2,4-二磺酰α-苯基叔丁基硝酮與2-莰醇的組合物技術領域本發(fā)明涉及2,4-二磺酰α-苯基叔丁基硝酮或其藥學上可接受的鹽與2-莰醇的藥物組合物及其在制備治療腦血管病藥物中的應用。

背景技術：
腦血管病是一種嚴重危害人類健康的疾病，目前已成為人類致殘和死亡的重要原因之一。腦血管病(cerebrovasculardisease，簡稱CVD)是指由于腦血管異常導致的腦部病變。腦卒中(stroke)一般指急性腦血管疾病。腦血管病可簡單分為兩類，一類是由于血液流動的減少或斷流造成的缺血性腦血管病，另一類是由于血管破裂造成出血性腦血管病。缺血性腦血管病主要是腦梗塞(包括腦血栓形成和腦栓塞)，除了腦梗塞以外，還有一種在24小時內(nèi)可以完全恢復，不留任何后遺癥的缺血性腦血管病，被稱為短暫性腦缺血發(fā)作或一過性腦缺血發(fā)作，醫(yī)生習慣簡稱為TIA，也叫做小中風。出血性腦血管病也分為兩類，一類是血管破裂，血液流入腦實質(zhì)內(nèi)，稱為腦出血或腦溢血。另一類是血管破裂，血液流人包繞腦周圍的蛛網(wǎng)膜下腔，稱為蛛網(wǎng)膜下腔出血，醫(yī)生簡稱為SAH。α-苯基叔丁基硝酮(PBN)在70年代被確認是有用的分析試劑。在上世紀80年代中期，當嚴重的外傷性局部缺血動物試驗表明PBN處理過的動物似乎比對照樣存活率更高時，第一次暗示了PBN可能有治療作用。2,4-二磺酰α-苯基叔丁基硝酮為PBN衍生物，2,4-二磺酰α-苯基叔丁基硝酮的結(jié)構如式(II)所示。CN1156447A中公開了2,4-二磺酰α-苯基叔丁基硝酮及其鹽，以及用于治療中風等用途。2-莰醇的分子式為C10H18O，分子量154.25。2-莰醇包括(+)-2-莰醇和(-)-2-莰醇。(+)-2-莰醇和(-)-2-莰醇的結(jié)構式如下所示。

技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種式2,4-二磺酰α-苯基叔丁基硝酮或其藥學上可接受的鹽與2-莰醇藥物組合物在制備治療腦血管病藥物中的應用，2,4-二磺酰α-苯基叔丁基硝酮或其藥學上可接受的鹽與2-莰醇配合使用時具有增強或協(xié)同作用的效果，可以提高使用效果。本發(fā)明具體涉及一種藥物組合物，包括式(I)化合物和2-莰醇；式(I)中X+為H+或藥學上可接受的陽離子。優(yōu)選地，式(I)中藥學上可接受的陽離子選自Na+、K+、NH4+、1/2Ca2+、1/2Mg2+、1/2Zn2+、CaY+、MgY+或ZnY+；Y為藥學上可接受的一價陰離子，包括但不限于氯離子、溴離子、碘離子、氫氧根、硝酸根、磺酸根、乙酸根。更優(yōu)選地式(I)中藥學上可接受的陽離子選自Na+、K+或NH4+。最優(yōu)選地式(I)中藥學上可接受的陽離子為Na+。本發(fā)明中所述的2-莰醇可以為(+)-2-莰醇與(-)-2-莰醇任意比例的混合物，也可以為(+)-2-莰醇或(-)-2-莰醇；優(yōu)選地為(+)-2-莰醇或(-)-2-莰醇；更優(yōu)選地為(+)-2-莰醇。本發(fā)明式(I)化合物和2-莰醇的質(zhì)量比為1：1~9：1，更優(yōu)選的質(zhì)量比為1：1~6：1，進一步優(yōu)選的質(zhì)量比為2：1~4：1，更進一步地優(yōu)選2：1或3：1或4：1。本發(fā)明中的藥物組合物施用方式優(yōu)選以注射劑形式給藥，包括但不限于皮內(nèi)注射、皮下注射、肌內(nèi)注射、靜脈注射、脊椎腔內(nèi)注射、動脈內(nèi)注射；優(yōu)選靜脈注射。注射劑由治療有效量的藥物組合物、溶劑、附加劑及容器所組成。所述附加劑是為了保證注射劑的安全、有效和穩(wěn)定?！爸委熡行Я俊笔菍崿F(xiàn)治療益處例如在患有疾病的對象中阻止疾病、或預防性阻止或防止疾病的發(fā)作的化合物的量。治療有效量，可以是在某種程度上緩解對象中的疾病或病癥的一種或多種癥狀、使與疾病或病癥相關或是其病因的一種或多種生理或生物化學參數(shù)部分或完全恢復正常、和/或降低疾病或病癥的發(fā)作可能性的量。藥物組合物溶于溶劑，可以使得2,4-二磺酰α-苯基叔丁基硝酮或其藥學上可接受的鹽與2-莰醇更好地混合。所述溶劑可以選用水、水溶性有機溶劑、或者水溶性有機溶劑與水的混合物。本發(fā)明中優(yōu)選水、水溶性有機溶劑與水的混合物。常用的水溶性有機溶劑主要有醇類溶劑、醚類溶劑、酮類溶劑等。含有本發(fā)明中藥物組合物的注射劑也可以以即用即配的方式來制造。即，可以這樣使用：制得含有藥物組合物、附加劑(可選地)的固體，在使用前溶解于無菌的溶劑中。