專利名稱：一種用于制備改進的組合物的方法
一種用于制備改進的組合物的方法本發(fā)明涉及一種用于制備改進的組合物的方法，尤其是涉及用于制備含有至少一種活性劑在至少一種固體載體材料中的納米-分散體的改進的組合物的方法。本發(fā)明還涉及通過本發(fā)明的方法得到的改進的組合物，并且還涉及由本發(fā)明的改進的組合物得到的改進的液體納米-分散體。許多具有期望的功能特性的固體材料(本文中稱為“活性劑”)通常以液體系統(tǒng)形式給予。然而，這些活性劑常常為(a)水-不溶性的或具有非常低的水-溶解度或(b)水-溶性的但油-不溶性的或在油中具有非常低的溶解度，取決于尋求用于其給予的液體系統(tǒng)的性質(zhì)，這可能有問題。在水不溶性活性劑(例如，藥物)的情況下，這樣差的溶解度會使它們的給予困難和它們的生物利用度低。殺生物劑(例如殺蟲劑、除草劑和殺真菌劑)和本文中詳細(xì)描述的實際的許多其它活性劑都產(chǎn)生類似的問題。已知通過提高固體的表面積，S卩，通過優(yōu)選降低粒徑至微米或至少亞微米范圍，可以提高活性劑的溶解速率。因此，已進行顯著的努力來控制活性劑在液體遞送系統(tǒng)中的尺寸范圍。解決該問題的一種已知的途徑為磨碎和/或研磨固體大塊活性劑材料，以形成細(xì)顆粒，然而，對于研磨和磨碎存在實際的限制，并且難以得到粒徑低于I微米的材料。低于
0.5微米的粒徑是可能的，但是若不使用專門的研磨設(shè)備不是容易得到的。此外，粒徑和分布取決于多種參數(shù)，如所用的研磨或壓碎部件的類型。在研磨后除去壓碎部分中產(chǎn)生其它問題；如果需要更小的磨碎部分，常常在得到多相系統(tǒng)的磨碎產(chǎn)品中留下更小的壓碎部分和磨碎粉末。由于一 些被研磨材料的更大粒徑，更加難以找到添加劑以穩(wěn)定這些顆粒的分散體例如免于附聚、絮凝和沉降。在D.Horn和J.Rieger寫的題為“在水相中的水性納米顆粒一理論、實驗和應(yīng)用(Aqueous Nanoparticles in the Aqueous Phase-Theory, Experiment and Use)，，(德國應(yīng)化(Agnew.Chem.1nt.Ed.), 2001, 40, 4330-4361)的論文中總結(jié)了尺寸減少(即，微米或亞微米)的有機顆粒形成的可選的途徑。例如，可由分子溶液開始并通過沉淀形成期望的活性劑顆粒。通常，通過改變活性劑溶質(zhì)與周圍溶劑的相容性，在成核階段中誘導(dǎo)沉淀過程，例如，通過溶劑的改變或混合，pH值、溫度、壓力和/或濃度的改變。然而，這樣的方法面臨多種問題，包括奧斯特瓦爾德熟化(Ostwald ripening)(熱力學(xué)-驅(qū)動的自發(fā)過程,在此過程中大的沉淀顆粒生長，以更小的沉淀顆粒相應(yīng)地收縮尺寸為代價)，顆粒附聚導(dǎo)致沉降和/或漂浮等。在以W02006/079409和W02008/006712公布的我們擁有的國際專利申請中描述了又一可選的途徑，每一篇都描述了可以如何制備將在水中形成納米-分散體的水不溶性材料，優(yōu)選通過噴霧-干燥方法。在W02006/079409中，水不溶性材料溶解于乳液的溶劑-相(即，“油”相)中，同時水溶性載體材料溶解于乳液的水相中。在W02008/006712中，水不溶性材料溶解于單相混合溶劑系統(tǒng)中，并且與水溶性載體材料共存于相同的相中。在兩種情況下，將液體(即，乳液或溶劑的單相混合物)在環(huán)境溫度以上干燥，例如通過噴霧-干燥，用以納米-分散體形式分散的水-不溶性顆粒生產(chǎn)載體材料的粉末顆粒。當(dāng)隨后將這些粉末顆粒加入到水中時，水-溶性載體材料溶解形成水-不溶性材料的納米-分散體，所述納米-顆粒在水中具有低于SOOnm的Z-平均粒徑。因此水-不溶性材料表現(xiàn)出仿佛其在溶液中。然而，已觀察到當(dāng)在本文描述的專有的方法中使用多種活性劑(例如，甲氧基丙烯酸酯類殺真菌劑(strobilurin fungicides)時,液體系統(tǒng)可能以與已經(jīng)用其它小-顆粒形成過程觀察到的相同的方式經(jīng)歷物理不穩(wěn)定(在任何干燥步驟之前)，即，以導(dǎo)致活性劑材料從成問題的液體溶液，無論是乳液、單相溶液或隨后形成液體分散體沉淀的顆粒生長形式。出于多種原因，顆粒生長不是令人滿意的:第一，與獲得小粒徑(微米和亞微米)的目的相矛盾；第二，當(dāng)活性劑的固體顆粒物質(zhì)從顆粒的液體介質(zhì)沉淀出時，會減少液體系統(tǒng)的保存期限；第三，當(dāng)活性表面積降低時，活性劑的功能活性會降低；最后，當(dāng)顆粒的粒徑生長時，顆?；钚詣┎牧峡稍谌芤褐凶兊每梢姟ＵJ(rèn)為在該顆粒生長背后的主要過程包括(I)由于布朗運動引起的碰撞的結(jié)果，顆粒的聚集/附聚，以及(2)奧斯特瓦爾德熟化(如前面描述的)。因此，為了活性劑期望抑制的這些顆粒的生長過程，以便保存預(yù)期的粒徑和伴隨的功能益處，否則顆粒將會與活性劑一起被觀察到。第一方面因此，本發(fā)明提供了一種用于制備含有至少一種活性劑和至少一種固體載體材料的改進的組合物的方法，其中所述活性劑以納米-分散體形式分散在載體材料中，所述方法包括以下步驟:(a)形成液體混合物，該液體混合物含有活性劑、載體材料、穩(wěn)定劑、用于所述活性劑和所述穩(wěn)定劑的第一溶劑和用于所述載體材料的第二溶劑，以及(b)干燥所述液體混合物以除去第一和第二溶劑，以得到在所述載體材料中的活性劑和穩(wěn)定劑的基本上不含溶劑的納米-分散體，其中，所述穩(wěn)定劑能夠在干燥期間和在得到的改進的組合物的液體納米-分散體中穩(wěn)定所述液體混合物中的所述活性劑。已觀察到向含有活性劑、載體材料和第一與第二溶劑的液體混合物中加入穩(wěn)定劑降低并且通常抑制了物理不穩(wěn)定過程，否則該過程將隨許多活性劑一起被觀察到。認(rèn)為穩(wěn)定劑向混合物提供了空間穩(wěn)定，以保持活性劑在載體材料中的納米粒徑。此外，認(rèn)為穩(wěn)定劑與活性劑的納米-顆粒一起在載體材料內(nèi)“共同存在”，從而有效地產(chǎn)生活性劑/穩(wěn)定劑的納米-共存-顆粒(nano-co-particle)。當(dāng)然,不指望每一個納米-共存-顆粒的組成都相同；共同存在的程度僅需要足以抑制以上討論的物理不穩(wěn)定過程即可。本發(fā)明的直接益處在于，本發(fā)明使某些活性劑(例如，嘧菌酯、咪鮮胺(prochloraz)、氟蟲腈、醚菌酯(kresoxim-methyl))的粒徑形成能夠控制,否則活性劑將不能形成進改進的組合物，并因此具有所描述的益處，將在下面更詳細(xì)地描述。本發(fā)明另外的益處在于，當(dāng)載體材料溶解在液體介質(zhì)中時，可極快地發(fā)生已穩(wěn)定的活性劑的分散，優(yōu)選在被引入液體介質(zhì)5分鐘內(nèi)，進一步優(yōu)選在3分鐘內(nèi)，最優(yōu)選在I分鐘內(nèi)。此外，穩(wěn)定劑的存在抑制了附聚和/或聚集的物理不穩(wěn)定過程，否則可以觀察到附聚和/或聚集。在一種選 擇中，本發(fā)明的方法可以進一步限定為:(a)形成乳液，所述乳液含有:
