專利名稱：吳茱萸堿在制備防紫外線組合物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種吳茱萸堿57在制備外用防紫外線組合物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
中國專利申請CN201110188588. 4公開了一種系列吳茱萸堿衍生物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。該申請公開了如下所示，在該申請中說明書藥理實(shí)驗(yàn)部分中公開了吳茱萸堿57的抗癌作用并不十分明顯。r貨
H 57H H

發(fā)明內(nèi)容
在研究中我們驚奇的發(fā)現(xiàn)了，吳茱萸堿57具有吸收紫外線的的作用。本發(fā)明提供了吳茱萸堿57在制備防紫外線組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了一種防紫外線組合物，其特征在于含有作為活性成分的吳茱萸堿57和一種或幾種適用于皮膚外用的輔料。所述的防紫外線組合物，其特征在于含有重量百分比O. 1% -1%的吳茱萸堿57。所述的防紫外線組合物優(yōu)選制成油膏劑、乳膏劑、凝膠劑、糊劑中的一種或幾種。特別優(yōu)選制備成乳膏劑、凝膠劑。所述的防紫外線組合物，制成乳膏劑時(shí)，所述的可藥用的輔料包括但不僅限于油相成分、乳化劑，水，以及作為附加劑的抗氧化劑、防腐劑、PH緩沖劑、保濕劑中的一種或幾種。所述的水優(yōu)選蒸餾水所述的抗氧化劑優(yōu)選乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其堿金屬鹽、抗壞血酸、α -生育酚和2，6_ 二叔丁基對甲酚(BHT)、焦亞硫酸鈉，優(yōu)選乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其堿金屬鹽和/或α -生育酚，所述的抗氧化劑的用量優(yōu)選為O. 05% O. 3%。所述的抗菌防腐劑可以包括但不僅限于苯甲酸、苯甲醇、對羥基苯甲酸酯(尼泊金)，包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一種或幾種，，所述的抗菌防腐劑用量優(yōu)選為O. 01 O. 2%。所述的pH緩沖劑可以包括磷酸/磷酸鹽緩沖劑、醋酸/醋酸鹽緩沖劑、檸檬酸/檸檬酸鹽緩沖劑、硼酸/硼酸鹽緩沖劑，優(yōu)選pH = 4 7的磷酸/磷酸鹽或檸檬酸/檸檬酸鹽緩沖劑。所述的保濕劑包括但不僅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇。
所述的保濕劑用量優(yōu)選4% 10%。所述的油相成分包括油相成分中的固體、稠度調(diào)節(jié)劑、乳化劑中的一種或幾種。所述油相成分中的固體包括但不僅限于硬脂酸、石蠟、蜂蠟、高級(jí)醇的一種或幾種，所述的高級(jí)醇為十八醇和/或十六醇，優(yōu)選十八醇和/或十六醇，所述油相成分中的固體用量為1% 15%。所述的稠度調(diào)節(jié)劑包括但不僅限于凡士林、液體石蠟、植物油中的一種或幾種，優(yōu)選凡士林和/或液狀石蠟，所述的稠度調(diào)節(jié)劑的用量為5% 20%。所述的乳化劑，優(yōu)選單硬脂酸甘油酯和/或平平加A-20，所述乳化劑的總用量為I 18%所述的高級(jí)醇在乳膏中也同時(shí)起到表面活性劑的作用。本發(fā)明所述的百分比均為·相對組合物的重量百分比。所述油相成分的組成不僅限于本發(fā)明技術(shù)方案所述，還包括任何可以用于制備乳膏劑基質(zhì)的油相成分組成，所述的基質(zhì)的組成可以參考《藥劑學(xué)》(第五版，崔福德，2003年出版)中所公開的方案。所述乳膏劑可以采用以下方法配制油相的配制取處方量的作為油相成分加熱至熔化(60°C 90°C )，將溶于丙二醇的齊墩果烷-28-酸-2，11，13(18)_三烯(I)所述的抗菌防腐劑(必要時(shí)可用適量有機(jī)溶劑溶解，邊加入邊攪拌至均勻即得。乳膏的配制將蒸餾水加熱到60 90°C，將加熱到同樣溫度的保濕劑加入到水中，混勻，再將加熱到60 90°C的油相成分加入到水質(zhì)中，邊加入邊攪拌均勻至冷凝即得。