本發(fā)明的另一個目的是提供一種將上述藥物組合物用于制備治療腦血管病藥物中的應用。優(yōu)選地，將上述藥物組合物用于制備治療缺血性腦血管病或者腦梗塞藥物中的應用。本發(fā)明提供2,4-二磺酰α-苯基叔丁基硝酮或其藥學上可接受的鹽與2-莰醇的復方藥物組合，兩者組合提高了對缺血性腦損傷的保護效果。由于2,4-二磺酰α-苯基叔丁基硝酮或其藥學上可接受的鹽給藥濃度的減少，降低了不良反應發(fā)生的風險。附圖說明圖1實施例3中2,4-二磺酰α-苯基叔丁基硝酮二鈉鹽/莰醇復方對大鼠腦梗死面積的影響具體實施方式藥物配制2,4-二磺酰α-苯基叔丁基硝酮二鈉鹽溶液：準確稱取0.2g2,4-二磺酰α-苯基叔丁基硝酮二鈉鹽，用生理鹽水溶解后，定容至100mL；得到終濃度為2mg/mL的2,4-二磺酰α-苯基叔丁基硝酮二鈉鹽溶液。當式(I)中X+為Na+時，即為2,4-二磺酰α-苯基叔丁基硝酮二鈉鹽。以下實施例中將2,4-二磺酰α-苯基叔丁基硝酮二鈉鹽簡稱為鈉鹽。莰醇溶液：準確稱取0.0625g(+)-2-莰醇，加入8mL丙二醇，用生理鹽水溶解后，定容至1000mL；得到終濃度為0.0625mg/mL的莰醇溶液。鈉鹽/莰醇復方溶液(1.0mg/mL)：準確稱取0.75g鈉鹽，用生理鹽水溶解；準確稱取0.25g(+)-2-莰醇，加入8mL丙二醇，用生理鹽水溶解；將兩份溶液混合后，定容至1000mL；得到終濃度為1.0mg/mL的鈉鹽/莰醇復方溶液。鈉鹽/莰醇復方溶液(0.125mg/mL)、鈉鹽/莰醇復方溶液(0.25mg/mL)、鈉鹽/莰醇復方溶液(0.5mg/mL)：由1.0mg/ml鈉鹽/莰醇復方溶液用生理鹽水稀釋而得。2.腦缺血模型的制備Sprague-Dawley（SD）大鼠，雄性，SPF級，體重250g－280g。來源：上海斯萊克實驗動物有限責任公司，許可證號：SCXK（滬）2007－0005。采用頸內(nèi)動脈線栓法制備大腦中動脈阻塞（Middlecerebralartery,MCAO）腦缺血再灌注模型。動物用7％水合三氯乙醛（6ml/kg）麻醉后，俯臥位固定于手術臺上，消毒皮膚，頸部正中切開，分離右側(cè)頸總動脈、頸外動脈、頸內(nèi)動脈，輕輕剝離迷走神經(jīng)，結(jié)扎并剪斷頸外動脈，循頸內(nèi)動脈向前，結(jié)扎翼腭動脈。夾閉頸總動脈近心端，從頸外動脈的結(jié)扎線的遠端作一切口，插入外徑為0.285mm的尼龍線，進過頸總動脈分叉進入頸內(nèi)動脈，然后徐徐插入至有輕微阻力為止（自分叉處約20mm），阻斷大腦中動脈的所有血供，右側(cè)腦缺血2.0h后，輕輕拔出尼龍線，恢復血供進行再灌注，縫合皮膚，消毒。3.鈉鹽莰醇復方增效實驗實驗共設置4組，分為模型組、鈉鹽/莰醇復方組(0.75mg/kg)、莰醇組(0.1875mg/kg)、鈉鹽組(6mg/kg*3)。鈉鹽組于再灌注后立即iv給藥1次，而后每2小時iv給藥一次，共給藥3次，每次6mg/kg。其余組于再灌注后立即iv給藥1次，共給藥1次。模型組給以生理鹽水。給藥容積0.3ml/100g。腦缺血后24小時后處死動物，取腦，染色,計算腦梗死面積。檢測指標：以腦梗程度作為主要指標，同時觀察動物臨床表現(xiàn)。各組方對腦梗塞面積的影響見表1、圖1。通過LSD法單因素方差分析后，結(jié)果表明，各組間存在統(tǒng)計學差異（F(3,50)=8.993,p=0.000）。其中與模型組相比，復方、莰醇及鈉鹽能夠顯著減小腦缺血再灌后動物的腦梗死面積（F(3,50)=8.993,p=0.000，p=0.001，p=0.001）。表1鈉鹽/莰醇組方對大鼠腦梗死面積的影響注：X±SD，**，p<0.01；***，p<0.001,與模型組相比腦梗死程度的測定方法：動物處死后，斷頭取腦，去除嗅球、小腦和低位腦干，用生理鹽水沖洗大腦表面血跡，吸去表面殘留水跡，于－20℃放置20min，取出后立即于視線交叉平面垂直向下作冠狀切面，并向后每隔2mm切一片，將腦片置于2％TTC染液中孵育(37℃90min)，正常腦組織染成深紅色，缺血腦組織則呈蒼白色，用生理鹽水沖洗后，迅速將腦片從前向后按順序排成一排，吸干表面殘留水跡，拍照。照片用ImageJ軟件處理，根據(jù)公式計算左腦相應的面積以及梗死灶面積，求出梗死灶百分比。梗死體積計算法：V=t(A1+A2+A3+………+An)t為切片厚度，A為梗死面積。%I=100%×(VC-VL)/VC%I為梗死體積百分比，VC為對照側(cè)（左腦半球）腦體積，VL為梗死側(cè)（右腦半球）非梗死區(qū)域體積。