專利名稱：取代的雜環(huán)基芐基吡唑及其用途的制作方法
取代的雜環(huán)基芐基吡唑及其用途
本申請涉及新穎的取代的1-[3-(雜環(huán)基)芐基]-L7-吡唑衍生物、它們的制備方法、它們用于治療和/或預防疾病的用途、以及它們用于生產(chǎn)治療和/或預防疾病的藥物的用途，更具體地，所述藥物用于治療和/或預防過度增生性和血管生成性疾病和由于對缺氧狀態(tài)的代謝適應導致的那些疾病。這樣的治療可以以單一療法形式實現(xiàn)，或者結(jié)合其它藥物或其它治療措施實現(xiàn)。
癌癥是多種不同組織的失控細胞生長的后果。在許多情況下，新細胞滲入現(xiàn)有組織(侵襲性生長)，或它們轉(zhuǎn)移進遙遠的器官中。癌癥發(fā)生在多種不同的器官中，且經(jīng)常以組織特異性的方式進展。因此，術語“癌癥”作為上位概念，描述了不同器官、組織和細胞類型的一大群確定的疾病。
在2002年，全世界有440萬人被診斷出乳房、腸、卵巢、肺或前列腺的腫瘤。在同一年，大約250萬例死亡是由這些疾病引起(Globocan 2002年報道)。僅在美國預計在2005 年由于癌癥超過125萬新病例和超過500 000例死亡。這些新病例中的大多數(shù)涉及腸(約 100 000)、肺(約170 000)、乳房(約210 000)和前列腺(約230 000)的癌癥。預計在接下來的10年中進一步增加大約15%的癌癥(美國癌癥學會，Cancer Facts and Figures, 2005)。
通過外科手術措施和放療措施，可以除去一些在早期的腫瘤。轉(zhuǎn)移的腫瘤通常能通過化療劑僅姑息地治療。這里的目的是，實現(xiàn)生活品質(zhì)改善和壽命延長的最適組合。
化學療法經(jīng)常由細胞毒性藥物的組合組成。這些物質(zhì)中的大多數(shù)以結(jié)合微管蛋白作為它們的作用機理，或它們是與核酸的形成和加工相互作用的化合物。最近，這些還包括干擾后生DNA修飾或細胞周期進展的酶抑制劑(例如組蛋白脫乙酰基酶抑制劑、極光激酶抑制劑)。由于這些療法是有毒的，最近越來越多地聚焦于靶向療法，其中阻斷細胞中的特定過程，且沒有高毒性的負荷。這些具體地包括激酶的抑制劑，所述抑制劑會抑制受體和信號傳遞分子的磷酸化。為此的一個實例是伊馬替尼(Imatinib)，其非常成功地用于治療慢性髓細胞樣白血病(CML)和胃腸間質(zhì)腫瘤(GIST)。 其它實例是阻斷EGFR激酶和HER2 的物質(zhì)，諸如厄洛替尼(Erlotinib)，和VEGFR激酶抑制劑，諸如用于腎細胞癌、肝癌和晚期 GIST的索拉非尼(Sorafenib)和舒尼替尼(Sunitinib)。
利用針對VEGF的抗體，已經(jīng)可能延長結(jié)腸直腸癌患者的預期壽命。貝伐單抗 (Bevacizumab)抑制血管生長，這是腫瘤快速繁殖的一個障礙，因為腫瘤需要與血管系統(tǒng)相連進行連續(xù)功能供給和清理。
血管生成的一種刺激因素是缺氧，這常見于實體腫瘤，因為血液供給由于失控的生長而不足。在缺氧的情況下，細胞會將它們的物質(zhì)代謝從氧化磷酸化轉(zhuǎn)換至糖酵解，從而穩(wěn)定細胞中的ATP水平。該過程是由轉(zhuǎn)錄因子控制，所述轉(zhuǎn)錄因子隨細胞中的氧含量而增量調(diào)節(jié)。該稱作“缺氧誘導的因子”的轉(zhuǎn)錄因子(HIF)，通常在翻譯后通過快速降解而除去， 并防止被運輸進細胞核中。這通過酶脯氨酰脫氫酶和FIH (“抑制HIF的因子”)對在氧可降解的結(jié)構(gòu)域(ODD)中的2個脯氨酸單元和在C端附近的I個天冬酰胺單元的羥基化來實現(xiàn)。在修飾脯氨酸單元以后，HIF可以在Hippel-Lindau蛋白(泛素-E3-連接酶復合物的一部分)介導下被蛋白酶體降解(Maxwell, Wiesener , 1999)。在氧缺乏的情況下， 所述降解不會發(fā)生，所述蛋白被增量調(diào)節(jié)并導致轉(zhuǎn)錄，或?qū)е卤姸?超過100種)其它蛋白的轉(zhuǎn)錄阻斷(Semenza 和 Wang, 1992; Wang 和 Semenza, 1995)。
轉(zhuǎn)錄因子HIF由受調(diào)節(jié)的α -亞基和組成性存在的β -亞基(ARNT，芳基烴受體核轉(zhuǎn)位分子)形成。α-亞基存在3種不同的物種1α、2α和3 α，其中后者被假定為最可能的抑制物(Makino，Cao , 2001)。HIF亞基是bHLH (基礎的螺旋-環(huán)-螺旋)蛋白，它們經(jīng)由它們的HLH-和PAS- (Per-Arnt-Sim)結(jié)構(gòu)域而二聚化，這啟動它們的反式激活活性(Jiang, Rue 等人，1996)。
