專利名稱：聚合物醫(yī)療裝置的電子束后穩(wěn)定化的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及由可生物吸收的聚合物制造支架的方法。
背景技術：
本發(fā)明涉及適于植入身體管腔的徑向可擴張的內(nèi)置假體?！皟?nèi)置假體”相當于放置在體內(nèi)的人造裝置?！肮芮弧笔侵腹軤钇鞴?例如血管)的腔。這種內(nèi)置假體的一個實例是支架(stent)。支架一般為圓柱形狀的裝置，其功能是保持一段血管或其他解剖學管腔如泌尿道和膽管開放并且有時候使它們擴張。支架經(jīng)常被用于治療血管的動脈粥樣硬化狹窄?！蔼M窄”是指身體的通道或口變窄或收縮。在這些治療中，支架在血管系統(tǒng)的血管再生后加強血管并且防止再狹窄。“再狹窄”是指血管或心臟瓣膜在表觀成功治療(例如通過氣囊血管成形術、支架術(stenting)或瓣膜成形術)后再次發(fā)生的狹窄。支架通常由包含相互連接的結構部件或支柱的圖案或網(wǎng)絡的骨架(scaffolding)構成，所述結構部件或支柱由卷曲成圓柱形狀的材料的線、管或片形成。因為骨架物理地保持通道的壁敞開和擴張(如果期望)，所以其由此得名。通常，支架能夠被壓縮或卷曲在導管上，這樣可以將它們遞送至治療位點并且在治療位點展開。遞送包括利用導管將支架插入穿過小的管腔，并且將其運輸?shù)街委熚稽c。展開包括一旦支架位于期望位置就將其擴展成較大的直徑。相比于氣囊血管成形術，利用支架的機械干預降低了再狹窄的比率。然而，再狹窄依然是顯著問題。當支架處理段中發(fā)生再狹窄時，其治療可能就受到挑戰(zhàn)，因為相比于單獨用氣囊治療的損傷，其臨床選擇更加受到限制。支架不僅用于機械干預，還作為提供生物治療的載體。生物治療使用加藥的支架來局部施用治療物質(zhì)。加有藥物的支架可以通過用包含有活性或生物活性劑或藥物的聚合物載體包被金屬或聚合物骨架的表面來制造。聚合物骨架也可以作為活性劑或藥物的載體。 另外，可能期望支架是可生物再吸收的。在很多治療應用中，可能需要支架在體內(nèi)存在有限的一段時間，直到完成其預期功能，例如，保持血管開放至使得血管壁能夠以增加的直徑重塑。因此，由可生物再吸收、可生物吸收和/或可生物腐蝕材料(例如聚合物)制造的支架應當被配置成僅在其臨床需要結束后被完全吸收。但是，利用聚合物制成醫(yī)療裝置的一個挑戰(zhàn)是聚合物的性質(zhì)可能在處理的過程中和處理后劣化。這些性質(zhì)包括機械性質(zhì)(例如強度和韌性)和生物再吸收動力學。支架制造過程中的處理步驟可被設計成在支架中保持或灌輸對于利用支架的治療關鍵的上述性質(zhì)的具體范圍。醫(yī)療裝置(例如支架)在制造完成后通常儲存不確定的一段時間，在這個過程中聚合物的性質(zhì)可能隨時間變而遠離這些期望或關鍵的范圍。因此，需要降低或消除了不期望的性質(zhì)改變的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的多個實施方案包括使支架穩(wěn)定的方法，其包括:通過輻射暴露對由聚合物制成的支架進行滅菌，其中所述輻射暴露在聚合物中產(chǎn)生自由基；將支架暴露于高于環(huán)境的溫度以升高支架的溫度，其中溫度的升高降低了自由基的濃度并且增加了自由基的衰減動力學，導致其消失，從而降低了由滅菌導致的聚合物的化學降解。本發(fā)明的另一些實施方案包括使支架穩(wěn)定的方法，其包括:通過輻射對由聚合物制成的支架進行滅菌，其中輻射暴露在聚合物中產(chǎn)生自由基；將支架暴露于溫度循環(huán)，所述溫度循環(huán)包括使暴露溫度升高至高于環(huán)境的特定溫度，使溫度降低至最低溫度；重復溫度循環(huán)一次或更多次，其中重復循環(huán)降低了自由基的濃度，從而降低了由滅菌導致的聚合物的化學降解。


圖1示出由其制造支架的管。圖2示出支架的一個實例。圖3示出進行熱處理的聚合物支架與未熱處理的支架的相對自由基濃度。圖4示出進行熱處理的聚合物支架與未熱處理的支架的相對自由基濃度。
