專利名稱：2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2h-苯并吡喃手性化合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及手性化合物2- (4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃的單一對(duì)映體(R) -XM002S和(S) -XM002S及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
根據(jù)現(xiàn)有技木，如果ー個(gè)分子中含有手性中心或不對(duì)稱中心，則該分子為手性分子。如果ー個(gè)分子中只含有一個(gè)手性中心，則該分子存在旋光方向相反的一對(duì)對(duì)映體分子 (左旋體和右旋體)。等量的左旋體和右旋體組成的物質(zhì)稱為外消旋體。常用藥物中大約 60%具有1個(gè)或1個(gè)以上手性中心，美國(guó)藥典所列出的2050個(gè)藥物中約50%屬于手性藥物。手性藥物的不同對(duì)映體與生物大分子的作用往往具有不同的立體選擇性，進(jìn)而在藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和毒理學(xué)表現(xiàn)出很大的差異。例如(S)-普萘洛爾是ー種受體阻斷劑，用于治療心臟病，而(R)-普萘洛爾具有抑制性欲作用，是ー種男性避孕藥；( -布洛芬是高效的非留體解熱鎮(zhèn)痛藥，而(R)-布洛芬基本沒(méi)有藥理活性；(R)-沙利度胺(又名“反應(yīng)?！? 具有緩解妊娠反應(yīng)作用，而(S)-沙利度胺是ー種強(qiáng)カ致畸劑。因此，獲得光學(xué)純的手性化合物對(duì)于化學(xué)、生物學(xué)或藥學(xué)都是非常重要的。美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)規(guī)定制藥業(yè)在將ー個(gè)外消旋的新藥推向市場(chǎng)前，必須確保它的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的活性與毒性都分別經(jīng)過(guò)測(cè)試。使用高光學(xué)純的單體為特效藥已成為藥學(xué)發(fā)展的要求與趨勢(shì)。中國(guó)專利文件CN101849934A(CN201010181572. 6)公開(kāi)了化合物2バ4_氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃作為磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑的應(yīng)用。化合物 2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(XM002Q是ー個(gè)外消旋體化合物，其單一對(duì)映體(R)_XM002S或(S)-XM002S作為新的化合物實(shí)體的合成與相關(guān)生物活性未見(jiàn)報(bào)
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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供ー種2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃手性化合物的單ー對(duì)映體(R)_XM002S、(S)-XM002S及制備方法；本發(fā)明還提供(R)_XM002S、(S)-XM002S在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下術(shù)語(yǔ)解釋XM002S :2-(4-氟苯基)-3_硝基_8_乙氧基_2H_苯并吡喃，(R) -XM002S (2R) - (4-氟苯基)_3_ 硝基 _8_ 乙氧基 _2H_ 苯并吡喃，是 XM002S 的
左旋體。(S) -XM002S (2S) - (4_ 氟苯基)_3_ 硝基-8-乙氧基 _2H_ 苯并吡喃，是 XM002S 的右旋體。[ α ]2°D:在溫度20°C、鈉光下，含有Ig溶質(zhì)的ImL溶液在長(zhǎng)Idm的盛液管中測(cè)出的旋光度。DCC :N,N' - ニ環(huán)己基碳ニ酰亞胺。DMAP :4- ニ甲氨基吡啶。1、2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(XM002S)手性化合物的単一對(duì)映體(R)_XM002S 或(S)-XM002S本發(fā)明的手性化合物2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(XM002S) 分子式為=C17H14FNO4,分子量為315. 3，其左旋體(R)_XM002S的[α ]2°D = -158° (氯仿)， 結(jié)構(gòu)如式I所示；其右旋體(S)_XM002S的[a]2°D = +152° (氯仿)，結(jié)構(gòu)如式II所示；
