專利名稱：治療肝癌和保護(hù)肝功能的中藥顆粒劑和制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中草藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是涉及一種治療肝癌和保護(hù)肝功能的中藥顆粒劑和制備方法。ニ背景技術(shù)：
原發(fā)性肝癌(HCC)是我國常見的惡性腫瘤之一，年死亡率居惡性腫瘤第二位，國際癌癥研究中心(IARC)估計2000年全球肝癌發(fā)病56. 4萬,肝癌死亡54. 9萬,其中中國肝癌發(fā)病
30.6萬，死亡30. 0萬。由于我國肝癌患者多有HBV感染背景，原有的肝臟炎癥損傷、肝硬化或纖維化病變導(dǎo)致了手術(shù)、化療、放療等均存在較大風(fēng)險，有可能加重患者的肝臟損傷，而且難以阻止腫瘤的復(fù)發(fā)與擴(kuò)散，亦難以有效地改善患者的臨床癥狀并提高其生活質(zhì)量。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥物治療肝癌療效不高，作用靶點(diǎn)單一，長期應(yīng)用単體化學(xué)藥物多出現(xiàn)藥物的敏感性下降和相應(yīng)的副作用，并且化學(xué)藥品要經(jīng)過肝臟代謝、加重肝臟負(fù)擔(dān)，有些藥物的賦形劑或溶解劑可能有一定毒性，對肝臟造成傷害。中醫(yī)藥治療肝癌以“治未病”思想為指導(dǎo)，強(qiáng)調(diào)“未病先防”及“已病防變”，在患者尚未發(fā)病前通過中醫(yī)藥辨證施治阻止疾病的發(fā)生，而對已發(fā)病者重視防止病情加重惡化、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，因而可以貫穿于疾病治療的全過程。中醫(yī)藥治療肝癌不是單純消除腫瘤本身，而更注重肝癌患者全身機(jī)體的調(diào)理，多采用扶正固本與祛邪抗癌兩大治法。復(fù)習(xí)古今有關(guān)肝癌治療的文獻(xiàn)資料，常用扶正方法有健脾益氣、滋陰養(yǎng)血和溫補(bǔ)脾腎，祛邪法有理氣開郁、活血化瘀、清熱解毒、化痰軟堅(jiān)、利水滲濕、攻下逐水等法，對比而言，今方已逐漸過度到扶正中更注重滋陰而不是溫陽，祛邪中更注重化瘀而不是理氣。中醫(yī)藥治療肝癌具有獨(dú)特的優(yōu)勢，可以貫穿于肝癌治療的全過程，不僅對腫瘤本身具有抑制作用，還能通過對患者全身機(jī)體功能的調(diào)節(jié)，改善其臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、延長生存期。中成藥使用的特色在于能體現(xiàn)中醫(yī)辨證施治的特色，查新結(jié)果顯示，目前臨床上常用治療肝癌的中成藥或以清熱解毒抗癌為主，或以益氣健脾扶正為主，前者造成的弊端是久用苦寒清熱之品易消灼陰液，耗傷正氣，損傷脾胃，凝滯血脈，尤其是以毒攻毒的抗癌之品久用易耗傷陰血，損傷肝體，加重病情。后者造成的弊端是久用益氣之品易致氣盛化火，而火熱不僅更易傷陰，還易迫血妄行，對于肝癌陰虛血瘀證患者，用藥不對證，弊大于利。我們注意到已有的抗肝癌中成藥鮮有養(yǎng)陰化瘀制劑，因而臨床上肝癌陰虛血瘀證患者無從選擇。
發(fā)明內(nèi)容
I、發(fā)明目的提供一種治療肝癌和保護(hù)肝功能的中藥顆粒劑及其制備方法，用于肝癌陰虛血瘀證患者，作為手術(shù)、放、化療前后患者的輔助治療、晩期患者的姑息治療，使其癥狀改善、生活質(zhì)量提高、生存期延長。2、技術(shù)方案
本發(fā)明采用的中藥顆粒劑針對肝癌病因病機(jī)演變以至形成陰虛血瘀的證型而立，配方合理，用藥簡煉，臨床療效確定。方中楮實(shí)子性味甘寒，補(bǔ)腎清肝，利水明目，為君藥；黒豆性味甘平，補(bǔ)腎養(yǎng)陰，健脾解毒，活血利水，消腫下氣，配合楮實(shí)子加強(qiáng)滋水涵木之功，為臣藥； 澤蘭性味苦辛微溫，入肝脾ニ經(jīng)，有活血化瘀、行水消腫之效，擅長化瘀而為佐藥；路路通性味苦平，通行十二經(jīng)，具有祛風(fēng)通絡(luò)，利水除濕的功效，引他藥走行全身而達(dá)病所，為使藥。 全方ニ補(bǔ)ニ瀉，藥性平和，扶正不留邪，祛邪不傷正，共奏滋補(bǔ)肝腎，化瘀除濕之效。本發(fā)明的目的是通過以下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的
