專利名稱：含有pde 4抑制劑作為活性成分和聚乙烯吡咯烷酮作為賦形劑的口服劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，并且描述了用于口服給藥TOE 4抑制劑的劑型，PDE 4抑制劑作為活性成分在片劑或丸劑劑型中用來治療例如哮喘或氣道梗阻的疾病。本發(fā)明另外涉及生產(chǎn)此劑型的方法。
背景技術(shù)：
目前，人們對于環(huán)狀核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(特別是4型)作為用于治療炎性疾病特別是氣道炎癥例如哮喘或氣道梗阻(例如，COPD =慢性梗阻性肺病)的活性成分的新改進(jìn)型有特別的興趣。許多TOE 4抑制劑目前正在進(jìn)行高級臨床試驗(yàn)。WO 00/50011和WO 01/32165，它們涉及I3DE 4抑制劑的控制或持續(xù)給藥劑型，其指出以較高劑量給藥特定I3DE 4抑制劑例如Arif lo (INN=Cilomilast)時，不合需要的CNS副作用會變得明顯。WO 00/50011和WO 01/32165把這看作活性成分立即釋放劑型的特殊風(fēng)險，并且因此建議以控制或持續(xù)釋放劑型給藥I3DE 4抑制劑Arif lo (INN:cilomilast)。US 5，286，494提出了微溶的I3DE 4抑制劑Rolipram的控制或持續(xù)釋放劑型。然而，微溶活性成分的控制或持續(xù)釋放劑型的生產(chǎn)在技術(shù)上很復(fù)雜，此處例如將US 5286494作為參考?？赡苁侨Q于化學(xué)結(jié)構(gòu)，PDE 4抑制劑類活性成分在水和含水系統(tǒng)中的溶解度低。因此，發(fā)現(xiàn)TOE 4抑制劑N- (3，5- 二氯吡啶-4-基)-3-環(huán)丙基甲氧基_4_ 二氟甲氧基苯甲酰胺(INN :羅氟司特)在水中的溶解度，在WO 95/01338中有描述，在21°C時僅為0. 53mg/I。藥物的生物利用度基本上取決于藥物從藥物劑型中的釋放。藥物從制劑中較快的釋放和溶解意味著其較快的吸收。對于在水中微溶的藥物，生物利用度因此經(jīng)常受溶解度或溶出速度的限制。這使得很難生產(chǎn)合適的劑型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供用于口服給藥微溶的TOE 4抑制劑的劑型，此劑型的生產(chǎn)不需要很高的技術(shù)復(fù)雜性，其考慮到微溶的I3DE 4抑制劑的低溶解度，以及其產(chǎn)生微溶的PDE 4抑制劑的快速、可接受的生物利用度，以便獲得需要的血清濃度以快速獲得理想的藥理作用而副作用不明顯。現(xiàn)在已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，這一目的可以通過使用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作為劑型粘合劑的微溶的I3DE 4抑制劑的口服給藥劑型獲得。與不使用PVP作為粘合劑的劑型相t匕，本發(fā)明的劑型顯示明顯改善的藥代動力學(xué)性質(zhì)。因此，尤其涉及微溶的TOE 4抑制劑的生物利用度，與不含PVP的劑型相比觀察到了本發(fā)明劑型的較快吸收和因此的藥理作用的較快起效。本發(fā)明的口服劑型優(yōu)選是片劑或丸劑形式的固體劑型。優(yōu)選活性成分立即釋放的固體口服劑型(立即釋放固體口服劑型)。本發(fā)明因此涉及用于微溶的TOE 4抑制劑口服給藥的片劑或丸劑形式的劑型，其包含微溶的TOE 4抑制劑和作為粘合劑的聚乙烯吡咯烷酮，以及一種或多種其它合適的藥物賦形劑。按照本發(fā)明優(yōu)選微溶的TOE 4抑制劑，是選自式I化合物的化合物
權(quán)利要求
1.用于口服給藥微溶的I3DE4抑制劑的片劑或丸劑形式的劑型，其包含微溶的TOE 4抑制劑和聚乙烯吡咯烷酮，和一種或多種其它合適的藥物賦形劑，其中所述I3DE 4抑制劑是N-(3, 5- 二氯卩比唳-4-基)-3-環(huán)丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酰胺(羅氟司特)，和其中所述劑型是立即釋放活性成分的固體口服劑型(立即釋放固體口服劑型)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的劑型，每劑量單元含有0.Olmg至5mg的羅氟司特,0. 05mg至2. 5mg的羅氟司特或0. Img至0. 5mg的羅氟司特。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的劑型，每劑量單元含有0.5mg的羅氟司特。