OEt
(s)-(+) 始原料， 構(gòu)體3a

權(quán)利要求
1.手性化合物2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(XM002Q分子式為 C17H14FNO4,分子量為315. 3，其左旋體(R)_XM002S的[a ]2°D = -158°，結(jié)構(gòu)如式I所示；其右旋體(S)_XM002S的[α ]2°D = +152°，結(jié)構(gòu)如式II所示；
2.如權(quán)利要求1所述的手性化合物(R)_XM002S或(S)-XM002S的制備方法，其特征在于以外消旋體[2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-羥基-2H-苯并吡喃](1)為初始原料，與手性羧酸縮合得到一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體Ca)、(2b)，然后分別脫去羧酸得到一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體(3a)、 C3b)，最后經(jīng)過(guò)羥基乙基化制備出(R)-XM002S和(S)-XM002S; 反應(yīng)路線如下
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于包括步驟如下(1)取[2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-羥基-2H-苯并吡喃](1)溶于氯仿中，加入DCC、 DMAP及(S)-(+)_a -甲氧基苯乙酸，室溫?cái)嚢?0-M小時(shí)；過(guò)濾，濾液減壓濃縮；乙酸乙酯提取后經(jīng)柱層析得化合物加和化合物2b ；(2)將步驟(1)制得的化合物加和化合物2b分別溶于ニ氯甲烷溶液中，加入甲胺水溶液，室溫?cái)嚢?小吋，用醋酸調(diào)節(jié)pH至6. O ；用乙酸乙酯提取后經(jīng)柱層析分別得化合物3a、 化合物北；(3)將步驟(2)制得的化合物3a、化合物;3b分別溶于N，N-ニ甲基甲酰胺中，加入無(wú)水碳酸鉀和碘乙烷，室溫?cái)嚢?6小時(shí)；用乙酸乙酯提取后，分別經(jīng)柱層析得(R)_XM002S或 (S)-XM002S。
4.如權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于包括步驟如下1)稱10毫摩爾取化合物1溶于80毫升氯仿中，加入15毫摩爾DCC，4毫摩爾DMAP，15 毫摩爾(S)-(+)_a -甲氧基苯乙酸，室溫?cái)嚢鐼小時(shí)；過(guò)濾，濾液減壓濃縮；乙酸乙酯提取后經(jīng)柱層析得化合物加1. 50克和化合物2bl. 55克；2)將步驟(1)制得的4.66毫摩爾化合物加溶于50毫升ニ氯甲烷溶液中，加入10毫升甲胺水溶液，室溫?cái)嚢?小吋，用醋酸調(diào)節(jié)PH至6.0 ；用乙酸乙酯提取后經(jīng)柱層析得3a 0. 90 克;將3. 14毫摩爾化合物3a溶于20毫升N，N- ニ甲基甲酰胺中，加入6. 28毫摩爾無(wú)水碳酸鉀，3. 77毫摩爾碘乙烷，室溫?cái)嚢?6小吋；用乙酸乙酯提取后，經(jīng)柱層析得 (R)-XM002S0. 74 克；3)將步驟(1)制得的4.43毫摩爾化合物2b溶于50毫升ニ氯甲烷溶液中，加入10毫升甲胺水溶液，室溫?cái)嚢?小吋，用醋酸調(diào)節(jié)PH至6. 0 ；經(jīng)乙酸乙酯提取后，柱層析得;3b 0. 83 克；將2. 89毫摩爾化合物北溶于20毫升N，N- ニ甲基甲酰胺中，再加入無(wú)水碳酸鉀0. 80 克，3. 47毫摩爾碘乙烷，室溫?cái)嚢?6小吋；用乙酸乙酯提取后，經(jīng)柱層析得(S)-XM002S 0. 65 克。
5.一種抗腫瘤的藥物組合物，包含權(quán)利要求1所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
6.權(quán)利要求1所述化合物用于制備抗腫瘤藥物，特別作為白血病細(xì)胞和骨髄瘤細(xì)胞抑制劑的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃手性化合物及其制備方法與應(yīng)用。具體公開(kāi)了手性化合物((R)-XM002S(式Ⅰ)和(S)-XM002S(式Ⅱ)及其制備方法，本發(fā)明還公開(kāi)了其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/352GK102558130SQ20121000504
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2012年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月9日
發(fā)明者劉兆鵬, 尹樹(shù)強(qiáng), 毛新良 申請(qǐng)人:山東大學(xué)