專利名稱：蟾皮提取物凝膠骨架緩釋片及制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種中藥蟾皮的凝膠骨架型緩釋片劑，具體是蟾皮提取物凝膠骨架型緩釋片的制備及其在臨床方面的應用。
背景技術：
蟾蜍(toad)，也叫蛤蟆。兩棲動物，體表有許多疙瘩，內有毒腺，俗稱癩蛤蟆、癩刺。 在我國分為中華大蟾蜍和黑眶蟾蜍兩種，是一種中醫(yī)臨床常用的藥用原動物。早在《神農本草經》、《中華本草》、《名醫(yī)別錄》等古代書籍中就有記載。蟾蜍“味辛、性涼，有毒。歸心、肝、 脾、肺經”，能“解毒散結，消積利水，殺蟲消疳。主治癰疽，疔瘡，發(fā)背，瘰疬，惡瘡，癥瘕癖積， 臌脹，水腫，小兒疳積，破傷風，慢性咳喘”。中藥材干蟾皮是去掉內臟后曬干或烘干的蟾蜍， 有骨頭、肌肉等結構。而蟾皮是將蟾蜍科動物中華大蟾蜍Bufo bufo gargarizans Cantor 或黑眶蟾蜍Bufo melanostictus Schneider采取蟾酥后，砍頭處死，抓住頸肩處皮膚向后扯剝得到的帶有四肢的袋狀皮膚。經曬干或烘干后皮厚僅0. 2 0. 3mm,呈皺縮佝攣狀，四肢伸展或扭曲，外表面平滑，內表面有眾多大小不一的痱瘰。質地硬而極堅韌，皮節(jié)狀，不易彎折，較難折斷。切斷面平坦，折斷面有纖維相連。孫思邈稱“蟾蛻(衣)除惡腫，神也?！?李時珍《本草綱目》稱“蟾衣乃其蓄足五臟六腑之精氣，吸納天地陰陽之華寶，如若獲之一， 一切惡疾，未有不愈。”目前提取蟾皮中有效成分的方法大致有兩種一種是采用水提醇沉的方法，所得產物中水溶性成分較多，含有微量的蟾毒內酯類成分。相關報道有“華蟾素(蟾皮)提取物生產工藝”(專利申請?zhí)?00510005277. 4)，為安徽金蟾生化股份有限公司研制的華蟾素注射液、口服液、片劑中提取物的制備方法。另一種是采用有機溶劑提取，提取物經色譜柱分離，以不同比例的有機溶劑梯度洗脫。相關報道有“蟾蜍或蟾酥中三種抗癌化合物的制劑及其制備方法”(專利申請?zhí)?00610045893. 7)，提取產物中酯蟾毒配基、華蟾毒精和蟾毒靈三種成分的總含量> 80% ；“一種蟾酥提取物及其制備方法”(專利申請?zhí)?200710041880. 7)，所得上述三種產物的重量百分比> 90% ；“蟾皮總堿及其制備和分析方法以及其制劑”(專利申請?zhí)?00710020339. 8)，其中吲哚類總生物堿含量為50% 95%， 華蟾酥毒基和酯蟾毒配基的總量為0. 02 0. 08 %，蟾蜍噻寧含量為20 % 50 %。此種方法提取物中脂溶性有效成分含量較高，但工藝復雜，操作繁瑣，且成本較高；相比之下，第一種方法簡單可行，成本低，且提取產物中有效成分的含量足以滿足臨床需要，容易推廣采用?，F(xiàn)代藥理學研究表明蟾皮提取物具有強心、抗腫瘤、局麻、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用。臨床上常用于治療中、晚期腫瘤和慢性乙型肝炎等癥。目前常用劑型有普通片劑、口服液、膠囊劑及注射液等。但這些劑型都存在一定程度的弊端，如普通片劑每日服藥3 4次，每次 3 4片，服藥次數(shù)多，服藥量大，而腫瘤和慢性乙型肝炎患者都需長期服用此藥物，存在很大的不便，致使患者用藥順應性差。