當(dāng)所述的防紫外線組合物制成凝膠劑時(shí)，所述的適用于皮膚外用的輔料包括但不僅限于卡波姆、纖維素衍生物、保濕劑、溶劑、防腐劑、表面活性劑、PH調(diào)節(jié)劑中的一種或幾種，以及余量的水。所述卡波姆選自卡波姆934，卡波姆940，卡波姆941中的一種，所述卡波姆用量為組合物的O. 2% 2%，優(yōu)選O. 5% I. 5%。所述纖維素衍生物包括但不僅限于羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素中的一種或幾種，所述纖維素衍生物的用量為組合物的O. 2% 2%，優(yōu)選O. 5% I. 5%所述溶劑選自水和/或有機(jī)溶劑，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選乙醇、丙二醇、DMF(N，N- 二甲基甲酰胺)、DMS0(二甲亞砜)中的一種或幾種。以能將處方量的卡波姆或纖維素衍生物溶解的最小量為準(zhǔn)。所述的保濕劑包括但不僅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇。用量為4% 10%所述防腐劑與乳膏劑中防腐劑可選的種類與濃度范圍相同。本發(fā)明中所述百分比均為重量百分比。本發(fā)明提供了吳茱萸堿57在制備防紫外線組合物中的應(yīng)用，我們發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿57除了如現(xiàn)有技術(shù)中所述的抗腫瘤效果外，還具有很強(qiáng)的吸收紫外線作用，對于不同波長的紫外線(模擬陽光的紫外線光譜)均有較好的吸收效果。并且，通過試驗(yàn)我們還發(fā)現(xiàn)，以吳茱萸堿57為活性成分制備的放紫外線組合物，與蘆丁相比，產(chǎn)生了更好的抗皮膚老化的效果，能夠顯著提高光老化動(dòng)物皮膚中羥脯氨酸的含量，從而產(chǎn)生了更顯著的防紫外線效果O
具體實(shí)施例方式吳茱萸堿57的制備，按照中國專利申請CN200910052480. 5中公開實(shí)施例1_8、實(shí)施例10的方法，制備吳茱萸堿57原料藥，含量98%以上實(shí)施例I凝膠劑的制備0.1%吳茱萸堿57 lg，溶于乙醇中 卡波普940 2g乙醇IOg甘油50g聚山梨酯80 2g輕苯乙酯Ig氫氧化鈉4g蒸懼水加至IOOOg將卡波普與聚山梨酯80及300ml蒸餾水混合，氫氧化鈉溶于IOOml水后加入上液攪勻，再將羥苯乙酯及吳茱萸堿57溶于乙醇后逐漸加入攪勻，補(bǔ)足余量的水?dāng)噭蚣吹猛该髂z。實(shí)施例2凝膠劑的制備O. 2%吳茱萸堿57 2g，溶于乙醇中卡波普934 5g乙醇20g甘油50g聚山梨酯80 5g輕苯乙酯Ig氫氧化鈉4g蒸懼水加至IOOOg將卡波普與聚山梨酯80及300ml蒸餾水混合，氫氧化鈉溶于IOOml水后加入上液攪勻，再將羥苯乙酯及吳茱萸堿57溶于乙醇后逐漸加入攪勻，補(bǔ)足余量的水?dāng)噭蚣吹猛该髂z。實(shí)施例3凝膠劑的制備O. 5%吳茱萸堿57 5g，溶于乙醇中卡波普940 IOg乙醇50g甘油50g聚山梨酯80 IOg輕苯乙酯Ig氫氧化鈉4g蒸懼水加至IOOOg將卡波普與聚山梨酯80及300ml蒸餾水混合，氫氧化鈉溶于IOOml水后加入上液攪勻，再將羥苯乙酯及吳茱萸堿57溶于乙醇后逐漸加入攪勻，補(bǔ)足余量的水?dāng)噭蚣吹猛该髂z。實(shí)施例4凝膠劑的制備I %吳茱萸堿57 10g，溶于乙醇中卡波普940 15g乙醇60g甘油50g聚山梨酯80 15g輕苯乙酯Ig氫氧化鈉4g蒸懼水加至IOOOg將卡波普與聚山梨酯80及300ml蒸餾水混合，氫氧化鈉溶于IOOml水后加入上液攪勻，再將羥苯乙酯及吳茱萸堿57溶于乙醇后逐漸加入攪勻，補(bǔ)足余量的水?dāng)噭蚣吹猛该髂z。
實(shí)施例5吳茱萸堿57 Ig,白凡士林IOOg,十八醇30g,液體石臘30g,平平加A-20 50g,甘油50g，丙二醇50g，注射用水加至IOOOg按以上配比精確稱量，乳膏配制過程如下(I)油相配制取白凡士林，十八醇，液體石蠟，平平加A-20置于容器中，加熱至熔融，溫度保持在90 C ；(2)水相配制將吳茱萸堿57溶于丙二醇中，加入注射用水中，加熱，攪拌均勻溫度保持在90°C ；(3)合相將步驟(I)配制的油相緩緩加入步驟(2)配制的水相中，攪拌，保持溫度在80°C，攪拌30min，冷卻成膏，得到IOOOg乳膏，含量O. 1%。
