專利名稱：治療小兒腹瀉的中藥凝膠膏劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種中藥復(fù)方制劑及其制備方法，具體是涉及用于治療小兒腹瀉的復(fù)方中藥提取物制成的中藥凝膠膏劑和制備方法。
背景技術(shù)：
小兒腹瀉病是臨床常見病和多發(fā)病之一，在治療腹瀉病西醫(yī)采用的藥物中，根據(jù)病因的不同有用抗菌素、止瀉藥、解痙止痛藥和鎮(zhèn)靜藥，但這些藥物均有一定的副作用，因此需慎用。而中醫(yī)中藥在治療小兒腹瀉病積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，并結(jié)合嬰幼兒的特點(diǎn)，采用多種治療方法，取得較好的療效。小兒腹瀉病的病因和癥狀很多，而目前適用小兒腹瀉病不同癥狀的外用中成藥還相當(dāng)少，不能滿足臨床的需要。《中華人民共和國(guó)藥典》QOlO年版一部)中的“小兒腹瀉外敷散”，是ー種以吳茱萸、丁香、肉桂、胡椒制成的散剤，其臨床使用是先將方中各藥研成細(xì)粉，然后用食醋調(diào)成糊狀，貼敷于相應(yīng)穴位。該劑型存在著使用不便，粘著力差、藥末易于散落、易污染衣物，藥膏易于干涸、質(zhì)量穩(wěn)定性差、生物利用度不足等缺陷，且文中未公開藥材量，每貼的量也難以控制，更是無(wú)法エ業(yè)化批量生產(chǎn)。現(xiàn)有技術(shù)中(中國(guó)發(fā)明專利CN1876049A、CN1292770C)分別公開了兩種治療小兒腹瀉藥物及制法，其中藥原料由丁香、白胡椒、吳茱萸、肉桂組成，藥物組方中均含有大量胡椒，但胡椒具有刺激性，對(duì)小兒幼嫩的皮膚會(huì)產(chǎn)生刺激性損傷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供ー種臨床上治療小兒腹瀉有效，且能エ業(yè)化生產(chǎn)的外用藥， 具體是提供ー種治療小兒腹瀉，使用安全方便、可反復(fù)揭帖，給藥劑量準(zhǔn)確的凝膠膏劑。本發(fā)明根據(jù)中醫(yī)理論，在中國(guó)藥典所收載的小兒腹瀉外敷散的基礎(chǔ)上進(jìn)行藥味化裁，選擇溫里散寒、燥濕健脾、止痛止瀉的吳茱萸、丁香、肉桂三味中藥組方，去除了胡椒。方中吳茱萸為君藥，丁香、肉桂為臣藥。吳茱萸為為溫中散寒之要藥，其性味辛、苦，熱；入肝、 脾、胃、腎經(jīng)，具溫中散寒、降逆止嘔，助陽(yáng)止瀉之功，用于脾胃虛寒，腎陽(yáng)不足之嘔吐、瀉禾|J。 有研究表明其止瀉機(jī)理ー為抑制胃腸運(yùn)動(dòng)作用，ニ為抗炎作用，故適用于小兒寒瀉。丁香性味溫、辛，歸脾、胃、肺、腎經(jīng)，溫中降逆，補(bǔ)腎助陽(yáng)，用于脾胃虛寒，呃逆嘔吐，食少吐灣，心腹冷痛，腎虛陽(yáng)痿。肉桂大熱，辛、甘，入脾、腎、心、肝經(jīng)，具補(bǔ)火助陽(yáng)，引火歸源，散寒止痛， 用于虛寒吐瀉，腹瀉。丁香、肉桂兩藥辛溫香燥，共為臣藥，助君以溫脾、腎助運(yùn)化、溫澀，以達(dá)止瀉之功；再者兩藥芳香具走竄之功，促進(jìn)全方藥物的透皮穴位吸收。三藥合用，共具有溫中散寒，溫腎助陽(yáng)、溫曖腸胃之功，可治療小兒脾腎陽(yáng)虛之吐瀉。由于小兒的生理與病理特點(diǎn)為“小兒為稚陰稚陽(yáng)之體，臟腑嬌嫩、形氣未充”，正如 《小兒藥證直訣》所說“小兒五臟六腑，成而未全，全而未壯。，，其臟腑陰陽(yáng)雖俱，但陰氣不足，陽(yáng)氣未充，屬幼稚階段，故治療上不可過用辛溫燥烈之品。本發(fā)明中藥復(fù)方為去除了胡椒之后的方劑，藥簡(jiǎn)カ專，更符合中醫(yī)小兒生理、病理的相關(guān)理論。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案治療小兒腹瀉的中藥凝膠膏劑是由吳茱萸丁香肉桂重量比為4 6 1 3 1 3的中藥原料用70 95%的乙醇溶液提取，所得提取液濃縮成相對(duì)密度為1. 