因此，有必要研究一種新劑型，從一定程度上改善現(xiàn)有劑型存在的不足?？诜徔蒯屩苿┮蚱淠軠p少服藥次數(shù)，降低血藥濃度波動，增強藥物療效，減少不良反應的發(fā)生而成為人們關注的熱點。骨架片因其生產成本低廉，工藝簡單，成為最常用的口服緩控釋制劑之一。親水凝膠骨架片是骨架緩釋片中的一種，生產開發(fā)周期短， 易投入工業(yè)化生產，具有很強的實用性，占據(jù)上市骨架片的60 70%。親水凝膠骨架片 (Hydrophilic Matrix Tablet)是以親水性聚合物或天然膠類為骨架材料制成的片劑。可以通過骨架材料遇水或消化液形成的凝膠屏障控制藥物釋放。由于目前常用的制粒方法為將緩釋片處方中所有的物料混合，添加適量的潤濕劑或粘合劑制粒，這樣制備的中藥緩釋片前期釋藥速度較慢，后期釋藥量不足。在使用中顯效慢，要想獲得有效的治療濃度需時較長，不能達到理想緩釋制劑的要求?，F(xiàn)有研究表明，通過添加致孔劑可以提高緩釋制劑中藥物的釋放速率，增加累計釋放百分率。原理在于致孔劑遇水或消化液溶解，在凝膠層屏障中形成錯綜復雜的孔道，破壞了凝膠的連續(xù)性，使水或消化液能滲透進入骨架片中，加快藥物的溶解和擴散，提高骨架材料的水化和溶蝕速度。通常情況下，致孔劑對藥物前期的釋放度影響較小，對后期釋放度影響較大。原因在于，在藥物釋放的初始階段，釋放主要以濃度差為推動力；而當藥物釋放到一定程度，藥物內外的濃度差較小時，影響釋放度的主要因素則由濃度差轉變?yōu)樗幬锉旧淼墓羌芙Y構，即釋藥孔道的多少。此時，致孔劑的作用顯現(xiàn)，緩釋制劑后期釋放量增加。所獲得緩釋制劑釋藥理想。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種釋藥穩(wěn)定持久的蟾皮提取物凝膠骨架緩釋片。本發(fā)明的第二個目的在于提供蟾皮提取物凝膠骨架緩釋片的制備方法。本發(fā)明的技術方案概述如下蟾皮提取物凝膠骨架緩釋片的制備方法，包括如下步驟稱取蟾皮提取物浸膏粉末、骨架材料、填充劑和兼矯味的致孔劑，分別過60目篩，將所述蟾皮提取物浸膏粉末分為 A份和B份，A份與所述骨架材料混勻后噴入適量乙醇或乙醇水溶液濕法制粒，干燥；B份與填充劑和兼矯味的致孔劑混勻后噴入適量乙醇或乙醇水溶液濕法制粒，干燥；再將兩份顆?；旌虾蠹尤脒m量潤滑劑，壓片，即獲得蟾皮提取物凝膠骨架緩釋片。所述蟾皮提取物浸膏粉末、骨架材料、填充劑和兼矯味的致孔劑的質量百分比分別為30% 60%、10% 35%:0% 48%:0% 30%，所述A份蟾皮提取物浸膏粉末與 B份蟾皮提取物浸膏粉末的質量比為1 0.5-3。所述蟾皮提取物浸膏粉末是用下述方法制成將干蟾皮洗凈后烘干為原料，加水浸泡20-40min，煎煮2_4次，每次煎煮30-60min，每次加水的質量為所述原料質量的8_12 倍，過濾，合并濾液，濃縮至原體積的1/5-1/6，加入體積濃度為90%的乙醇水溶液使含乙醇量為60%，4°C靜置20-2 ，過濾，濾液旋蒸至無醇味，加入體積濃度為90%的乙醇水溶液使含乙醇量為85%，4°C靜置44-5池，過濾，濾液旋蒸至粘稠膏狀物；60°C干燥至恒重，粉碎。所述骨架材料為羥丙甲纖維素、乙基纖維素或卡波姆。所述填充劑為微晶纖維素、乳糖或淀粉。所述兼矯味的致孔劑為甘露醇、山梨醇或葡萄糖。