具體實施例方式本發(fā)明的實施方案涉及在電子束(e-beam)滅菌后使聚合物可植入醫(yī)療裝置(例如支架)穩(wěn)定化。更一般地，本發(fā)明的實施方案還可用于以下裝置，包括但不限于:可自擴張的支架、可氣囊擴張的支架、支架移植物、血管移植物、腦脊髓液分流裝置或一般管狀的可植入醫(yī)療裝置。通常對醫(yī)療裝置(例如，支架和遞送系統(tǒng))進行滅菌以降低生物負載。生物負載一般是指污染目標的微生物的數(shù)量。滅菌程度通常通過無菌保證水平(SAL)衡量，無菌保證水平是指滅菌后產(chǎn)物單位上存在活微生物的概率。產(chǎn)品所需的SAL取決于產(chǎn)品的預期用途。例如，待用于身體的流體路徑內(nèi)的產(chǎn)品被認為是III類裝置?？梢栽趤碜跃S吉尼亞州 Arlington 的醫(yī)療儀器促進協(xié)會(Association for the Advancement of MedicalInstrumentation, AAMI)的材料中找到各種醫(yī)療裝置的SAL。輻射滅菌是本領域一般技術人員公知的?？衫枚喾N輻射對全部或部分由聚合物構成的醫(yī)療用品滅菌，所述輻射包括但不限于電子束(e-beam)、伽馬射線、紫外線、紅外線、離子束、X-射線和激光滅菌。可通過選擇提供所需SAL的劑量來確定滅菌劑量?？梢詫悠繁┞队谝坏阑蚨嗟赖乃鑴┝俊ＶЪ芸删哂信c植入它的身體管腔相容的幾乎任意結構圖案。通常，支架由周向的并縱向延伸的相互連接的結構部件或支柱的圖案或網(wǎng)絡構成。一般而言，支柱排布在圖案內(nèi)，其被設計成與血管的管腔壁接觸并且保持血管開放。本領域已知獲得特定設計目的的大量支柱圖案。支架的一些較重要的設計特征是徑向或環(huán)結強度、斷裂韌性、擴張比、覆蓋區(qū)域和縱向彈性。本發(fā)明的實施方案可適用于幾乎任意的支架設計，因此，不限于任何具體的支架設計或圖案。支架圖案的一個實施方案可包括由支柱構成的圓柱形環(huán)。圓柱形環(huán)可通過連接支柱連接。在一些實施方案中，支架 可通過利用激光在管中切割支柱的圖案而由管形成。這樣的管通常通過擠出成型或注射成型的熔體加工方法或通過溶劑加工如冷溶劑擠出、溶劑澆鑄或浸潰涂覆形成。支架也可以通過以下步驟形成:利用激光切割金屬或聚合物片，將圖案卷制成圓柱體支架形狀，以及提供縱向焊接以形成支架。另一些形成支架的方法是公知的，并且包括:化學腐蝕金屬或聚合物片，卷制，然后將其焊接形成支架。圖1示出管10，其為具有外徑15和內(nèi)徑20的圓筒。圖1還示出管10的表面25和圓柱形軸30。在一些實施方案中，在制造為可植入醫(yī)療裝置前，聚合物管的直徑可以為約0.2mm至約5.0mm,或更狹窄地為約Imm至約4mm。圖2示出支架50的一個實例。支架50包括具有多個相互連接的結構部件或支柱55的圖案。本文公開的實施方案不限于圖2描繪的支架或支架圖案。實施方案可容易地適用于其他圖案和其他裝置。圖案中結構的變化幾乎是不受限制的。一般而言，支架圖案被設計成使得支架能夠徑向壓縮(折皺)和徑向擴張(以允許展開)。壓縮和展開過程中所涉及的應力一般分布到支架圖案的全部的多個結構部件上。隨著支架擴張，支架的多個部分可變形以完成徑向壓縮或擴張。如圖2所示，在整個結構中支架50的幾何學或形狀改變以允許徑向擴張和壓縮。圖案可包括為直線或相對直線的支柱部分，一個實例是部分60。另外，圖案可包括包含有65,70和75所示的弧形或彎曲部分或冠狀的支架。構成支架的圖案使得支架可徑向壓縮和可擴張并且為縱向撓性的。隨著支架圖案的部分例如段65、70和75在徑向擴張和壓縮過程中彎曲，這些部分受到大幅變形。因此，這些部分趨向于最易斷裂并且最終失效。支架中支柱的橫截面可以是矩形或三角形的。支柱的橫截面不限于這些，因此，其他橫截面形狀也適用于本發(fā)明的實施方案。此外，圖案不應當局限于所描繪的，因為其他支架圖案也容易適用于本發(fā)明的實施方案。支架骨架的支柱可部分或全部由可生物再吸收、可生物吸收或生物穩(wěn)定的聚合物制成。在這種情況下，在植入時，由聚合物或主要由聚合物構成的骨架為脈管壁提供支撐或向外的徑向力。用于制造支架的聚合物可以是生物穩(wěn)定、可生物吸收、可生物再吸收或可生物腐蝕的。生物穩(wěn)定是指不是可生物再吸收的聚合物。術語可生物再吸收、可生物吸收、可生物可腐蝕交換使用，是指在暴露于體液(例如血液)時能夠完全降解和/或腐蝕并且能夠逐漸被身體再吸收、吸收和/或除去的聚合物。聚合物的分解和吸收可由例如水解和代謝過程造成。對于可生物再吸收或可生物吸收的支架特別有用的聚合物包括半結晶或非晶的可生物再吸收的聚合物，例如可生物再吸收的聚酯。特別地，支柱可主要或全部由玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)高于人體溫(約37°C )的可生物再吸收的聚酯制成。其原因是，如下文所述，Tg是聚合物的非晶區(qū)域從脆性玻璃態(tài)(也稱作琉態(tài))向固體可變形或延性狀態(tài)轉(zhuǎn)變的溫度。因此，在植入后，由Tg大于體溫的聚合物制成的支架體可保持剛性并且抵抗植入后的反彈。這樣的聚合物包括例 如聚(L-丙交酯)和聚(L-丙交酯-共-乙交酯)。本發(fā)明的管或支架體或骨架可全部或部分由可生物再吸收和可生物吸收的聚合物中的一種或其組合制成，所述可生物再吸收和可生物吸收的聚合物包括但不限于:聚(L-丙交酯)(PLLA)、PolymandeIide (PM)、聚(DL-丙交酯)(PDLLA)、聚乙交酯(PGA)和聚(L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)。