10 1. 30的中藥浸膏，添加吸附劑和分散劑得到的中藥混合物，與空白基質(zhì)按照重量比為1 3 10的比例混合均勻，涂布于襯材上得到的凝膠膏劑，所述的中藥混合物是由中藥浸膏1份，吸收劑0. 3 0. 5份，分散劑0. 3 0. 5份， 水0. 2 0. 4份的重量份組成；所述的吸收劑是微粉硅膠、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣、氫氧化鋁、輕質(zhì)氧化鎂、環(huán)糊精中的ー種或ニ種；所述的分散劑是聚乙ニ醇4000、聚乙ニ醇6000中的ー種；所述的空白基質(zhì)是由明膠4 12份，聚丙烯酸鈉4 10份，羧甲基纖維素鈉 0. 1 2份，聚乙烯吡咯烷酮4 12份，甘油10 40份和水35-55份的重量份組成。中藥浸膏優(yōu)選采用由吳茱萸丁香肉桂重量比為4 3 1的中藥原料用70 95%的乙醇溶液提取，濃縮成相對(duì)密度為1. 10 1. 30的浸膏。中藥浸膏也可以采用由吳茱萸丁香肉桂重量比為5 1 2的中藥原料用 70 95%的乙醇溶液提取，濃縮成相對(duì)密度為1. 10 1.30的浸膏；也可以采用由吳茱萸丁香肉桂重量比為6 2 3的中藥原料用70 95%的乙醇溶液提取，濃縮成相對(duì)密度為1. 10 1. 30的浸膏。本發(fā)明所述的治療小兒腹瀉凝膠膏劑的制備方法，按如下步驟制備步驟ー凝膠膏劑的中藥混合物的制備取藥材，按重量配比吳茱萸4 6份、丁香1 3份、肉桂1 3份混和后粉碎成粗粉，用乙醇溶液提取，毎次加藥材重量的8 10倍的70% 95%的乙醇溶液加熱回流， 提取2 3次，合并提取濾液，回收乙醇并濃縮成相對(duì)密度為1. 10 1. 30的中藥浸膏，按照重量配比取中藥浸膏1份，吸收劑0. 3 0. 5份，分散劑0. 3 0. 5份，水 0. 2 0. 4份，將分散劑溶于水后，加入中藥浸膏，充分混合均勻，再加入吸收劑，混勻后得中藥混合物，步驟ニ 凝膠膏劑空白基質(zhì)的制備凝膠膏劑空白基質(zhì)的原料重量配比明膠4 12份，聚丙烯酸鈉4 10份，羧甲基纖維素鈉0. 1 2份，聚乙烯吡咯烷酮4 12份，甘油10 40份，水35-55份，將聚丙烯酸鈉加入甘油中，攪拌均勻，為A相；另將羧甲基纖維素鈉溶于水中，然后加入聚乙烯吡咯烷酮，混勻得液體，為B相；取明膠加入水中，在55°C 70°C水浴下加熱， 得稀膠狀溶液，為C相；先將B相與C相混勻，然后加入A相并加入少量的水，充分混勻即成空白基質(zhì)，步驟三凝膠膏劑的制備取步驟一所得的中藥混合物，與步驟ニ所得的空白基質(zhì)，按重量配比為1 3 10 的比例混勻，趁熱涂布于襯材，涂布量為凝膠膏量9 13g/100cm2，切割，包裝即得凝膠膏劑。為了更好地說明本發(fā)明凝膠膏劑的抗腹瀉作用效果，本發(fā)明設(shè)計(jì)了以下藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。分別采用小鼠番瀉葉致瀉模型與蓖麻油致瀉模型，凝膠膏劑治療組對(duì)由蓖麻油和番瀉葉引起的小鼠腹瀉均有很好的止瀉效果(P <0.01)；對(duì)于扭體鎮(zhèn)痛動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ停z膏劑給藥組動(dòng)物可顯著減少由于醋酸所致的小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)，具有顯著的鎮(zhèn)痛效果(P <0.01)。通過對(duì)比試驗(yàn)，本發(fā)明中藥復(fù)方凝膠膏劑的止瀉效果比含有胡椒的《中華人民共和國(guó)藥典》QOlO年版一部)中的“小兒腹瀉外敷散”(按照中國(guó)發(fā)明專利CN1876049A、 CN1292770C公開的處方組方)的療效更優(yōu)，且皮膚刺激性小。因凝膠膏劑能吸收和承載包括水溶性和脂溶性成份的中藥提取物(浸膏)，并予以“凝膠化”成型，且凝膠膏劑的基質(zhì)中含有高達(dá)40% 60%的水分，能夠快速、持久地透皮釋放基質(zhì)中所含的有效成分。經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證明，利用本發(fā)明的凝膠膏劑具有良好的抗腹瀉、鎮(zhèn)痛效果，且安全性良好，具有載藥量大，藥物易吸收、透氣性好、對(duì)皮膚刺激性小、含水多等優(yōu)點(diǎn)，尤其適合于小兒用藥。下面通過具體實(shí)施方式