(i)所述活性劑和所述穩(wěn)定劑在所述第一溶劑中的溶液，和(ii)所述載體材料在所述第二溶劑中的溶液，以及(b)干燥所述乳液以除去第一和第二溶劑，以得到在所述載體材料中的通過穩(wěn)定齊U穩(wěn)定的活性劑的基本上不含溶劑的納米-分散體。為了方便，該方法在本文中稱為“乳液”方法。優(yōu)選，乳液可為水包油型(0/W)乳液，其中:( i )所述活性劑和所述穩(wěn)定劑二者均為水-不溶性的，并且所述第一溶劑為水-不混溶性非水性溶劑(形成乳液的“內(nèi)”或“分散”相)，以及(ii)所述固體載體材料為水-溶性的，并且所述第二溶劑為水(形成乳液的“外”或“連續(xù)”相)。

優(yōu)選，非水性的內(nèi)相含有乳液的約10%-約95%體積/體積，更優(yōu)選為約20%-約68%體積/體積?；蛘撸橐嚎梢詾橛桶?W/0)乳液，其中:( i )所述活性劑和所述穩(wěn)定劑二者均為水-溶性的，并且所述第一溶劑為水(形成乳液的“內(nèi)”或“分散”相)，和(ii)所述固體載體材料為水-不溶性的，并且所述第二溶劑為水-不混溶性非水性溶劑(形成乳液的“外”或“連續(xù)”相)。優(yōu)選，水性的內(nèi)相含有乳液的約10%-約95%體積/體積，更優(yōu)選為約20%-約68%體積/體積。進一步優(yōu)選，乳液可以為通過活性劑和穩(wěn)定劑在親水性溶劑中形成內(nèi)(或分散)相，同時通過固體載體材料在疏水性溶劑中形成外(或連續(xù))相的乳液。在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的條件下典型地制備乳液，例如，通過使用磁力攪拌棒、均質(zhì)器或超聲波儀。乳液不必特別穩(wěn)定，只要在干燥前乳液不經(jīng)歷廣泛的相分離即可。在本發(fā)明的一種優(yōu)選的方法中，制備平均分散相液滴尺寸(使用馬爾文(Malvern)峰值強度)為10nm-5000nm的乳液。對于乳液系統(tǒng)，超聲處理也是降低液滴尺寸的特別優(yōu)選的方式。我們已發(fā)現(xiàn)在10級下操作熱系統(tǒng)超聲處理(Heat Systems Sonicator) XL2分鐘是合適的。在另一選擇的形式中，本發(fā)明的方法可以進一步限定為:(a)形成單相溶液，所述單相溶液含有:( i )彼此混溶的第一和第二溶劑的混合物，(ii)可溶于第一和第二溶劑的混合物中的活性劑，(iii)可溶于所述第一和第二溶劑的混合物中的載體材料，和(iv)可溶于所述第一和第二溶劑的混合物中的所述穩(wěn)定劑，以穩(wěn)定所述單相溶液中的活性劑，以及(b)干燥所述溶液以除去第一和第二溶劑，以得到在所述載體材料中的通過穩(wěn)定齊IJ穩(wěn)定的活性劑的基本上不含溶劑的納米-分散體。為了方便，該方法在本文中稱為“單相”方法。在一些有限的情況下，單一溶劑可能用于所有的活性劑、穩(wěn)定劑和載體材料，以獲得單相溶液，按照以上部分(b)干燥單相溶液。
然而，更普遍的，在單相方法中，單相溶液可以為水性溶液，其中第一和/或第二溶劑可以為水性溶劑，載體材料將為水-溶性的，并且活性劑和穩(wěn)定劑二者將為水-不溶性的?；蛘?，單相溶液可為非水性溶液，其中第一和/或第二溶劑可為非水性溶劑，載體材料將為水-不溶性的，并且活性劑和穩(wěn)定劑二者將為水-溶性的。在本發(fā)明的上下文中，適用于活性劑、載體材料和/或穩(wěn)定劑的“水-不溶性的”是指在環(huán)境溫度和壓力下其在水中的溶解度小于10g/L，優(yōu)選小于5g/L，更優(yōu)選小于lg/L，甚至更優(yōu)選小于150mg/L，尤其是小于100mg/L。該溶解度水平提供了在本說明書中何謂“水-不溶性的”的預(yù)期的解釋。類似地，在本發(fā)明的上下文中，適用于活性劑、載體材料和/或穩(wěn)定劑的“水-溶性的”是指在環(huán)境溫度和壓力下其在水中的溶解度為至少10g/L。術(shù)語“水-溶性的”包括形成結(jié)構(gòu)化的水相以及真正的分子單-分散物類的離子溶液。為了避免任何疑惑，在本申請中，術(shù)語“環(huán)境溫度”是指25°C，同時“環(huán)境壓力”是指I大氣壓(101.325kPa)的壓力。如以上討論的，本發(fā)明的改進的組合物基本上不含溶劑。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“基本上不含溶劑”是指組合物的游離的溶劑含量小于15%，優(yōu)選低于10%，更優(yōu)選低于5%，并且最優(yōu)選低于2%。為了避免疑惑，在整個說明書中，除非另外說明，否則所有百分比為重量百分比。粒徑在整個說明書中，“納米-分散體”和類似術(shù)語是指其中Z-平均粒徑(直徑)(否則稱為流體動力學(xué)直徑)小于 IOOOnm的分散體。優(yōu)選，活性劑的納米_分散體形式的z_平均直徑低于800nm,甚至更優(yōu)選低于500nm,特別是低于200nm,并且最特別是低于lOOnm。例如，活性劑的納米-分散體形式的Z-平均直徑可在50-750nm范圍，更優(yōu)選75_600nm。對于本發(fā)明的分散產(chǎn)品，優(yōu)選的粒徑的方法米用動態(tài)光散射(DLS)儀器(Nano S，由馬爾文儀器(Malvern Instruments)英國(UK)制造)。具體地，Malvern InstrumentsNano S使用紅色(633nm)4mW氦-氖激光來照射含有待測定尺寸的顆粒的懸浮液的標(biāo)準(zhǔn)光學(xué)品質(zhì)UV比色杯。在本申請中引用的粒徑為使用由儀器制造商提供的標(biāo)準(zhǔn)方案的設(shè)備得到的尺寸。在干燥的固體材料中的納米-顆粒的尺寸，例如活性劑納米-顆粒和活性劑/穩(wěn)定劑納米-共存-顆粒的尺寸，由在干燥的固體材料分散在水中之后的粒徑的測量來推斷。由穩(wěn)定劑空間穩(wěn)定的活性劑顆粒的納米-規(guī)格尺寸是指可以得到“水-澄清的”分散體。水-澄清的分散體為在水性介質(zhì)中分散的活性劑顆粒是肉眼看不見的并且液體看起來澄清的分散體，否則可能發(fā)生如前面討論的活性劑從液體介質(zhì)中沉淀。穩(wěn)定劑在本發(fā)明中，所用的穩(wěn)定劑可為疏水性或親水性的，取決于討論的液體混合物的總體性質(zhì)。如果為疏水性的，穩(wěn)定劑優(yōu)選為聚合材料，但是也可為非聚合材料。如果為親水性的，則穩(wěn)定劑優(yōu)選為聚合的。穩(wěn)定聚合材料可以具有范圍在10_500kg/mol的重均分子量(麗)，優(yōu)選范圍在30-470kg/mol，并且進一步優(yōu)選范圍在50_400kg/mol。