一種治療肝癌和保護(hù)肝功能的中藥顆粒劑，其特征在于該顆粒劑是由楮實(shí)子2 4份， 黒豆2 4份所制成的。上述顆粒劑中加一到ニ味藥物，即一味澤蘭I 2份，再加一味路路通I 2份， 増加一味澤蘭具有活血化瘀，行水消腫的作用，再増加一味路路通具有祛風(fēng)通絡(luò)，利水除濕的功效。上述顆粒劑的制法如下
(1)取楮實(shí)子2 4份，黒豆2 4份，第一次加10倍量水，煎煮I.5小時，倒出藥液， 在藥渣中加8倍量水再煎煮I. 5h，棄去藥渣，合并藥液后濃縮濾液，向濃縮液中加入95% こ醇調(diào)節(jié)含醇量至80%，充分?jǐn)嚢瑁覝叵蚂o置12h，獲取濾液低溫、減壓，回收こ醇至無醇味，取得醇沉清膏A ;
(2)取澤蘭I 2份第一次加I倍量60%こ醇，第二次加8倍量60%こ醇分別回流2h， 棄去藥渣，將濾液低溫、減壓，回收こ醇至無醇味，取得醇沉清膏B ; (3)取澤蘭I 2份，路路通I 2份，第一次加7倍量60%こ醇，第二次加8倍量60%こ醇分別回流2h，棄去藥渣， 將濾液低溫、減壓，回收こ醇至無醇味，取得醇沉清膏C。(4)將醇沉清膏A、或A和B、A和C分別濃縮、噴干，分別加入適量淀粉混勻、干式制粒，干燥、整粒后分別獲得顆粒劑I、II、111型。所述的中藥顆粒劑在制備治療肝癌藥物中的應(yīng)用。所述的中藥顆粒劑在制備治療保護(hù)肝功能藥物中的應(yīng)用。3、有益效果
本發(fā)明中藥顆粒劑具有治療肝癌和保護(hù)肝功能、消除腹水的功能，可用于晚期原發(fā)性肝癌的姑息治療、肝癌手術(shù)及放、化療前后的輔助治療。臨床研究顯示，治療肝癌有效率為 77. 91%，治療肝癌腹水總有效率為94. 4%，治療化療肝損害的總有效率為87. 5%，治療藥物性肝損傷的總有效率為98. 4%。動物實(shí)驗(yàn)研究顯示，中藥顆粒劑對DEN誘發(fā)的大鼠肝癌模型具有降低肝癌結(jié)節(jié)數(shù)、肝/體質(zhì)量比、血清及肝組織勻漿的GST、血清ALT、AST水平等作用， 對小鼠移植性肝癌的腫瘤抑制率為46. 85%，井能減輕腫瘤造成的肝功能損傷，還能使艾氏腹水癌腹水型小鼠的生存期延長，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究顯示，中藥顆粒劑對肝癌細(xì)胞株HepG2 的最高抑制率為91. 48%，對SMMC-7721的最高抑制率為89. 42%。具體實(shí)施例方式
實(shí)施例I :治療肝癌和保護(hù)肝功能的中藥顆粒劑的制備方法
取楮實(shí)子2 4份，黒豆2 4份，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水分別煎煮
I.5h，棄去藥渣，藥液濃縮濾液，向濃縮液中加入95%こ醇調(diào)節(jié)含醇量至80 %，充分?jǐn)嚢瑁?室溫下靜置12h，獲取濾液低溫、減壓，回收こ醇至無醇味，取得醇沉清膏A ;取澤蘭I 2份第一次加7倍量60%こ醇，第二次加8倍量60%こ醇分別回流2h，棄去藥渣，將濾液低溫、減壓、回收こ醇至無醇味，取得醇沉清膏B ;取澤蘭I 2份，路路通I 2份，第一次加7倍量60%こ醇，第二次加8倍量60%こ醇分別回流2h，棄去藥渣，將濾液低溫、減壓，回收こ醇至無醇味，取得醇沉清膏C ;將醇沉清膏A、或A和B、A和C分別濃縮、噴干，分別加入適量淀粉混勻、干式制粒，干燥、整粒后分別獲得顆粒劑I、II、111型。實(shí)施例2 :治療肝癌和保護(hù)肝功能的中藥顆粒劑I型對DEN所致大鼠肝癌形成的防治作用 I動物與試劑
健康雄性SD大鼠60只，體重180-220g，隨機(jī)分為5組，S卩正常組(A)、模型組(B)、中藥顆粒劑高(C)、中(D)、低(E)劑量組。ニこ基亞硝胺(DEN)，Sigma公司產(chǎn)品，貨號:N0756, 廣洲泛宏貿(mào)易有限公司代銷。2實(shí)驗(yàn)方法
適應(yīng)性喂養(yǎng)3d后，除A組外，參考文獻(xiàn)法開始造模用滅菌自來水配制濃度為95 u g/ mL的DEN溶液供實(shí)驗(yàn)組大鼠自由飲用，每天更換I次，連續(xù)飲用4周后，改飲一般的滅菌自來水4周，再繼續(xù)飲含95 u g/mL的DEN溶液分籠飼養(yǎng)，造模后第4周開始分組用藥C、D、 E組分別給予濃度為2. Og/mlU. 0g/ml、0. 5g/ml的中藥顆粒劑溶液灌胃，給藥容積為5mL/ kg, A、B組給予等容積生理鹽水灌胃。給藥10周后停藥，正常喂養(yǎng)，第18周處死動物。觀察大鼠一般情況、體重、肝癌結(jié)節(jié)、肝/體重比、病理形態(tài)、血清AFP、GST、ALT、AST。3實(shí)驗(yàn)結(jié)果