進(jìn)ー步闡述本發(fā)明的技術(shù)方案。實(shí)施實(shí)例僅用于說明本發(fā)明，而對(duì)本發(fā)明并沒有任何限制。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 1.凝膠膏劑的中藥混合物的制備按重量吳茱萸丁香肉桂為4 :3:1的比例稱取藥材共200g，按下列エ藝提取浸膏并制備凝膠膏劑的中藥混合物A、將混和的藥材粉碎，過40目篩；B、將過篩的藥材加入Ig的75%乙醇浸泡Ih后，加熱回流提取lh，過濾得濾液， 再用8倍量的75%乙醇加熱回流提取2次，毎次lh，合并三次的提取液；C、將提取液減壓回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度為1. 15g/mL的濃縮浸膏；D、取20g聚乙ニ醇6000，溶解于15mL水中，然后加入50g上述浸膏，混勻后，加入 25g的硫酸鈣，混勻，得中藥混合物。2.凝膠膏劑空白基質(zhì)的制備各原料按下列比例稱取明膠32g，聚丙烯酸鈉Mg，羧甲基纖維素鈉2g，聚乙烯吡咯烷酮Mg，甘油120g，水140mLo凝膠膏劑空白基質(zhì)的制備エ藝如下A相將聚丙烯酸鈉在低速攪拌下加入甘油中，攪拌6分鐘，得ー凝膠；B相先將羧甲基纖維素鈉溶于適量水中，然后加入聚乙烯吡咯烷酮，混勻，得一稀溶液；C相明膠加入適量水中，放置約30分鐘，在50°C條件下溶為稀膠狀液；將B相與C相混勻，然后加入A相并加入余量的水，充分混勻得空白基質(zhì)。3.凝膠膏劑的制備取上述已混勻的中藥混合物90g與空白基質(zhì)340g在50°C下混勻，趁熱涂布，凝膠膏量9g/100cm2，切割，包裝即得凝膠膏劑A。實(shí)施例2 1.凝膠膏劑的中藥混合物的制備按重量吳茱萸丁香肉桂為6:2:3的比例稱取藥材共200g，按下列エ藝提取浸膏并制備凝膠膏劑的中藥混合物A、將混和的藥材粉碎，過80目篩；
B、將過篩的藥材加入2Kg的95%乙醇，加熱回流提取lh，過濾得濾液，藥渣再用 1. 6Kg的95%乙醇回流提取lh，合并乙醇提取液；C、將乙醇提取液濃縮至浸膏密度約1. 20g/mL ；D、取15g聚乙ニ醇6000，溶解于16mL水中，然后取40g上述浸膏，混勻后，加入16g 的磷酸氫鈣，混勻，得中藥混合物。2.凝膠膏劑空白基質(zhì)的制備各原料按下列比例稱取明膠Mg，聚丙烯酸鈉20g，羧甲基纖維素鈉1. 2g，聚乙烯比咯烷酮40g，甘油140g，水160g?？瞻谆|(zhì)的制備エ藝操作同實(shí)施例1。3.凝膠膏劑的制備取上述已混勻的藥物原料70g與空白基質(zhì)380g在60°C下混勻，趁熱涂布，凝膠膏量llg/lOOcm2切割，包裝即得凝膠膏劑B。實(shí)施例3 1.凝膠膏劑的中藥混合物的制備按重量吳茱萸丁香肉桂為5 1 2的比例稱取藥材共210g，按下列エ藝提取浸膏并制備凝膠膏劑的中藥混合物A、將混和的藥材粉碎，過80目篩；B、將過篩的藥材加入2. IKg的95%乙醇浸泡Ih后，加熱回流提取lh，過濾得濾液，藥渣再用1. 7Kg的95%乙醇回流提取lh，合并乙醇提取液；C、將乙醇提取液濃縮至浸膏密度約1. 30g/mL ；D、取IOg聚乙ニ醇6000，溶解于6mL水中，然后加入40g上述浸膏，混勻后，加入
