專利名稱：聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯修飾的納米磷酸鈣及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于納米磷酸鈣及其制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯修飾的納米磷酸鈣及其制備方法，該磷酸鈣是指納米羥基磷灰石或納米無定形磷酸鈣。
背景技術(shù)：
磷酸鈣為生物陶瓷，通常包括羥基磷灰石，磷酸三鈣和無定形磷酸鈣。一般情況下，采用濕化學(xué)法(在水或/和有機(jī)溶劑中)合成磷酸鈣陶瓷時，常常得到的是羥基磷灰石，因?yàn)榱u基磷灰石在PH > 6的環(huán)境中是最穩(wěn)定的磷酸鈣陶瓷。羥基磷灰石(HA)是骨和牙齒的主要無機(jī)成分，具有優(yōu)異的生物相容性和生物活性，是一類最重要的生物陶瓷材料，在骨修復(fù)材料、骨組織工程材料中得到越來越廣泛的應(yīng)用。羥基磷灰石(HA)常作為粉體材料使用，因此，該粉體的粒徑、分布及表面性質(zhì)與其最終形成的骨修復(fù)材料的性能具有密切聯(lián)系。與微米級的粉體相比，納米羥基磷灰石(nHA)與人體自身的骨結(jié)構(gòu)更為相似，具有更好的骨誘導(dǎo)性能、可吸附更多的成骨細(xì)胞和蛋白的性能以及更好的力學(xué)性能(Webster TJ, Siegel Rff, Bizios R. Biomaterials, 1999,20(13) :1221-1227)。但是由于納米顆粒具有很大的比表面積和表面自由能，所以常常會發(fā)生團(tuán)聚。據(jù)報(bào)道(Balasundaram G, Sato M, Webster TJ. Biomaterials, 2006, 27 2798-2805)，納米羥基磷灰石常常會從幾個納米團(tuán)聚為幾十微米，并最終喪失其作為納米材料的特有性質(zhì)。現(xiàn)有文獻(xiàn)采用了以下幾種方法來克服納米粒子在使用過程中的團(tuán)聚問題。第一種方法是原位復(fù)合法(Hu QL, Li BQ, Wang M, Shen JC. Biomaterials, 2004, 25 :779-785 ； Kikuchi M, Itoh S，et al. Biomaterials，2001，22 :1705-1711)。這種方法因是直接生成復(fù)合材料，雖不存在分散的問題，但復(fù)合材料中的納米羥基磷灰石與高分子基體材料間相容性差，納米顆粒的高界面能并沒有消失，因此在后期加工過程中仍然會逐漸發(fā)生團(tuán)聚。第二種方法為溶液共混法(Wang XJ, Li YB, Wei J, et al. Biomaterials, 2002, 23 :4787-4791 ； Hong ZK, Zhang PB, He CL, et al. Biomaterials, 2005,26 :6296-6304 ；Zhou SB, Zheng XT, Yu XJ, et al. Chem. Mater. ,2007,19 :247-253)。該方法是首先將納米粒子分散在有機(jī)溶劑中，然后將有機(jī)高分子溶于溶劑中，再澆注成膜或者共沉淀熱壓成膜得復(fù)合材料。同樣，納米羥基磷灰石與聚合物之間的高界面能并沒有得到改善，仍然易發(fā)生團(tuán)聚。為了解決nHA 與聚合物之間的相容性，第三個方法是在nHA表面接枝有機(jī)基團(tuán)，形成有機(jī)-無機(jī)雜化的納米粒子(Tanaka H，Yasukawa AiKandori K, et al· Langmuir，1997，13 :821-826 ；Tanaka H， Watanabe T，Chikazawa M，et al. J Colloid Interface Sci，1998，206 :205-211 ；Tanaka H，Watanabe Τ,Chikazawa Μ，et al. J Colloid Interface Sci, 1999, 214 :31-37 ；Qiu XY, Hong ZKjHu JL, et al. Biomacromolecules，2005，6 :1193-1199)。該接枝的有機(jī)基團(tuán)雖能有效降低nHA界面能，具有抑制團(tuán)聚作用，提高nHA在有機(jī)溶劑中的穩(wěn)定性，但因所使用的納米羥基磷灰石在改性之前就已經(jīng)發(fā)生了團(tuán)聚，接枝有機(jī)基團(tuán)只能在一定程度上減弱其團(tuán)聚，并不能使納米羥基磷灰石達(dá)到納米級的分散。總之，到目前為止，納米羥基磷灰石的團(tuán)聚問題以及其與聚合物之間的相容性問題仍未得到有效的解決。無定形磷酸鈣(ACP)是在采用濕化學(xué)法合成羥基磷灰石時發(fā)現(xiàn)的一種磷酸鈣的無定形中間相。