實際上，疏水性穩(wěn)定聚合材料可選自聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸(PMMA-MA)、聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)、聚苯乙烯(PS)、聚乙酸乙烯酯(PVAC)、聚丙二醇(PPG)、聚(苯乙烯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)、聚(乙烯基吡咯烷酮-共聚-乙酸乙烯酯)、聚(乙酸乙烯酯-共聚-巴豆醛)和它們的混合物。疏水性穩(wěn)定非聚合材料可選自紅花籽油、石蠟油、石蠟、蜂蠟、維生素E、維生素E乙酸鹽、膽固醇、三甲氧基硅烷、十六烷基三甲氧基硅烷、十八烷基胺、硬脂酸(和其它脂肪酸)、十六烷醇、十八烷醇(和其它脂肪醇)、Span 83 (和其它疏水性表面活性劑)和它們的混合物。親水性穩(wěn)定聚合材料可選為下文限定列舉的水-溶性聚合材料。在活性劑為水-不溶性的情況下，穩(wěn)定劑優(yōu)選為疏水性的，而在活性劑為水-溶性的情況下，穩(wěn)定劑優(yōu)選為親水性的?；钚詣┻m合于本發(fā)明的方法中使用的可用的活性劑有較寬的范圍，或者作為單一化合物或者可以是活性類似或不類似的材料的混合物?；钚詣┛梢詾橐韵碌囊环N或多種:藥物、保健食品、動物健康產(chǎn)品、農(nóng)業(yè)化肥、殺生物的化合物、食物添加劑(包括調(diào)味品)、聚合物、蛋白質(zhì)、肽、化妝品成分、涂料、油墨/染料/著色劑、洗衣或家庭清潔和護理產(chǎn)品。由于活性劑的水-不溶性或油-不溶性性質(zhì)以及顆粒不穩(wěn)定的趨勢，它們通常典型地難以分別分散在水性或非水性環(huán)境中。本發(fā)明的穩(wěn)定基質(zhì)的使用促進了該分散，并且在許多情況下，能夠使水-不溶性或油-不溶性活性劑比以前更有效地分散。 合適的水-不溶性活性劑包括:
一去頭屑劑,例如，批唳硫酮鋅(zinc pyrithione)；一皮膚美白劑(skin lightening agent),例如,4-乙基間苯二酹(4-ethylresorcinol)；一皮膚調(diào)節(jié)劑,例如,膽固醇；一頭發(fā)調(diào)節(jié)劑，例如，季銨化合物、蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物、肽、神經(jīng)酰胺和疏水性調(diào)節(jié)油，例如烴油，包括石蠟油和/或礦物油、脂肪酯例如單_、二 _、和三-甘油脂、硅油例如聚二甲基硅氧烷(例如，聚二甲基硅氧烷)；—染料，例如，偶氮_染料、重氮_染料、酞菁染料、蒽醌染料；一熒光劑，例如，在洗衣產(chǎn)品中用于織物(例如棉、尼龍、聚棉或聚酯)上的2，5-雙(2-苯并惡唑基)噻吩(Tinopal S0P)；一UV防護劑，例如防曬劑，例如，甲氧基肉桂酸辛酯(Parsol MCX)、丁基甲氧基二苯甲?；淄?Parsoll789)、二苯甲酮-3 (Uvinul M-40)和阿魏酸；一增稠劑，例如，疏水改性的纖維素醚，例如改性的羥乙基纖維素；一漂白或漂白前體，例如，6-N-苯二甲酰亞氨基過氧己酸(PAP)或光漂白化合物；一香料或調(diào)味品或其前體和抗氧化劑，例如，基于羥基甲苯的抗氧化劑，例如Irganox 或市售可得的抗氧化劑例如Trollox 系列；和一藥物和別的生物學(xué)的活性化合物，例如，沙坦、他汀類藥物、NSAIDS、抗真菌齊Li (例如有機氯包括百菌清(chlorothalonil)和咪唑例如酮康唑和丙環(huán)唑)、除草劑(例如苯酚-尿素，包括異丙隆)、殺螨劑、滅藻劑、殺蟲劑、殺真菌劑、滅螺劑和殺線蟲劑(nematacides)、動物殺蟲劑(例如殺鼠劑)、植物生長調(diào)節(jié)劑和肥料、殺寄生蟲藥、血管擴張齊IJ、CNS活性物質(zhì)、抗高血壓藥、激素、抗癌藥、留醇、止痛劑、麻醉劑、抗病毒劑、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物、抗組織胺藥、制菌物質(zhì)(例如氯代苯酚包括三氯生(Triclosan))和抗菌素、維生素(例如維生素E、視黃醇)、類維生素物質(zhì)(vitamin-like substances)例如輔酶Q (泛醌)。特別合適的殺真菌劑為甲氧基丙烯酸酯類殺真菌劑，適合在本發(fā)明的方法中使用的甲氧基丙烯酸酯類殺真菌劑有寬的范圍，可以作為單一化合物或作為材料混合物。合適的甲氧基丙烯酸酯類殺真菌劑包括:一甲基(2E)-2-{2-[6_(2-氰基苯氧基)嘧啶_4_基氧基]苯基}_3_甲氧基丙烯酸酯(Methyl (2E)_2_ {2_[6_ (2-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yloxy]phenyl} -3-methoxyacrylate)(啼菌酯)；一甲基(2EZ) -3-(氣代甲氧基)-2- [2- (3，5，6- 二氣_2_卩比卩定基氧基甲基)苯基]丙烯酸酯(Methyl (2 EZ) _3_ (f Iuoromethoxy) ~2~ [2_ (3，5，6-trichloro-2-yridy1xymethyI)phenyl]acrylate)(卩比氟菌酯(bifujunzhi))；

一甲基(2E)-2-{2-[(3-丁基-4-甲基_2_氧代-2H-色烯_7_基)氧基甲基]苯基} -3-甲氧基丙烯酸酯(Methyl (2E) ~2~ {2_[ (3-butyl-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yI)oxymethyl]phenyl}-3-methoxyacrylate) (丁香菌酉旨(coumoxystrobin))；一 (E) -2-(甲氧基亞氨基)-N-甲基-2- [ α - (2，5_ 二甲苯基氧基)-鄰-甲苯基]乙酉先胺((E) -2- (methoxyimino) -N-methyl-2-[ a -(2, 5-xylyloxy) -o-tolyl] acetamide)(醚菌胺(dimoxystrobin))；一甲基2-{2-[({[3_(4-氯苯基)-1-甲基丙-2-烯叉基]氨基}氧基)甲基]苯基} -3-甲氧基丙烯酸酯(Methy12_ {2_[ ({[3_ (4-chlorophenyl) -l-methylprop-2-enylidene]amino}oxy)methyl]phenyl}-3-methoxyacrylate)(烯月虧菌酉旨(enestroburin))；— (E) - {2-[6- (2-氣苯氧基)氣啼唳 _4_ 基氧基]苯基} (5，6_ 二氫^ -1，4，2_ 二惡嗪-3-基)甲酮 O-甲基月虧((E) - {2- [6- (2-chlorophenoxy) -5-f luoropyrimidin-4-yloxy]phenyl} (5，6-dihydro-l，4，2-dioxazin_3-yl)methanone 0-methyloxime)(氟啼菌酉旨(fluoxastrobin))；一甲基(2E)-2-{2-[(3，4-二甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基甲基]苯基} -3-甲氧基丙烯酸酯(Methyl (2E) ~2~ {2_ [ (3，4-dimethyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxymethyl]phenyl}-3-methoxyacrylate)(甲香菌酉旨(jiaxiangjunzhi))； 一甲基(E)-甲氧基亞氨基[α -(鄰-甲苯基氧基)-鄰-甲苯基]乙酸酯(MethyI (E)-methoxyimino[α -(o-tolyloxy)-o-tolyl]acetate)(醚菌酉旨(kresoxim-methyl))；一 (E) -2-(甲氧基亞氨基)-N-甲基-2- (2_苯氧基苯基)乙酰胺((E) _2_ (methoxyimino)-N-methyl-2-(2-phenoxyphenyl)acetamide)(苯氧菌胺(metominostrobin))；一 (2E) -2-(甲氧基亞氨基)-2- {2_ [ (3E，5E，6E) _5_ (甲氧基亞氨基)-4，6_ 二甲基_2，8- 一氧雜_3，7- 一氣雜壬_3，6- 一稀-1-基]苯基} -N-甲基乙酸胺((2E) ~2~ (methoxyimino)~2~{2-[(3E，5E，6E)-5-(methoxyimino)-4，6-dimethyl-2, 8-dioxa-3, 7-diazanona-3, 6-dien-l-yI]phenyl}-N-methylacetamide)(月虧醚菌胺(orysastrobin))；一甲基(2E)-3-甲氧基-2-{2-[6_(三氟甲基)-2-吡啶基氧基甲基]苯基}丙烯酸酯(Methyl (2E) -3_methoxy-2- {2_ [6_ (tr if luoromethyl) -2-pyr idyl oxymethyl]phenyl}acrylate) (P定氧菌酉旨(picoxystrobin))；一甲基2-[l_(4-氯苯基)吡唑-3-基氧基甲基]-N-甲氧基異氰酸苯酯(Methy12_[1-(4-chlorophenyl)pyrazol_3_y1xymethyI]-N-methoxycarbanilate)(唑菌胺酯(pyraclostrobin))；一甲基2-[(l，4- 二甲基-3-苯基吡唑-5-基)氧基甲基]_N_甲氧基苯氨基甲酸甲酯(Methyl2_[(1，4-dimethyl-3-phenylpyrazol_5-yl)oxymethyl]-N-methoxycarbanilate)(唑胺菌酉旨(pyrametostrobin))；—甲基(E)-甲氧基亞氨基_{(E)-α-[1-(α，α, α-三氟-間-甲苯基)乙叉基氨基氧基]-鄰-甲苯基}-乙酸甲酯(Methyl (E) -methoxyimino- {(E) - a -[1-(α, α, α -trifluoro-m-tolyl)ethylideneaminooxy]-o-tolyl}-acetate)(月虧菌 酉旨(trifloxystrobin))；—(2E)-2-(2-{(E) _[ (2E)-3-(2,6_ 二氣苯基)-1-甲基丙-2-稀叉基]氛基氧基甲基}-苯基)-2-(甲氧基亞氨基)-N-甲基乙酰胺((2E)-2-(2-{(E)-[(2E)-3-(2，6-dichlorophenyl)-l-methylprop-2-enylidene]amino oxymethyl}-phenyl)~2~ (methoxyimino)-N-methylacetamide)(烯月虧菌胺(xiwojunan))；和它們的混合物。嘧菌酯為特別優(yōu)選的甲氧基丙烯酸酯類殺真菌劑。 合適的油-不溶性(和水-溶性)活性劑包括:一氨基酸，例如，褐藻酸(alginine);—/JC -溶性熒光劑，例如，Tinopal CBSX ；一維生素，例如，維生素C ；一農(nóng)用化學(xué)品，例如，草甘膦(glyphosphate)；—7jC -溶性染料，例如，甲基橙；—7jC -溶性藥物，例如，恩曲他濱；一牙齒/ 口腔健康成分，例如，單磷酸鈉；和一抗菌劑成分，例如，四環(huán)素。載體材料在本發(fā)明中，載體材料可選自合適的GRAS材料或在FDA-批準(zhǔn)的產(chǎn)品中所含的材料、一種或多種無機材料、表面活性劑、聚合物、糖，和它們的混合物。聚合載體材料合適的水-溶性聚合載體材料的實例包括:(a)天然聚合物(例如天然存在的樹膠例如瓜耳膠、藻酸鹽、刺槐豆膠或多糖例如葡聚糖);(b)纖維素衍生 物，例如黃原膠、木葡聚糖、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素及其鹽(例如，鈉鹽-SCMC)或羧甲基羥乙基纖維素及其鹽(例如，鈉鹽)；(c)由選自以下的兩種或更多種單體制備的均聚物或共聚物:乙烯醇、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺甲基丙磺酸酯、氨基烷基丙烯酸酯、氨基烷基-甲基丙烯酸酯、羥乙基丙烯酸酯、羥乙基甲基丙烯酸酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基咪唑、乙烯基胺、乙二醇和其它亞烷基二醇、環(huán)氧乙烷和其它烯化氧、吖丙啶(ethyleneimine)、苯乙烯磺酸酯、乙二醇丙烯酸酯和乙二醇甲基丙烯酸酯；(e)環(huán)糊精，例如β -環(huán)糊精；(f)它們的混合物。當(dāng)水-溶性聚合材料為共聚物時，其可為統(tǒng)計共聚物(也稱為無規(guī)共聚物)、嵌段共聚物、接枝共聚物或超支化共聚物。除了上面所列的共聚單體外，也可以包括以上所列之外的共聚單體，如果它們的存在不會破壞得到的聚合材料的水-溶性或水-分散性性質(zhì)。合適的和優(yōu)選的均聚物的實例包括聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺(例如聚-N-異丙基丙烯酰胺)、聚甲基丙烯酰胺；聚丙烯胺、聚甲基丙烯胺(例如聚二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯和聚-N-嗎啉代乙基甲基丙烯酸酯)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚苯乙烯磺酸酯、聚乙烯基咪唑、聚乙烯基吡啶、聚-2-乙基惡唑林聚乙烯亞胺和它們的乙氧基化的衍生物。在一個方面，聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、羥丙基纖維素(HPC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)為優(yōu)選的水-溶性聚合載體材料。在另一個方面，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、羥丙基纖維素(HPC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)為優(yōu)選的水-溶性聚合載體材料。