4.用于口服給藥微溶的I3DE4抑制劑的片劑或丸劑形式的劑型，其包含微溶的TOE 4抑制劑和聚乙烯吡咯烷酮，和一種或多種其它合適的藥物賦形劑，其中所述I3DE 4抑制劑是N-(3, 5- 二氯卩比唳-4-基)-3-環(huán)丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酰胺(羅氟司特)，和其中所述劑型每劑量單元含有0. 5mg的羅氟司特。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或4的劑型，它是片劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或4的劑型，其中聚乙烯吡咯烷酮的比例，基于最終劑型重量的百分比，為I至5 %。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或4的劑型，其中藥物賦形劑是來自填充劑、另外的粘合劑、片劑崩解劑、潤滑劑或釋放劑、調(diào)味物質(zhì)、緩沖物質(zhì)、防腐劑、著色物質(zhì)和乳化劑的賦形劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的劑型，其中填充劑選自于碳酸鈣，碳酸鈉，糖醇例如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇或麥芽糖醇，淀粉例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和小麥淀粉，微晶纖維素，糖類例如葡萄糖、乳糖、乳糖一水合物、果糖、蔗糖、右旋糖和它們的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的劑型，其中潤滑劑或釋放劑選自于硬酯酰延胡索酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石和膠態(tài)無水二氧化硅。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的劑型，其中藥物賦形劑是至少一種填充劑和至少一種潤滑劑或釋放劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求I或4的劑型，所述劑型是通過包括下列步驟的方法獲得的(a)生產(chǎn)羅氟司特和藥物賦形劑的混合物，和(b)將在(a)中獲得的混合物與聚乙烯吡咯烷酮水溶液制粒。
12.根據(jù)權(quán)利要求I或4的劑型，所述劑型是通過包括下列步驟的方法獲得的 (a)生產(chǎn)藥物賦形劑的混合物，和 (b)將在(a)中獲得的混合物與在PVP水溶液中的羅氟司特的混懸液制粒。
13.根據(jù)權(quán)利要求I或4的劑型，所述劑型是通過下述方法獲得的，所述方法包含生產(chǎn)聚乙烯吡咯烷酮和羅氟司特的固體溶液的步驟。
14.羅氟司特在制備用于治療或預(yù)防COPD(慢性梗阻性肺病)的權(quán)利要求I或4的劑型中的應(yīng)用。
15.羅氟司特在制備用于治療或預(yù)防COPD(慢性梗阻性肺病)的權(quán)利要求I的劑型中的應(yīng)用，其中所述劑型每劑量單元含有0. 5mg的羅氟司特。
全文摘要
本申請涉及含有PDE 4抑制劑作為活性成分和聚乙烯吡咯烷酮作為賦形劑的口服劑型。本申請描述了用于口服給藥微溶的PDE 4抑制劑的劑型。它們包含PVP作為粘合劑。
文檔編號A61K45/08GK102764242SQ201210231798
公開日2012年11月7日 申請日期2003年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月20日
發(fā)明者H·內(nèi)伊, K·埃斯特特, R·迪特里奇 申請人:奈科明有限責(zé)任公司