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藥理實(shí)施例I紫外吸收對比實(shí)驗(yàn)I.對比藥物的選擇現(xiàn)有技術(shù)中，蘆丁作為一種天然防紫外線劑，已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用(宋廷生，王步玲.天然防曬劑蘆丁 [J].日用化學(xué)工業(yè)，1991，5:47-48)，因此在本例中將其作為對比藥物l，Ti02也作為一種現(xiàn)有技術(shù)中常用的吸收紫外線劑，采用化妝品級(jí)納米Ti02(上海江滬集團(tuán)生產(chǎn))作為對比藥物22.供試液的制備分別取吳茱萸堿57、蘆丁、TiO2 一定量，用10% DMSO溶液分別配制成質(zhì)量濃度為O. 05,0. 10,0. 20,0. 40,0. 80和I. 00mg/ml濃度的供試液。3.透光率的測定使用UV-5100型紫外/可見分光光度計(jì)依次在紫外UVA區(qū)400、380、360、340和 320nm，UVB 區(qū) 320、300和 280nm，UVC 區(qū) 280、260、246、240、220 和 200nm，測定各供試液的透光率，平行測定3次，計(jì)算平均吸收率:A%= 100% -T%。4.吸光度的測定UV-2450紫外可見分光光度計(jì)測定各供試液在200 400nm的全波長吸收曲線。平行測定3次(η = 3)，計(jì)算平均吸收率:A(% ) = S1/S2X100%, (SI為200-400nm掃描樣品曲線下面積；S2為200 400nm區(qū)域間總面積)。試驗(yàn)結(jié)果如下
濃度 mg/mL0.050.100.20.400.801.00
UVA Ti0275 84389^590.590.790.5
79.88639Ζ59 994Α95J
57
P 丁77JS6A89^9903908901
UYB Τ 0273386.291.988.988.489.0
^ ^ H gj 84.288^493i895Λ96^897^3
57
蘆丁74i885^290l89θ19L09L3
UVC Ti02L62J25^949.084.485.8
^H ￠1 24.543l75^884J88 792Λ
57
5^830257378ΠTLS79^2
結(jié)果表明，在各個(gè)波段上，吳茱萸堿57都表現(xiàn)出了比蘆丁和TiO2更好的紫外吸收性能。藥理實(shí)施例2I 材料I. I組織羥脯氨酸試劑盒，購自南京建成生物工程研究所。I. 2動(dòng)物昆明種小鼠，雌鼠，體重20-25g，7_8周齡，由上海中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，每組10只，實(shí)驗(yàn)組采用實(shí)施例3制作的組合物，和按照實(shí)施例3的配方和工藝，但將活性成分分別改為O. 1%,0. 2%,O. 5%制備得到的組合物。同時(shí)以蘆丁代替實(shí)施例3中的活性成分制備組合物備用，分組與給藥如下
編號(hào)實(shí)驗(yàn)組I 實(shí)驗(yàn)組2 實(shí)驗(yàn)組3實(shí)驗(yàn)組4對照廠 一含量 ％ II O. I I 0.2 I O. 5蘆丁 I2 方法2. I動(dòng)物分組及模型制備用電動(dòng)理發(fā)器將小鼠背部皮膚剃凈，約2cmX2cm，裸露皮膚，隨機(jī)分3組。第I組為正常對照組，皮膚每天涂抹一次試驗(yàn)藥物基質(zhì)，無其他任何處理；第2組為光老化模型組，皮膚每天涂抹I % 8-甲氧補(bǔ)骨脂素(8-M0P) I次，I. 5-2h后，給予190w的UVA照射，累積照射138h (累積強(qiáng)度95J/cm2)，照射結(jié)束后24h內(nèi)取皮膚；各實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物皮膚每天涂抹濃度為實(shí)驗(yàn)藥物，稍干后再涂抹1% 8-M0P, I. 5-2h后，給予190w的UVA照射，累積照射138h (累積強(qiáng)度95J/cm2)，照射結(jié)束后24h內(nèi)取皮膚；3組同時(shí)取皮膚組織，進(jìn)行羥脯氨酸含量測定。2. 2組織羥脯氨酸含量測定測定方法按照試劑盒操作，同時(shí)檢測組織蛋白，計(jì)算羥脯氨酸/總蛋白比例，t檢驗(yàn)分析結(jié)果。( x±s,n = 10)