該ACP具有其他磷酸鈣無可比擬的優(yōu)點(diǎn)它的骨傳導(dǎo)性以及成骨細(xì)胞黏附性能比羥基磷灰石還要好(Balasundaram G, Sato M, Webster TJ. Biomaterials，2006， 27(14) :2798-2805)；它的生物降解速率比可降解的磷酸三鈣還要高(Tadic D，Peters F， Epple Μ. Biomaterials, 2002, 23 :2553-2559)，目前人們正在將其應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，并已成為材料學(xué)界、生物學(xué)界和醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)之一。但遺憾的是該無定形中間相只能短暫地存在于濕化學(xué)法合成HA的過程中，很難在水溶液中穩(wěn)定存在；其次無定形磷酸鈣很容易結(jié)晶形成HA，失去其作為無定形中間相特有的性質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種在水和/或有機(jī)溶劑中能良好分散的聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯修飾的納米磷酸鈣，包括納米羥基磷灰石或納米無定形磷酸鈣。本發(fā)明的另一目的是提供一種上述聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯修飾的磷酸鈣的制備方法。本發(fā)明人仔細(xì)研究了現(xiàn)有的羥基磷灰石表面改性技術(shù)，發(fā)現(xiàn)幾乎所有的改性技術(shù)都是先合成HA，再改性，因此本發(fā)明人逆向思維，在合成納米羥基磷灰石的過程中將鏈端含有能夠和鈣離子結(jié)合(在堿性條件)的磷酸二氫根[-OPO(OH)2]或者膦酸二氫根 [-PO(OH)2]基團(tuán)的聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯加入HA的前驅(qū)物中，合成的同時對其進(jìn)行表面修飾，不僅獲得了可高度分散的納米羥基磷灰石膠體，且還可通過水和有機(jī)溶劑的不同混合比例控制所得到的納米羥基磷灰石的結(jié)晶度，甚至能得到無定形磷酸鈣。因此，本發(fā)明提供的用聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯修飾的納米磷酸鈣，包括納米羥基磷灰石或無定形磷酸鈣，其特征在于該納米羥基磷灰石或無定形磷酸鈣能在水或/和有機(jī)溶劑中形成穩(wěn)定的膠體，修飾用的聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯的結(jié)構(gòu)通式為
權(quán)利要求
1.一種聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯修飾的納米磷酸鈣，其特征在于該磷酸鈣能在水或/和有機(jī)溶劑中形成穩(wěn)定的膠體，且其寬角X-射線衍射顯示有羥基磷灰石特征的衍射組峰，或顯示有無定形磷酸鈣的一個寬的彌散峰，修飾用的聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯的結(jié)構(gòu)通式為
2.如權(quán)利要求1所述的聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯修飾的納米磷酸鈣，其特征在于所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、氯仿或二氯甲烷中的至少一種。
3.如權(quán)利要求1所述的聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯修飾的納米磷酸鈣的制備方法，其特征在于該方法的工藝步驟和條件如下1)先將聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯0.58 36. 46重量份和磷酸或可溶性磷酸鹽0. 06 4. 25重量份溶解在25 1000重量份的第一溶劑中，然后用堿將ρΗ值調(diào)至6 12，得A液；2)將可溶性鈣鹽0.44 22. 96重量份溶解在5 500重量份的第二溶劑中，用堿將PH值調(diào)至6 12，得B液；3)在室溫和攪拌下，將B液逐漸加入到A液中，加完后使反應(yīng)混合液的ρΗ值為6 12，然后超聲振蕩15 60分鐘，再于40 80°C下陳化3 6小時；4)先將所得溶膠離心分離，然后用第三溶劑洗滌、干燥即得聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯修飾的納米磷酸鈣。