特別是，水-溶性載體材料可為選自以下的聚合物:聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚(2-乙基-2-惡唑林)、羥丙基纖維素(HPC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)和藻酸鹽和它們的混合物。合適的水-不溶性聚合載體材料的實例包括:聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚酯、聚苯乙烯、聚乙烯基醚`、聚乙烯酯、聚丙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、乙基纖維素、腸溶聚合物和它們的共聚物。當(dāng)水-不溶性聚合材料為共聚物時，其可為統(tǒng)計共聚物(也稱為無規(guī)共聚物)、嵌段共聚物、接枝共聚物或超支化共聚物。除了上面所列的共聚單體外，也可以包括以上所列之外的共聚單體，如果它們的存在不會破壞得到的聚合材料的水-不溶性性質(zhì)。合適的和優(yōu)選的水不溶性均聚物的實例包括聚乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚己內(nèi)酯(PCL)和水-溶性等級的乙酸纖維素鹽。在一個方面，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、乙基纖維素和鄰苯二甲酸乙酸纖維素為優(yōu)選的水-不溶性聚合載體材料。為了避免任何疑惑，如果在本發(fā)明中使用聚合載體材料，其將基本上不會交聯(lián)，由于載體材料的目的是當(dāng)與合適的液體介質(zhì)(即，視情況而定水性或非水性)接觸時溶解。眾所周知交聯(lián)對聚合物的物理性質(zhì)具有大的影響，因為交聯(lián)限制了聚合物鏈的相對移動，提高分子量并引起大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)形成，因此妨礙了聚合物的溶解能力。聚苯乙烯例如可溶于許多溶劑，例如苯、甲苯和四氯化碳。然而，即使具有少量的交聯(lián)劑(二乙烯基苯，0.1%)，聚合物不再溶解，而是僅溶脹。表面活性劑載體材料合適的表面活性劑載體材料優(yōu)選在產(chǎn)品儲存期間遇到的溫度下本身為固體，gp，在低于30°C的溫度下，優(yōu)選在低于40°C的溫度下)。在另一選擇中，表面活性劑可以在組合物中出現(xiàn)的其它材料(例如助洗劑鹽(builder salts))存在下,在合適的溫度范圍內(nèi)形成固體。表面活性劑可為非離子、離子、陽離子或兩性離子，并且取決于水-溶性表面活性劑或水-不溶性表面活性劑(分別形成水-溶性組合物或水-不溶性組合物)是否是期望的，技術(shù)人員將從以下適當(dāng)選擇。合適的非離子表面活性劑的實例包括乙氧基化的甘油三酸酯；脂肪醇乙氧基化物；烷基酚乙氧基化物；脂肪酸乙氧基化物；脂肪酰胺乙氧基化物；脂肪胺乙氧基化物；脫水山梨糖醇烷酸酯；乙基化的脫水山梨糖醇烷酸酯；PEG-基化的脫水山梨糖醇酯(以商品名Tween 得到);非PEG-基化的脫水山梨糖醇酯(以商品名Span 得到);烷基乙氧基化物；環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，即，泊洛沙姆(poloxamers)(以商品名Plimmics 得至1J);燒基聚糖昔；硬脂酸乙氧基化物；燒基聚配糖；多庫酷納(Α0Τ)。合適的陰離子表面活性劑的實例包括烷基醚硫酸酯；烷基醚羧酸酯；烷基苯磺酸酷；燒基釀憐酸酷；~■燒基橫基玻拍酸酷；肌氣酸酷；燒基橫酸酷；阜；燒基硫酸酷；燒基竣酸酯；烷基磷酸酯；石蠟磺酸酯；仲正烷烴磺酸酯；α -烯烴磺酸酯；羥乙基磺酸鹽磺酸酯(isethionate sulfonates)。合適的陽離子表面活性劑的實例包括脂肪胺鹽；脂肪二胺鹽；季銨化合物；膦表面活性劑；锍表面活性劑。合適的兩性離子表面活性劑的實例包括氨基酸(例如甘氨酸、甜菜堿、氨基丙酸)的N-烷基衍生物；咪唑啉表面活性劑；氧化胺；酰氨基甜菜堿。可使用表面活性劑的混合物；在這樣的混合物中，可以有單個的為液體的組分。優(yōu)選的表面活性劑為多庫酯鈉(AOT)以及Span 和Tween 中的每一個的成員。

無機載體材料載體材料還可以選擇性地為既不是表面活性劑也不是聚合物的無機材料。已發(fā)現(xiàn)簡單的無機鹽是合適的，特別是在與以上描述的聚合的和/或表面活性劑載體材料的混合物中。合適的鹽包括碳酸鹽、碳酸氫鹽、鹵化物、硫酸鹽、硝酸鹽和乙酸鹽,特別鈉、鉀和鎂的可溶性鹽。優(yōu)選的材料包括碳酸鈉、碳酸氫鈉和硫酸鈉。這些材料的優(yōu)點是它們廉價并且在生理學(xué)上可接受。它們還相對惰性以及與在藥物產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)的許多材料相容。有機載體材料載體材料還可以選擇性地為既不是表面活性劑也不是聚合物也不是無機載體材料的較小的有機材料。已發(fā)現(xiàn)簡單的有機糖是合適的，特別是在與以上描述的聚合的和/或表面活性劑載體材料的混合物中。合適的較小的有機材料包括甘露醇、木糖醇和菊粉等。根據(jù)本發(fā)明的改進的組合物可以含有兩種以上的載體材料。載體材料的混合物可以是有利的。優(yōu)選的混合物包括表面活性劑和聚合物的組合物，例如混合物優(yōu)選含有至少一種的:a)聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素(HPMC)、藻酸鹽，以及至少一種的:b)烷氧基化的非離子物質(zhì)(尤其是PEG/PPG Pluronic 材料)、烷基磺酸酯、烷基硫酸酯(尤其是SDS)、脫氧膽酸鈉、肉豆蘧酸鈉、多庫酯鈉、酯表面活性劑(優(yōu)選Span 和Tween 類型的脫水山梨糖醇酯)和陽離子物質(zhì)(尤其是十六烷基三甲基溴化銨-CTAB)。
麵在本發(fā)明中，所用的親水性溶劑優(yōu)選為水，但是也可使用以下的任一種(單獨地或除水以外):甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜(DMS0)、甲乙酮(MEK)JP它們的混合物。所用的非水性溶劑可以選自可以從關(guān)于人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticalsfor Human Use) (ICH)的國際會議中得到的溶劑的列表，更優(yōu)選所述列表的II類或III類。非水性溶劑尤其選自以下組的一種或多種:甲苯、環(huán)己烷、二氯甲烷、三氯甲烷(氯仿)、乙酸乙酯、2-丁酮。王煙在本發(fā)明中，干燥步驟可為噴霧-干燥方法、冷凍-干燥方法或噴霧-造粒方法。優(yōu)選，干燥步驟同時除去第一和第二溶劑。為了避免疑惑，目的是在干燥期間從液體混合物(例如，乳液或單相溶液)中除去所有或基本上所有的第一和第二溶劑，盡管知道可能會剩
余最少量。噴霧-干燥