H j對照組I 對照組2 光老化實(shí)驗(yàn)組I 實(shí)驗(yàn)組2 實(shí)驗(yàn)組3 實(shí)驗(yàn)組4
羥脯氨酸/ 9.016 736M8^607^168^12SM
±1.87±1.53±1.08±1.51±1.53±1.34±1.26
總蛋白％現(xiàn)有技術(shù)中，羥脯氨酸的含量經(jīng)常被用來表征皮膚的老化程度，如現(xiàn)有技術(shù)“中藥抗皮膚衰老劑對小鼠皮膚羥脯氨酸含量的影響”(李震等，山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，1997年3月第21卷第2期，142-143)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，采用本發(fā)明實(shí)施例制備的組合物的實(shí)驗(yàn)組1-4，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的皮膚中羥脯氨酸/總蛋白比例更高且更接近與作為陰性對照的對照1，而作為陽性對照的光老化組，羥脯氨酸/總蛋白比例發(fā)生明顯下降。而采用不同比例活性成分的實(shí)驗(yàn)組1-4中，該比例均明顯提高，而采用蘆丁的對照組2，與光老化組相比，羥脯氨酸/總蛋白比例沒有明顯提高，說明實(shí)施例1-4與對照組2相比，羥脯氨酸的含量比例的提高也是明顯的。
權(quán)利要求
1.一種防紫外線組合物，其特征在于含有作為活性成分的吳茱萸堿57和一種或幾種適用于皮膚外用的輔料。
2.如權(quán)利要求I所述的防紫外線組合物，其特征在于含有重量百分比O.1% -1%的吳茱萸堿57。
3.如權(quán)利要求I或2所述的防紫外線組合物，其特征在于特別優(yōu)選制備成乳膏劑、凝膠劑。
4.如權(quán)利要求3所述的防紫外線組合物，其特征是制成乳膏劑時(shí)，所述的可藥用的輔料包括但不僅限于油相成分、乳化劑，水，以及作為附加劑的抗氧化劑、防腐劑、pH緩沖劑、保濕劑中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求3所述的防紫外線組合物，其特征是制成凝膠劑時(shí)，所述的適用于皮膚外用的輔料包括但不僅限于卡波姆、纖維素衍生物、保濕劑、溶劑、防腐劑、表面活性劑、PH調(diào)節(jié)劑中的一種或幾種，以及余量的水。
6.如權(quán)利要求5所述的防紫外線組合物，其特征是所述卡波姆選自卡波姆934，卡波姆940，卡波姆941中的一種，所述卡波姆用量為組合物的O. 2% 2%。
7.如權(quán)利要求5所述的防紫外線組合物，其特征是所述纖維素衍生物包括但不僅限于羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素中的一種或幾種，所述纖維素衍生物的用量為藥物組合物的O. 2% 2%。
8.如權(quán)利要求5所述的防紫外線組合物，其特征是所述溶劑選自水和/或有機(jī)溶劑，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選乙醇、丙二醇、DMF(N, N- 二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亞砜)中的一種或幾種。
9.如權(quán)利要求5所述的防紫外線組合物，其特征是所述的保濕劑包括但不僅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇，用量為4% 10%。
10.吳茱萸堿57在制備如權(quán)利要求I所述的防紫外線組合物中的應(yīng)用。
全文摘要
吳茱萸堿57在制備防紫外線組合物中的應(yīng)用，提供了吳茱萸堿57在制備防紫外線組合物中的應(yīng)用。還提供了一種防紫外線組合物，含有作為活性成分的吳茱萸堿57和一種或幾種適用于皮膚外用的輔料。
文檔編號(hào)A61K9/06GK102885819SQ201210119250
公開日2013年1月23日 申請日期2012年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月20日
發(fā)明者朱丹 申請人:朱丹