15g的微粉硅膠，混勻，得中藥混合物。2.凝膠膏劑空白基質(zhì)的制備 各輔料按下列比例稱取明膠50g，聚丙烯酸鈉25g，羧甲基纖維素鈉5g，聚乙烯比咯烷酮35g，甘油170g，水300g?？瞻谆|(zhì)的制備エ藝操作同實(shí)施例1。3.含藥凝膠膏劑的制備取上述已混勻的藥物原料60g與空白基質(zhì)580g在70°C下混勻，趁熱涂布，凝膠膏量13g/100cm2切割，包裝即得凝膠膏劑C。實(shí)驗(yàn)例1 對(duì)番瀉葉致瀉小鼠的止瀉實(shí)驗(yàn)1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物昆明種健康小鼠70只，體重18 22g，雌雄各半，中山大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。2.實(shí)驗(yàn)方法參照《藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)》(徐叔云等主編，人民衛(wèi)生出版社)和《中藥藥理研究方法學(xué)》(陳奇主編，人民衛(wèi)生出版社)中的方法，進(jìn)行各藥物的抗腹瀉藥效實(shí)驗(yàn)。小鼠稱重，隨機(jī)分成本發(fā)明中藥復(fù)方凝膠膏劑A、B、C組、小兒腹瀉外敷散I和II 組、模型對(duì)照組、空白對(duì)照組，共7組，每組10只。每只小鼠腹部去毛，單籠飼養(yǎng)，鼠籠籠底墊有濾紙及鐵絲網(wǎng)。給藥、造模前10小時(shí)禁食，自由飲水。按照表1所示組別與給藥量，將各供試藥物帖敷于小鼠腹部，1小時(shí)后，灌服致瀉劑8%的番瀉葉水煎液0. 5mL，觀察并計(jì)算 0-2小吋、2-4小吋、4-6小時(shí)內(nèi)的腹瀉指數(shù)。其中，小兒腹瀉外敷散I、II對(duì)照組，分別按照中國(guó)發(fā)明專利CN1292770C公開的藥物處方(丁香825份、白胡椒1100份、吳茱萸825份、肉桂825份)、以及CN1876049A公開的藥物處方(吳茱萸50份、丁香15份、胡椒25份、肉桂10份)分別配制小兒腹瀉外敷散I及II，按照每天7. 5g生藥/kg體重的給藥量，稱取藥粉適量，用食醋調(diào)成糊狀，貼敷于小鼠腹部。3.評(píng)價(jià)指標(biāo)腹瀉指數(shù)=稀便率χ平均稀便級(jí)數(shù)。其中，稀便率為每只小鼠所排的稀便數(shù)與總便數(shù)之比。稀便級(jí)數(shù)表示稀便的程度，以稀便污染濾紙形成污跡面積的大小定級(jí)(以污跡面積的直徑(cm)計(jì))。統(tǒng)計(jì)時(shí)先逐個(gè)統(tǒng)計(jì)每ー堆稀便的級(jí)數(shù)，然后將該鼠所有稀便級(jí)數(shù)相加除以稀便次數(shù)即得該小鼠的平均稀便級(jí)數(shù)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS12. 0中的One-Way ANOVA檢驗(yàn)。4.實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1 由表1可見，凝膠膏劑A、B、C組和2個(gè)小兒腹瀉外敷散組均可顯著降低番瀉葉致瀉小鼠的腹瀉指數(shù)，與模型對(duì)照組相比，具有極顯著性差異(P <0.01)。本發(fā)明凝膠膏劑組對(duì)番瀉葉致瀉小鼠具有良好的止瀉效果，且均優(yōu)于含有胡椒的2個(gè)小兒腹瀉外敷散對(duì)照組。表1各藥物對(duì)番瀉葉致小鼠腹瀉的影響a
權(quán)利要求
1.一種治療小兒腹瀉的中藥凝膠膏劑，其特征在于由吳茱萸丁香肉桂重量比為 4 6 1 3 1 3的中藥原料用70 95%的乙醇溶液提取，所得提取液濃縮成相對(duì)密度為1. 10 1. 30的中藥浸膏，添加吸附劑和分散劑得到的中藥混合物，與空白基質(zhì)按照重量比為1 3 10的比例混合均勻，涂布于襯材上得到的凝膠膏劑，所述的中藥混合物是由中藥浸膏1份，吸收劑0. 3 0. 5份，分散劑0. 3 0. 5份，水 0. 2 0. 