混合物(例如，乳液或單相溶液)干燥的最優(yōu)選的方法為噴霧-干燥。在除去水性和非水性揮發(fā)性組分以隨后留下粉末形式的載體材料、活性劑和穩(wěn)定劑，噴霧-干燥特別有效。為了有效的噴霧-干燥，我們發(fā)現(xiàn)可得自Buchi的B_290Mini Spray Dryer適合實驗室噴霧-干燥。對于大規(guī)模噴霧-干燥，可得自GEA Niro的PHARMASD 噴霧干燥器是合適的。優(yōu)選干燥入口 -溫度應(yīng)通常在或超過40°C，可能超過80°C，并且在一些情況下超過ioo°c，取決于使用的活性劑的溫度-穩(wěn)定性。冷凍-干燥然而，作為選擇可以通過冷凍-干燥來完成干燥，這帶來其自身特有的好處，例如在制備用于靜脈注射(intravenous administration)的無菌制劑(asepticformulations),或者如果活性物質(zhì)是例如甲氧基丙烯酸酯類殺真菌劑，其在水存在下會另外水解，可能遭受氧化降解或著可能呈現(xiàn)溫度敏感性。為了有效的冷凍-干燥，我們發(fā)現(xiàn)VirTis臺式BT4K ZL冷凍干燥設(shè)備適合實驗室冷凍-干燥，而可得自Biopharma Process Systems Ltd的Usifroid冷凍-干燥機適合大規(guī)模冷凍-干燥。噴霧-造粒此外，作為選擇，可通過使用噴霧-造粒方法完成干燥，尤其是流化床噴霧造粒/附聚方法，這同樣帶來其自身特有的好處，例如能產(chǎn)生無灰塵的顆粒，例如該顆?？梢詾閳A形粒料，該粒料呈現(xiàn)良好的流動行為并且因此容易加料。此外，噴霧-造粒的顆粒具有良好的分散性和溶解度、致密的結(jié)構(gòu)和低吸濕性。為了有效的噴霧-造粒，我們發(fā)現(xiàn)優(yōu)選以下工藝條件:入口溫度為40°C-250°C，更優(yōu)選55°C -130°C ;出口溫度為20°C _250°C，更優(yōu)選35°C -100°C ;進料濃度為1_50重量％溶解的固體，更優(yōu)選10-40重量％溶解的固體。
盡管上述情況，但噴霧-干燥、冷凍-干燥和噴霧-造粒對本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的技術(shù)。干燥原料用于干燥的典型的原料可以包括:a)多于0.1重量％的至少一種活性劑，例如水-不溶性活性劑；b)用于活性劑的非水性溶劑；c )載體材料，例如水-溶性聚合物；d)用于載體材料的水性溶劑，通常為水；e表面活性劑；和f )多于0.1重量％的至少一種穩(wěn)定劑，例如疏水性穩(wěn)定劑。因此，在本發(fā)明中，優(yōu)選的原料包括:a)多于0.1%的至少一種水-不溶性活性劑；b)至少一種選自以下的非水性溶劑:二氯甲烷、氯仿、乙醇、丙酮和它們的混合物；c)選自以下的水-溶性聚合物:聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、藻酸鹽和它們的混合物；d)水；e)選自以下的表面活性劑:PEG共聚物非離子物質(zhì)(尤其是PEG/PPGPluronic 材料)、烷基磺酸酯、烷基硫酸酯(尤其是SDS)、脫氧膽酸鈉、肉豆蘧酸鈉、多庫酯鈉、酯表面活性劑(優(yōu)選Span 和Tween 類型的脫水山梨糖醇酯)和陽離子物質(zhì)(尤其是十六烷基三甲基溴化銨-CTAB )，和它們的混合物；和f )多于0.1重量％的至少一種疏水性穩(wěn)定劑。在本發(fā)明中使用的干燥原料優(yōu)選為乳液或單相溶液，還優(yōu)選不含固體物質(zhì)，特別是優(yōu)選不含任何未溶解的活性劑或穩(wěn)定劑。特別優(yōu)選組合物中活性劑的水平應(yīng)使得干燥的組合物中的負(fù)荷大于或等于30%，優(yōu)選大于或等于40%,最優(yōu)選大于或等于50%。這樣的組合物的優(yōu)點是如以上討論的小粒徑和高有效性。類似地，組合物中穩(wěn)定劑的水平應(yīng)使得干燥的組合物中的負(fù)荷大于或等于5%，優(yōu)選大于或等于15%，更優(yōu)選大于20%。優(yōu)選，在干燥步驟之后生產(chǎn)的組合物將含有重量比為1: 500-85: 15 (活性劑:穩(wěn)定劑)至1:100-85:15的活性劑和穩(wěn)定劑，并且進一步優(yōu)選1: 500-1: I至I: 100-1: I。通過噴霧-干燥、冷凍-干燥和噴霧-造粒的每一種，在最終的產(chǎn)品中可得到約10-85%活性劑加上穩(wěn)定劑納米-共存-顆粒比上90-15%載體材料的典型水平。第二方面根據(jù)本發(fā)明，還提供了通過實施上文所述的方法得到的改進的組合物，該改進的組合物以在載體材料 中的活性劑與穩(wěn)定劑的納米-分散體的形式。第三方面根據(jù)本發(fā)明，還提供了一種活性劑與穩(wěn)定劑和載體材料的改進的液體納米-分散體，該改進的納米-分散體通過將液體與根據(jù)本發(fā)明的第二方面所述的改進的組合物相結(jié)合而得到。
當(dāng)載體材料以足夠細(xì)的形式在所述液體中溶解時，在液體中納米-分散活性劑和穩(wěn)定劑納米-共存-顆粒，使得穩(wěn)定的活性劑的行為在許多方面像可溶性材料。在干燥產(chǎn)品中，活性劑和穩(wěn)定劑納米-共存-顆粒的粒徑優(yōu)選使得當(dāng)在液體中分散時，所述顆粒具有小于IOOOnm的z_平均粒徑,通過本文描述的Malvern方法測定。據(jù)信在干燥固體粉末形式在液體介質(zhì)中分散時，粒徑?jīng)]有顯著降低。優(yōu)選，活性劑和穩(wěn)定劑納米-共存-顆粒的納米-分散體形式的Z-平均直徑小于IOOOnm,優(yōu)選低于800nm,甚至更優(yōu)選低于500nm,尤其是低于200nm,最特選低于lOOnm。例如，納米-分散體形式的Z-平均直徑可在50-750nm范圍，優(yōu)選75_600nm。關(guān)于以上提及的納米-分散體，優(yōu)選的活性劑、穩(wěn)定劑和載體材料如上所述。通過施用本發(fā)明，活性劑的顯著水平可以帶來基本上等同于真實溶液的狀態(tài)，而沒有另外觀察到的與物理不穩(wěn)定和顆粒生長相關(guān)的問題。例如，當(dāng)需要液體形式藥物(通常為水-不溶性的)時，干燥的產(chǎn)品可溶解于水性介質(zhì)中，以獲得含有至多20% (優(yōu)選多于1%，優(yōu)選多于5%，更優(yōu)選多于10%)的水-不溶性藥物的納米-分散體。當(dāng)然，技術(shù)人員將認(rèn)識至IJ，在分散體中藥物的實際量最終取決于給予分散體的方式，例如，以注射形式、作為口服液體、適合靜脈注射的形式、用于直腸給予、經(jīng)鼻噴霧，等。當(dāng)摻入藥物作為活性劑時，本發(fā)明的改進的組合物可以用于該藥物準(zhǔn)備作用的疾病或其他病痛的治療或預(yù)防。為了更好地理解，參考附圖僅通過未限定的實施例將更特別地描述本發(fā)明，其中:

圖1為顯示噴霧10天后在樣品臺(dock)上平均毒性評分的圖，其中橫坐標(biāo)表示施用的噴霧，縱坐標(biāo)表示平均評分(在0-5范圍)；圖2為顯示接種4ppm卩密菌酯制劑三天后,黃色鐮刀菌(Fusarium Culmorum)徑向生長的圖，橫坐標(biāo)表示施用的噴霧，縱坐標(biāo)表示平均菌落直徑(以毫米計)；圖3為顯示嘧菌酯制劑針對小麥褐銹病的治療效力的圖，橫坐標(biāo)表示施用的噴霧，縱坐標(biāo)表示具有生銹膿皰的葉子的百分比；圖4為顯不卩密菌酯制劑針對小麥褐銹病的預(yù)防效力的圖，橫坐標(biāo)表不施用的噴霧，縱坐標(biāo)表示具有生銹膿皰的葉子的百分比；和圖5為顯示在生長階段65施用后控制21天，嘧菌酯制劑對于褐銹病的田間效力的圖，橫坐標(biāo)表示施用的噴霧，縱坐標(biāo)表示帶銹的平均葉子面積(對于40個樣品)。
實施例在以下實施例中，“麗”是指重均分子量。除非另外說明，所有化學(xué)品均從Sigma-Aldrich得到。除非另外說明，在實施例1_28中使用Hielscher UP400S超聲波儀實施超聲處理，在實施例29-42中使用可得自Heat Systems的Sonicator XL,并且使用Buchi Min1-290噴霧-干燥器進行噴霧-干燥。除非另外說明，得到的納米_分散體使用Malvern Nano NS粒徑儀表征。實施例1將0.175g聯(lián)苯菊酷(bifenthrin)(活性劑)和0.525g MW為35kg/mol的聚苯乙烯(穩(wěn)定劑)溶解于3ml 二氯甲烷中(形成乳液的油相)，而將0.30g麗為8-9kg/mol (80%水解)的聚乙烯醇(載體材料)溶解于9ml去離子水中(形成乳液的水相)。將油相(內(nèi)相)加入到水相(連續(xù)相)中，在冰浴中將混合物在50%功率下超聲處理40秒。隨后將得到的乳液在以下噴霧-干燥條件下噴霧干燥:—入口溫度:105°C一霧化壓力:3巴—吸氣:100% 一栗送速率:15%將得到的干燥的粉末以2mg/ml的濃度分散在去離子水中，形成半透明的納米-分散體。聯(lián)苯菊酯-聚苯乙烯納米-共存-顆粒的Z-平均納米-粒徑為138nm。實施例2將0.175g聯(lián)苯菊酯(活性劑)和0.525g MW為15kg/mol的PMMA (穩(wěn)定劑)溶解于3ml 二氯甲烷中(形成乳液的油相)，而將0.30g MW為8-9kg/mol (80%水解)的聚乙烯醇(載體材料)溶解于9ml去離子水中(形成乳液的水相)。將油相(內(nèi)相)加入到水相(連續(xù)相)中，在冰浴中將混合物在50%功率下超聲處理40秒。隨后將得到的乳液在以下噴霧-干燥條件下噴霧干燥:—入口溫度:105°C一霧化壓力:3巴—吸氣:100%一栗送速率:15%將得到的干燥的粉末以2mg/ml的濃度分散在去離子水中，形成半透明的納米-分散體。聯(lián)苯菊酯-PMMA納米-共存-顆粒的Z-平均納米-粒徑為116nm。實施例3將0.227g 阿巴克丁 (abamectin)(活性劑)和 0.04g MW 為 15kg/mol 的 PMMA (穩(wěn)定劑)溶解于2ml 二氯甲烷中(形成乳液的油相)，而將0.30g MW為8-9kg/mol (80%水解)的聚乙烯醇(載體材料)溶解于12ml去離子水中(形成乳液的水相)。將油相(內(nèi)相)加入到水相(連續(xù)相)中，在冰浴中將混合物在50%功率下超聲處理50秒。隨后將得到的乳液在以下噴霧-干燥條件下噴霧干燥:—入口溫度:105°C一霧化壓力:3巴—吸氣:100%一泵送速率:20%將得到的干燥的粉末以1500ppm阿巴克丁 (每ml水)的濃度分散在去離子水中，形成乳狀納米-分散體。阿巴克丁 -PMMA納米-共存-顆粒的Z-平均納米-粒徑為223nm。實施例4將0.227g阿巴克丁 (活性劑)和0.04g MW為35kg/mol的聚苯乙烯(穩(wěn)定劑)溶解于2ml 二氯甲烷中(形成乳液的油相)，而將0.30g MW為8-9kg/mol (80%水解)的聚乙烯醇(載體材料)溶解于12ml去離子水中(形成乳液的水相)。將油相(內(nèi)相)加入到水相(連續(xù)相)中，在冰浴中將混合物在50%功率下超聲處理50秒。隨后將得到的乳液在以下噴霧-干燥條件下噴霧干燥:
—入口溫度:105°C一霧化壓力:3巴—吸氣:100%一泵送速率:20%將得到的干燥的粉末以1500ppm阿巴克丁(每ml水)的濃度分散在去離子水中，形成乳狀納米-分散體。阿巴克丁 -聚苯乙烯納米-共存-顆粒的Z-平均納米-粒徑為224nm。實施例5—對比例將0.20g阿巴克丁 (活性劑)溶解于2.0ml 二氯甲烷中(形成乳液的油相)，而將
0.30g MW為8-9kg/mol (80%水解)的聚乙烯醇溶解于12ml去離子水中(形成乳液的水相)。將油相(內(nèi)相)加入到水相(連續(xù)相)中，在冰浴中將混合物在50%功率下超聲處理50秒。隨后將得到的乳液在以下噴霧-干燥條件下噴霧干燥:—入口溫度:105°C一霧化壓力:3巴—吸氣:100%—栗送速率:20%將得到的干燥的粉末以1500ppm阿巴克丁 (每ml水)的濃度分散在去離子水中，形成乳狀納米-分散體。阿巴克丁的Z-平均納米-粒徑為214nm。將在實施例3和4中形成的每一種納米-分散體的穩(wěn)定性與在對比例5中形成的納米-分散體的穩(wěn)定性比較。在環(huán)境溫度和環(huán)境壓力下，頻繁監(jiān)測所有三種納米-分散體在30小時時間段內(nèi)Z-平均粒徑的任何變化，結(jié)果示于下表I中。表I
權(quán)利要求
1.一種制備含有至少一種活性劑和至少一種固體載體材料的改進的組合物的方法，其中所述活性劑以納米-分散體形式分散在載體材料中，所述方法包括以下步驟: Ca)形成液體混合物，該液體混合物含有活性劑、載體材料、穩(wěn)定劑、用于所述活性劑和所述穩(wěn)定劑的第一溶劑和用于所述載體材料的第二溶劑；以及 (b)干燥所述液體混合物以除去第一和第二溶劑，以得到在所述載體材料中的活性劑和穩(wěn)定劑的基本上不含溶劑的納米-分散體， 其中，所述穩(wěn)定劑能夠在干燥期間和在得到的改進的組合物的液體納米-分散體中穩(wěn)定所述液體混合物中的所述活性劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述步驟進一步限定為: (a)形成乳液，所述乳液含有: (i)所述活性劑和所述穩(wěn)定劑在所述第一溶劑中的溶液，和 (ii)所述載體材料在所述第二溶劑中的溶液；以及 (b)干燥所述乳液以除去第一和第二溶劑，以得到在所述載體材料中的通過穩(wěn)定劑穩(wěn)定的活性劑的基本上不含溶劑的納米-分散體。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述乳液為水包油型(0/W)乳液，和: (i )所述活性劑和所述穩(wěn)定劑二者均為水-不溶性的，并且所述第一溶劑為水-不混溶性非水性溶劑，以及 (ii)所述固體載體材料為水-溶性的，并且所述第二溶劑為水。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述乳液為油包水型(W/0)乳液，和: (i)所述活性劑和所述穩(wěn)定劑二者均為水-溶性的，并且所述第一溶劑為水，和 (ii)所述固體載體材料為水-不溶性的，并且所述第二溶劑為水-不混溶性非水性溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述步驟進一步限定為: Ca)形成單相溶液，所述單相溶液含有: (i)彼此混溶的第一和第二溶劑的混合物， (ii)可溶于第一和第二溶劑的混合物中的活性劑， (iii)可溶于所述第一和第二溶劑的混合物中的載體材料，和 (iv)可溶于所述第一和第二溶劑的混合物中的穩(wěn)定劑，以穩(wěn)定在所述單相溶液中的活性劑，以及 (b)干燥所述溶液以除去第一和第二溶劑，以得到在所述載體材料中的通過穩(wěn)定劑穩(wěn)定的活性劑的基本上不含溶劑的納米-分散體。