管或支架可以由上述聚合物與一種或更多種以下聚合物的無規(guī)共聚物、交替共聚物或嵌段共聚物制成:聚己酸內(nèi)酯(PCL)、聚(三亞甲基碳酸酯)(PTMC)、聚二噁烷酮(roo)、聚(4-羥丁酸酯)(PHB)和聚(丁二酸丁二醇酯)(PBS)。所使用的PLGA可以包含L丙交酯(LLA)與乙交酯(GA)的任意摩爾比。特別地，支架可以由具有包括 85: I5 (或 82: I8 至 88: 12),95: 5(或 93: 7 至 97: 3)的(LA: GA)摩爾百分比的PLAG或標示為具有這些摩爾比的市售PLGA產(chǎn)品制成。表I示出了一些聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。表1.聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度
權利要求
1.一種使支架穩(wěn)定化的方法，包括: 利用輻射暴露對由聚合物制成的支架進行滅菌，其中所述輻射暴露在所述聚合物內(nèi)產(chǎn)生自由基； 將所述支架暴露于高于環(huán) 境的溫度以升高支架的溫度，其中所述溫度的升高降低了自由基的濃度并且增加了自由基的衰減動力學，導致其消失，從而降低了由所述滅菌導致的所述聚合物的化學降解。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述聚合物是聚(L-丙交酯)。
3.根據(jù)權利要求2所述的方法，其中所述暴露的溫度為50°C至55°C。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中在升高的溫度下的所述暴露保持I至6小時。
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述輻射是電子束輻射。
6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述暴露的溫度低于所述聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。
7.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述暴露的溫度比所述聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度低 5-15。。。
8.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述輻射暴露為20至31kGy。
9.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述支架容納在密封的袋中。
10.一種使支架穩(wěn)定化的方法，包括: 利用輻射對由聚合物制成的支架進行滅菌，其中所述輻射暴露在所述聚合物內(nèi)產(chǎn)生自由基； 將所述支架暴露于溫度循環(huán)，所述溫度循環(huán)包括使暴露溫度升高至高于環(huán)境的特定溫度，使所述暴露溫度降低至最低溫度；以及 重復所述溫度循環(huán)一次或更多次，其中所述重復的循環(huán)降低了自由基的濃度并且增加了自由基的衰減動力學，導致其消失，從而降低了由所述滅菌導致的所述聚合物的化學降解。
11.根據(jù)權利要求10所述的方法，其中所述聚合物是聚(L-丙交酯)。
12.根據(jù)權利要求10所述的方法，其中以每小時10至15個循環(huán)的速率進行所述溫度循環(huán)。
13.根據(jù)權利要求10所述的方法，其中所述特定溫度低于所述聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。
14.根據(jù)權利要求10所述的方法，其中所述特定溫度高于所述聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。
15.根據(jù)權利要求10所述的方法，其中將所述支架容納在密封的袋中。
全文摘要
公開了用于在滅菌后使聚合物支架化學穩(wěn)定的方法。在輻射滅菌后將支架暴露于高于環(huán)境的溫度一段時間。該暴露降低了由輻射產(chǎn)生的自由基的濃度。
文檔編號A61L31/06GK103118715SQ201180045244
公開日2013年5月22日 申請日期2011年8月16日 優(yōu)先權日2010年8月20日
發(fā)明者洛塔爾·克萊納, 湯富為 申請人:艾博特心血管系統(tǒng)公司