所述潤滑劑為滑石粉、微粉硅膠或硬脂酸鎂。所述乙醇水溶液的濃度為60% 100%。上述方法制備的蟾皮提取物凝膠骨架緩釋片。所述片劑硬度為4 Ag/cnT2。 本發(fā)明的蟾皮提取物凝膠骨架緩釋片與蟾皮提取物普通片劑臨床用途相同，都是用來治療中、晚期腫瘤及慢性乙型肝炎等癥。本發(fā)明的緩釋片每日僅需服藥2次，每次1片。 本發(fā)明的蟾皮提取物的的凝膠骨架型緩釋片最大優(yōu)點在于治療作用持久，服藥次數(shù)少，毒副作用低。藥物進入胃腸道后可緩慢釋放，血藥濃度“峰谷”波動小，可避免超過治療血藥濃度范圍的毒副作用，又能保持在有效濃度范圍(治療窗)之內以維持療效。因此，本發(fā)明的緩釋片不僅可以提高療效，降低毒副作用，而且可以減少服藥次數(shù)，大大提高病人服藥的順應性，使用方便，特別適用于需要長期服藥的慢性病患者。本發(fā)明中采用水提醇沉法提取蟾皮中有效成分，工藝簡單，成本低廉，其提取收率為3. 20 4. 10%，提取物中有效成分(華蟾素毒基)的含量為1. 50 2. 00mg/g，已能完全滿足臨床治療的需求。羥丙甲纖維素(HPMC)作為親水凝膠緩釋片骨架材料，因其價廉易得、無臭無味、 有極好的穩(wěn)定性和非離子性(其性能不受PH影響)、便于生產，既可直接壓片也可以制粒壓片，為世界各國藥品管理部門所接受。因此，本發(fā)明首選擇羥丙甲纖維素作為緩釋片骨架材料。采用生物粘附性材料卡波姆和非水溶性骨架材料乙基纖維素制備的緩釋片也有較好的緩釋作用，藥物釋放模式與羥丙甲纖維素作為骨架材料的緩釋片相同。本發(fā)明中采用甘露醇、山梨醇、葡萄糖作為致孔劑，首先在于它們具有良好的水溶性，能滿足緩釋片釋放度的要求；其次此類輔料吸濕性很小，制粒干燥快，化學穩(wěn)定性好，能在一定程度上降低本發(fā)明中中藥提取物的強吸濕性；再次，它是一種低熱量、低糖的甜味劑，且因溶解時吸熱，使口腔具有清涼爽口的舒適感，能在一定程度上掩蓋蟾皮提取物的苦澀腥臭味，兼有矯味作用。本發(fā)明采用乙醇或乙醇水溶液作潤濕劑制粒，目的在于避免含水粘合劑制粒導致的過篩困難、干燥困難、易澀沖等問題。本發(fā)明采用微晶纖維素、乳糖和淀粉為填充劑，目的在于改善蟾皮提取物的吸濕性，以利于壓片順利進行，保證制劑在儲存期間不吸潮變軟。本發(fā)明采用分別制粒的方法可以調節(jié)主藥與輔料的分布情況，改變了骨架材料遇水或消化液后形成的凝膠屏障的連續(xù)性，從而達到不需添加另外的輔料就能從一定程度上控制緩釋片的釋放。本發(fā)明的緩釋片前期藥物釋放快速，能迅速達到有效濃度，隨后伴隨骨架材料的溶解，藥物逐漸釋放，維持一個平穩(wěn)的釋藥速度，從而達到緩釋制劑的釋放要求。此種方法簡單、易行、經濟，適合推廣使用，具有很強的實用性。本發(fā)明對緩釋片的評價方法為根據(jù)中國藥典2005版二部附錄)(C溶出度測定法第三法規(guī)定，采用高效液相色譜法，以提取物中有效成分(華蟾素毒基)體外釋放情況為指標篩選最優(yōu)處方和制備工藝。從體外釋藥曲線圖中選出3個取樣時間點第一點為開始0.5 2小時的取樣時間點，用于考察藥物是否有突釋；第二點為中間的取樣時間點，用于確定釋藥特性；最后的取樣時間點，用于考察釋藥是否基本完全。本發(fā)明的緩釋片為1 釋放緩釋片，故考察了緩釋片在2，6，10小時的累計釋放量。本發(fā)明的蟾皮提取物凝膠骨架緩釋片體外釋放曲線擬合結果表明，藥物通過擴散和(或)骨架溶蝕釋放，骨架材料最終能完全溶解，藥物釋放完全，生物利用度高。