4.如權(quán)利要求3所述的聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯修飾的納米磷酸鈣的制備方法，其特征在于該方法中所用的聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯的結(jié)構(gòu)通式為
5.如權(quán)利要求3或4所述的聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯修飾的納米磷酸鈣的制備方法，其特征在于該方法中所用的可溶性鈣鹽為硝酸鈣、氯化鈣、溴化鈣、硫酸鈣、氧化鈣或氫氧化鈣中的任一種，且當(dāng)可溶性鈣鹽為氧化鈣和氫氧化鈣時，A液和B液均不用調(diào)節(jié)pH值。
6.如權(quán)利要求3或4所述的聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯修飾的納米磷酸鈣的制備方法，其特征在于該方法中所用的可溶性磷酸鹽為磷酸二氫銨、磷酸氫二銨、磷酸銨、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鉀或磷酸二氫鈣中的任一種。
7.如權(quán)利要求5所述的聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯修飾的納米磷酸鈣的制備方法，其特征在于該方法中所用的可溶性磷酸鹽為磷酸二氫銨、磷酸氫二銨、磷酸銨、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鉀或磷酸二氫鈣中的任一種。
8.如權(quán)利要求3或4所述的聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯修飾的納米磷酸鈣的制備方法，其特征在于該方法中所用的第一溶劑為水或水和甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亞砜中的任一種所組成的混合溶劑，混合溶劑中水的重量含量≥ 10% ；第二溶劑為水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亞砜中的至少一種；所用的第三溶劑為水、甲醇、乙醇和丙酮中的至少一種。
9.如權(quán)利要求5所述的聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯修飾的納米磷酸鈣的制備方法，其特征在于該方法中所用的第一溶劑為水或水和甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺或二甲基亞砜中的任一種所組成的混合溶劑，混合溶劑中水的重量含量≥10% ；第二溶劑為水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亞砜中的至少一種；所用的第三溶劑為水、甲醇、乙醇和丙酮中的至少一種。
10.如權(quán)利要求7所述的聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯修飾的納米磷酸鈣的制備方法，其特征在于該方法中所用的第一溶劑為水或水和甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺或二甲基亞砜中的任一種所組成的混合溶劑，混合溶劑中水的重量含量≥10% ；第二溶劑為水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亞砜中的至少一種；所用的第三溶劑為水、甲醇、乙醇和丙酮中的至少一種。
全文摘要
本發(fā)明公開的是聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯修飾的納米磷酸鈣，該磷酸鈣能在水或/和有機(jī)溶劑中形成穩(wěn)定的膠體，且其寬角X-射線衍射顯示有羥基磷灰石特征的衍射組峰，或顯示有無定形磷酸鈣的一個寬的彌散峰。本發(fā)明還公開了制備上述聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯修飾的納米磷酸鈣的方法。本發(fā)明所用的聚乙二醇磷(膦)酸二氫酯由于是在制備納米磷酸鈣的過程中加入的，當(dāng)其接枝在納米磷酸鈣外表面后，既能有效降低納米磷酸鈣顆粒的界面能，使之在水相、有機(jī)相或水和有機(jī)的混合相中達(dá)到納米級的分散，還可以提高其在聚合物中的兩相相互作用，不僅為骨修復(fù)、骨組織工程提供了一種較為理想的修復(fù)材料，且其制備方法簡單、成熟，節(jié)能，易于推廣應(yīng)用。
文檔編號A61L27/18GK102558824SQ20121003285
公開日2012年7月11日 申請日期2012年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月14日
發(fā)明者孔維波, 張鵬, 王勇利, 羅建斌, 謝興益, 邱淑璇 申請人:四川大學(xué), 西南民族大學(xué)