皮病。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述細(xì)胞動(dòng)員是通過誘導(dǎo)G-CSF分泌產(chǎn)生的。
12.權(quán)利要求1的方法，其中維生素E及其衍生物為下式的化合物:
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述維生素E及其衍生物與一種或多種藥劑學(xué)上可接受的媒介載體，輔劑，助劑，或稀釋劑混合。
14.權(quán)利要求1的方法，其中所述維生素E及其衍生物可采取下列給藥方式:皮下注射，肌肉注射，靜脈注射，口服，直腸給藥，陰道給藥，鼻腔給藥，透皮給藥，結(jié)膜下給藥，眼球內(nèi)給藥，眼眶給藥，眼球后給藥，視網(wǎng)膜給藥，脈絡(luò)膜給藥，鞘內(nèi)注射。
15.權(quán)利要求1的方法，其中所述維生素E及其衍生物可采取溶液，乳劑，微乳劑，亞微乳劑，納米顆粒，片劑，膠囊，丸劑，吸入劑、含片、凝膠劑，粉劑，栓劑，懸浮液，乳膏劑，膠凍劑，噴霧劑或食品添加劑的形式給予實(shí)驗(yàn)體。
16.權(quán)利要求1的方法，其中維生素E及其衍生物與已知細(xì)胞動(dòng)員劑聯(lián)合應(yīng)用或先后應(yīng)用。
17.權(quán)利要求16的方法，已知已知細(xì)胞動(dòng)員劑包括G-CSF、Plerixafor、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、干細(xì)胞因子(SCF)、白細(xì)胞介素I (IL-1)、白細(xì)胞介素3(IL-3)、白細(xì)胞介素8 (IL-8)、白細(xì)胞介素11 (IL-1l)、FLT3_配基、融和蛋白PIXY312、巨細(xì)胞炎性蛋白(MIP-1)、SDF-1、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)和Angiopoietin-Ι。
【文檔編號(hào)】A61P25/00GK103520150SQ201210232248
【公開日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2012年7月6日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月6日
【發(fā)明者】從玉文, 楊日芳, 余祖胤, 叢悅, 柳曉蘭, 善亞君, 張劉珍 申請(qǐng)人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所