圖1為采用不同型號HPMC制備常規(guī)緩釋片體外累計釋放率。圖2為采用不同種類填充劑制備常規(guī)緩釋片體外累計釋放率。圖3為采用不同用量的填充劑制備常規(guī)緩釋片體外累計釋放率。圖4為不同制粒方法的體外累計釋放率。圖5為不同致孔劑的體外累計釋放率。圖6為同用量的致孔劑的體外累計釋放率。圖7為不同骨架材料的體外累計釋放率。
具體實施例方式下面的具體實施例對是為使本領域的技術人員更好地理解本發(fā)明，但并不用于對本發(fā)明作任何限定。實施例1不同型號羥丙甲纖維素處方1、2、3緩釋片(常規(guī)的緩釋片)按選定處方比例稱取蟾皮提取物浸膏和骨架材料(羥丙甲纖維素K4M、K15M、 K100M三種型號)、填充劑，混合均勻后粉碎過60目篩。噴入95%乙醇水溶液濕法制粒，顆粒干燥后，干顆粒中加入適量潤滑劑滑石粉，混勻，壓片，即得。Rl、R2、R3的具體處方及體外釋放情況見表1、圖1。圖1結果說明不同型號羥丙甲纖維素制備的蟾皮提取物緩釋片體外累計釋放量有差異。其中Rl緩釋片后提取物中有效成分(華蟾素毒基)累計釋放量明顯增加，IOh華蟾素毒基累計釋放量達到80%，但是R2、R3緩釋片IOh華蟾素毒基累計釋放量低于30%。說明骨架材料HPMC K15M、HPMC K100M做蟾皮提取物浸膏緩釋片的骨架材料時，IOh內有效成分的釋放量過低。即Rl處方中羥丙甲纖維素K4M作為本提取物的凝膠骨架材料較好。1不同型號羥丙甲纖維素(HPMC)的處方
RlR2R3蟾皮提取物浸膏粉末 (實施例6制備)40%40%40%HPMC K4M30%HPMC K15M30%HPMC K100M30%微晶纖維素30%30%30%滑石粉適量適量適量 實施例2
不同種類填充劑(微晶纖維素、乳糖、淀粉)的處方R4、R5、R6與填充劑種類相同 (微晶纖維素)用量不同(50^^45^^40^^30%)的處方R7、R8、R9、R10緩釋片的制法同實施例1。R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10的具體處方見表2。不同種類填充劑處方R4、R5、R6體外釋放情況見圖2。其中以微晶纖維素、乳糖做填充劑的處方R4、R5緩釋片IOh提取物中有效成分(華蟾素毒基)累計釋放量接近50%， 淀粉做填充劑的處方R6緩釋片IOh內有效成分的釋放量過低。圖2結果說明填充劑種類不同，對緩釋片體外累計釋放量有影響，以微晶纖維素、乳糖做填充劑藥物釋放較快，釋放
量較大。不同用量填充劑處方R7、R8、R9、R10體外釋放情況見圖3。從圖中可以看出，微晶纖維素用量不同(50%、45%、40%、30% )的處方R7、R8、R9、R10緩釋片IOh華蟾素毒基累計釋放量均大于50%，且隨微晶纖維素用量增加有效成分累計釋放量增加。圖3結果說明填充劑用量影響藥物的釋放速度和釋放量。填充劑用量大能加速藥物的釋放速度，但是用量過大，導致骨架材料用量減少，緩釋效果不好。表2不同種類不同用量填充劑的處方
權利要求