4份的重量份組成；所述的吸收劑是微粉硅膠、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣、氫氧化鋁、輕質(zhì)氧化鎂、環(huán)糊精中的ー種或ニ種；所述的分散劑是聚乙ニ醇4000、聚乙ニ醇6000中的ー種；所述的空白基質(zhì)是由明膠4 12份，聚丙烯酸鈉4 10份，羧甲基纖維素鈉0. 1 2 份，聚乙烯吡咯烷酮4 12份，甘油10 40份和水35-55份的重量份組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥凝膠膏劑，其特征在于中藥浸膏由吳茱萸丁香肉桂重量比為4 3 1的中藥原料用70 95%的乙醇溶液提取，濃縮成相對(duì)密度為1.10 1.30的浸膏。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥凝膠膏劑，其特征在于中藥浸膏由吳茱萸丁香肉桂重量比為5 1 2的中藥原料用70 95%的乙醇溶液提取，濃縮成相對(duì)密度為1.10 1.30的浸膏。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥凝膠膏劑，其特征在于由吳茱萸丁香肉桂重量比為 6:2: 3的中藥原料用70 95%的乙醇溶液提取，濃縮成相對(duì)密度為1.10 1.30的浸膏。
5.一種如權(quán)利要求1所述的治療小兒腹瀉凝膠膏劑的制備方法，其特征在于按如下步驟制備步驟ー凝膠膏劑的中藥混合物的制備取藥材，按重量配比吳茱萸4 6份、丁香1 3份、肉桂1 3份混和后粉碎成粗粉， 用乙醇溶液提取，毎次加藥材重量的8 10倍的70 95%的乙醇溶液加熱回流，提取2 3次，合并提取濾液，回收乙醇并濃縮成相對(duì)密度為1. 10 1.30的中藥浸膏，按照重量配比取中藥浸膏1份，吸收劑0. 3 0. 5份，分散劑0. 3 0. 5份，水0. 2 0. 4份，將分散劑溶于水后，加入中藥浸膏，充分混合均勻，再加入吸收劑，混勻后得中藥混合物，步驟ニ 凝膠膏劑空白基質(zhì)的制備凝膠膏劑空白基質(zhì)的原料重量配比明膠4 12份，聚丙烯酸鈉4 10份，羧甲基纖維素鈉0. 1 2份，聚乙烯吡咯烷酮4 12份，甘油10 40份，水35-55份，將聚丙烯酸鈉加入甘油中，攪拌均勻，為A相；另將羧甲基纖維素鈉溶于水中，然后加入聚乙烯吡咯烷酮，混勻得粘稠液體，為B相；取明膠加入水中，在55°C 70°C水浴下加熱， 得膠狀溶液，為C相；先將B相與C相混勻，然后加入A相并加入水，充分混勻即成空白基質(zhì)，步驟三凝膠膏劑的制備取步驟一所得的中藥混合物，與步驟ニ所得的空白基質(zhì)，按重量配比為1 3 10的比例混勻趁熱涂布于襯材，涂布量為凝膠膏量9 13g/100cm2，切割，包裝即得凝膠膏劑。
全文摘要
治療小兒腹瀉的中藥復(fù)方凝膠膏劑及其制備方法，涉及一種中藥復(fù)方制劑及其制備方法。凝膠膏劑是由吳茱萸∶丁香∶肉桂重量比為4～6∶1～3∶1～3的中藥原料用70～95％的乙醇溶液提取，所得提取液濃縮成相對(duì)密度為1.10～1.30的中藥浸膏，添加吸附劑和分散劑得到的中藥混合物，與空白基質(zhì)按照重量比為1∶3～10的比例在50～70℃混合均勻，涂布于襯材上得到的凝膠膏劑。經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證明，利用本發(fā)明的凝膠膏劑具有良好的抗腹瀉、鎮(zhèn)痛效果，且安全性良好，具有載藥量大，藥物易吸收、透氣性好、對(duì)皮膚刺激性小、含水多等優(yōu)點(diǎn)，尤其適合于小兒用藥。
文檔編號(hào)A61P1/12GK102526297SQ201210019740
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2012年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月19日
發(fā)明者葉卉, 唐志, 徐月紅, 李靜, 王冬梅, 陳寶 申請(qǐng)人:中山大學(xué)