6.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述單相溶液為水性溶液，其中第一和/或第二溶劑為水性溶劑，所述載體材料為水-溶性的，并且所述活性劑和所述穩(wěn)定劑二者均為水-不溶性的。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述單相溶液為非水性溶液，其中第一和/或第二溶劑為非水性溶劑，所述載體材料為水-不溶性的，并且所述活性劑和所述穩(wěn)定劑二者均為水-溶性的。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中，所述穩(wěn)定劑為疏水性的。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，疏水性穩(wěn)定劑為聚合材料。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述疏水性聚合材料具有范圍在10-500kg/mol的重均分子量(MW)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10中任意一項所述的方法，其中，所述聚合材料選自聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸(PMMA-MA)、聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)、聚苯乙烯(PS)、聚乙酸乙烯酯(PVAC)、聚丙二醇(PPG)、聚(苯乙烯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)、聚(乙烯基吡咯烷酮-共聚-乙酸乙烯酯)、聚(乙酸乙烯酯-共聚-巴豆醛)和它們的混合物。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中，所述活性劑選自藥物、保健食品、動物健康產(chǎn)品、農(nóng)業(yè)化肥、殺生物的化合物、食物添加劑(包括調(diào)味品)、聚合物、蛋白質(zhì)、肽、化妝品成分、涂料、油墨/染料/著色劑、洗衣或家庭清潔和護理產(chǎn)品以及它們的混合物。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中，所述載體材料選自一種或多種無機材料、表面活性劑、聚合物、糖和它們的混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述載體材料為選自以下的聚合物:聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚(2-乙基-2-惡唑林)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、藻酸鹽以及它們的混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述載體材料為選自以下的表面活性劑:烷氧基化的非離子表面活性劑、醚硫酸酯表面活性劑、陽離子表面活性劑、酯表面活性劑和它們的混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求3、4和6中任意一項所述的方法，其中，所述水性溶劑選自水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、N-甲 基吡咯烷酮、二甲基亞砜(DMSO)、甲乙酮(MEK)和它們的混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求3、4和7中任意一項所述的方法，其中，所述非水性溶劑選自甲苯、環(huán)己烷、二氯甲烷、三氯甲烷(氯仿)、乙酸乙酯、2-丁酮和它們的混合物。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中，所述干燥步驟為噴霧-干燥過程。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中，所述干燥步驟為冷凍-干燥過程。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中，所述干燥步驟為噴霧-造粒過程。
21.一種通過權(quán)利要求1-20中任意一項所述的方法得到的改進的組合物，該改進的組合物為在載體材料中的穩(wěn)定劑和活性劑的納米-分散體的形式。
22.—種活性劑與穩(wěn)定劑和載體材料的改進的液體納米-分散體,該改進的液體納米-分散體通過將液體與權(quán)利要求21所述的改進的組合物相結(jié)合而得到。
23.—種制備含有至少一種活性劑、至少一種穩(wěn)定劑和至少一種載體材料的改進的組合物的方法，該方法基本上如前文所述。
24.一種基本上如前文所述的改進的組合物。
25.—種基本上如前文所述的改進的液體納米-分散體。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備含有至少一種活性劑和至少一種固體載體材料的改進的組合物的方法，其中所述活性劑以納米-分散體形式在載體材料中分散，所述方法包括以下步驟(a)形成液體混合物，該液體混合物含有活性劑、載體材料、穩(wěn)定劑、用于所述活性劑和所述穩(wěn)定劑的第一溶劑和用于所述載體材料的第二溶劑的液體混合物，和(b)干燥所述液體混合物以除去第一和第二溶劑，以得到在所述載體材料中的活性劑與穩(wěn)定劑的基本上不含溶劑的納米-分散體，其中所述穩(wěn)定劑能夠在干燥期間和在得到的改進的組合物的液體納米-分散體中穩(wěn)定所述液體混合物中的所述活性劑。
文檔編號A61K9/51GK103249406SQ201180058440
公開日2013年8月14日 申請日期2011年10月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月5日
發(fā)明者S·P·蘭納德, D·鄧卡夫, A·J·福斯特, J·龍, 王東 申請人:阿爾塔納米產(chǎn)品有限公司