1.蟾皮提取物凝膠骨架緩釋片的制備方法，其特征是包括如下步驟稱取蟾皮提取物浸膏粉末、骨架材料、填充劑和兼矯味的致孔劑，分別過60目篩，將所述蟾皮提取物浸膏粉末分為A份和B份，A份與所述骨架材料混勻后噴入適量乙醇或乙醇水溶液濕法制粒，干燥；B份與填充劑和兼矯味的致孔劑混勻后噴入適量乙醇或乙醇水溶液濕法制粒，干燥；再將兩份顆?；旌虾蠹尤脒m量潤滑劑，壓片，即獲得蟾皮提取物凝膠骨架緩釋片。
2.根據(jù)權利要求1所述的蟾皮提取物凝膠骨架緩釋片的制備方法，其特征是所述蟾皮提取物浸膏粉末、骨架材料、填充劑和兼矯味的致孔劑的質量百分比分別為30% 60%、 10% 35% :0^-48% 30%，所述A份蟾皮提取物浸膏粉末與B份蟾皮提取物浸膏粉末的質量比為1 0.5-3。
3.根據(jù)權利要求1所述的蟾皮提取物凝膠骨架緩釋片的制備方法，其特征是所述蟾皮提取物浸膏粉末是用下述方法制成將干蟾皮洗凈后烘干為原料，加水浸泡20-40min，煎煮2-4次，每次煎煮30-60min，每次加水的質量為所述原料質量的8_12倍，過濾，合并濾液， 濃縮至原體積的1/5-1/6，加入體積濃度為90%的乙醇水溶液使含乙醇量為60%，4°C靜置 20-2 ，過濾，濾液旋蒸至無醇味，加入體積濃度為90%的乙醇水溶液使含乙醇量為85%， 4°C靜置44-5池，過濾，濾液旋蒸至粘稠膏狀物；60°C干燥至恒重，粉碎。
4.根據(jù)權利要求1所述的蟾皮提取物凝膠骨架緩釋片的制備方法，其特征是所述骨架材料為羥丙甲纖維素、乙基纖維素或卡波姆。
5.根據(jù)權利要求1所述的蟾皮提取物凝膠骨架緩釋片的制備方法，其特征是所述填充劑為微晶纖維素、乳糖或淀粉。
6.根據(jù)權利要求1所述的蟾皮提取物凝膠骨架緩釋片的制備方法，其特征是所述兼矯味的致孔劑為甘露醇、山梨醇或葡萄糖。
7.根據(jù)權利要求1所述的蟾皮提取物凝膠骨架緩釋片的制備方法，其特征是所述潤滑劑為滑石粉、微粉硅膠或硬脂酸鎂。
8.根據(jù)權利要求1所述的蟾皮提取物凝膠骨架緩釋片的制備方法，其特征是所述乙醇水溶液的濃度為60% 100%。
9.權利要求1-8之一的方法制備的蟾皮提取物凝膠骨架緩釋片。
10.根據(jù)權利要求9所述的蟾皮提取物凝膠骨架緩釋片，其特征是所述片劑硬度為4 7kg/cm20
全文摘要
本發(fā)明涉及一種蟾皮提取物凝膠骨架緩釋片及制備方法，制備方法包括如下步驟稱取蟾皮提取物浸膏粉末、骨架材料、填充劑和兼矯味的致孔劑，分別過60目篩，將所述蟾皮提取物浸膏粉末分為A份和B份，A份與所述骨架材料混勻后噴入適量乙醇或乙醇水溶液濕法制粒，干燥；B份與填充劑和兼矯味的致孔劑混勻后噴入適量乙醇或乙醇水溶液濕法制粒，干燥；再將兩份顆?；旌虾蠹尤脒m量潤滑劑，壓片，即獲得蟾皮提取物凝膠骨架緩釋片。本發(fā)明的方法制備的蟾皮提取物凝膠骨架緩釋片體外釋放曲線擬合結果表明，藥物通過擴散和(或)骨架溶蝕釋放，骨架材料最終能完全溶解，藥物釋放完全，生物利用度高。
文檔編號A61P1/16GK102210710SQ20111014274
公開日2011年10月12日 申請日期2011年5月31日 優(yōu)先權日2011年5月31日
發(fā)明者仲博, 劉蒙, 張嶺, 張磊, 張莉, 甘學超, 胡霞, 袁園, 陳莉 申請人:中國人民武裝警察部隊醫(yī)學院