結(jié)果顯示，DEN造成大鼠肝臟形成癌結(jié)節(jié)，與模型組對照，給予中藥顆粒劑的用藥組大鼠肝臟表面癌結(jié)節(jié)數(shù)明顯減少，模型組的肝/體重明顯升高，而給予中藥顆粒劑的用藥組較接近于正常組(詳見表I)，大鼠血清及肝組織勻漿GST比較見表2，大鼠血液生化檢測結(jié)果見表3。肝臟病理觀察顯示，各實(shí)驗(yàn)組的大鼠肝臟差別顯著，正常組大鼠肝臟外觀正常，表面無結(jié)節(jié)，給DEN的各組肝臟表面均可見到大小不等的灰白色結(jié)節(jié)，明顯不同于正常組的肝臟表面光滑。光鏡下，模型組大鼠肝臟腫大，表面布滿大小不一的灰白結(jié)節(jié)，伴出血斑點(diǎn)， 光鏡下呈典型的柱狀及腺管樣癌巢結(jié)構(gòu)，且周圍組織肝細(xì)胞異型性明顯，伴癌細(xì)胞浸潤。10 倍高倍鏡下觀察，除A組外，各組肝臟的小葉結(jié)構(gòu)都被破壞，均可見有腫瘤細(xì)胞。表I 大鼠體重、肝重、肝/體重比
權(quán)利要求
1.一種治療肝癌和保護(hù)肝功能的中藥顆粒劑，其特征在于該顆粒劑是由下列重量配比的原料藥所制成楮實(shí)子2 4份，黑豆2 4份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的中藥顆粒劑，其特征在于在上述原料藥中加一味輔藥澤蘭， 由楮實(shí)子2 4份，黒豆2 4份，澤蘭I 2份所制成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的中藥顆粒劑，其特征在于在上述原料藥中再加一味輔助藥路路通，由楮實(shí)子2 4份，黒豆2 4份，澤蘭I 2份，路路通I 2份所制成。
4.ー種制備權(quán)利要求1、2或3所述的中藥顆粒劑的方法，其特征在于制備步驟如下(1)取楮實(shí)子2 4份，黒豆2 4份，第一次加10倍量水，煎煮I.5小時，倒出藥液， 在藥渣中加8倍量水再煎煮I. 5h，棄去藥渣，合并藥液后濃縮濾液，向濃縮液中加入95% こ醇調(diào)節(jié)含醇量至80%，充分?jǐn)嚢?，室溫下靜置12h，獲取濾液低溫、減壓，回收こ醇至無醇味，取得醇沉清膏A ;(2)取澤蘭I 2份第一次加I倍量60%こ醇，第二次加8倍量60%こ醇分別回流2h， 棄去藥渣，將濾液低溫、減壓，回收こ醇至無醇味，取得醇沉清膏B ；(3)取澤蘭I 2份，路路通I 2份，第一次加7倍量60%こ醇，第二次加8倍量60% こ醇分別回流2h，棄去藥渣，將濾液低溫、減壓，回收こ醇至無醇味，取得醇沉清膏C ；(4)將醇沉清膏A、或A和B、A和C分別濃縮、噴干，分別加入適量淀粉混勻、干式制粒， 干燥、整粒后分別獲得顆粒劑I、II、111型。
5.如權(quán)利要求1、2或3所述的中藥顆粒劑在制備治療肝癌藥物中的應(yīng)用。
6.如權(quán)利要求1、2或3所述的中藥顆粒劑在制備治療保護(hù)肝功能藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
一種治療肝癌和保護(hù)肝功能的中藥顆粒劑及制備方法和應(yīng)用，它是由楮實(shí)子、黑豆、澤蘭或加路路通按一定配比制成的顆粒劑，其制備方法為將楮實(shí)子、黑豆加水煎煮、濃縮、過濾抽取得醇沉浸膏A，將澤蘭、路路通醇提、過濾獲取醇沉浸膏B，再將A和B合并、噴干、制粒取得本發(fā)明的顆粒劑Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。經(jīng)體內(nèi)外藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明藥物具有抗肝癌、保護(hù)肝功能的作用，能延長荷瘤動物生存期。
文檔編號A61P1/16GK102600244SQ20121011344
公開日2012年7月25日 申請日期2012年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月18日
發(fā)明者彭海燕, 王文林 申請人:南京中醫(yī)藥大學(xué)