在最重要的腫瘤實體中，HIF Ia-蛋白的過表達與增加的血管密度和增強的 VEGF表達相關(Hirota和Semenza，2006)。與此同時，葡萄糖代謝向糖酵解移動，克雷布斯循環(huán)減少，以支持細胞單元的生成。這也暗示脂類代謝的變化。這樣的變化似乎保證腫瘤的存活。另一方面，如果HIF的活性現(xiàn)在被抑制，腫瘤的發(fā)展也會相應 地被抑制。這已經(jīng)在不同的實驗模型中觀察到(Chen, Zhao等人，2003; Stoeltzing, McCarty等人，2004; Li, Lin 等人，2005; Mizukami, Jo 等人，2005; Li, Shi 等人，2006)。因此，HIF 控制的代謝的特異性抑制劑應適合作為腫瘤治療劑。
WO 2004/089303-A2中描述了二芳基取代的吡唑類化合物作為用于治療精神疾病的 mGluR5 調(diào)節(jié)劑。WO 2010/072352-A1 和 WO 2010/085584-A1 中公開了 3-苯基-5-(1"-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑衍生物作為用于治療自身免疫疾病和血管疾病的鞘氨醇-1-磷酸酯激動劑。
WO 2005/030121-A2和WO 2007/065010-A2中描述了特定吡唑衍生物用于抑制 HIF和HIF調(diào)節(jié)的基因在腫瘤細胞中的表達的可用性。WO 2008/141731-A2中公開了雜芳基取代的芐基吡唑類化合物作為用于治療癌癥的HIF調(diào)節(jié)途徑的抑制劑。但是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，許多這樣的化合物不具有足夠的抑制活性，或者，基于它們在動物模型中的藥代動力學性質(zhì)，預期在人體中會具有長半衰期(>48 h)，使得在重復的每天I次給藥以后，可能積累大量物質(zhì)。
因此，本發(fā)明的目的是，發(fā)現(xiàn)和提供新穎的化合物，所述化合物一方面充當轉(zhuǎn)錄因子HIF的反式激活作用的有效抑制劑，且另一方面具有這樣的藥代動力學分布其允許重復地每天I次給藥，且不會同時發(fā)生臨床上有關的積累。這樣的性質(zhì)還會總體上導致這些 HIF抑制劑的臨床可用性的拓寬，并更具體地，促進它們與其它活性成分(例如常規(guī)腫瘤化療劑)的可組合性。
該目的由在下文中描述的根據(jù)本發(fā)明的化合物來實現(xiàn)。在結(jié)構(gòu)方面，該新穎的 N-芐基吡唑衍的組的特征在于，在芐基頭部基團的3位中的羥基-或氰基-取代的雜環(huán)基殘基，其令人驚訝地導致所述化合物的改善的性能特征。
本發(fā)明具體地涉及通式(I)的化合物和它們的鹽、溶劑化物和所述鹽的溶劑化物，
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物和它們的鹽、溶劑化物和所述鹽的溶劑化物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物和它們的鹽、溶劑化物和所述鹽的溶劑化物，其中 m和η各自獨立地表示數(shù)I或2, R1表示羥基或氰基， 且 R2表示三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基或下式的基團 X 其中
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式(I)的化合物和它們的鹽、溶劑化物和所述鹽的溶劑化物，其中 m和η都表示數(shù)I或2, R1表示羥基或氰基， 且 R2表示三氟甲氧基或下式的基團
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的式(I)化合物和它們的鹽、溶劑化物和所述鹽的溶劑化物，其中 R1表示羥基， 且 m、n和R2分別具有在權(quán)利要求1、2或3中所給出的含義。
5.式(1-PD)的化合物和它們的鹽、溶劑化物和所述鹽的溶劑化物，
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的式(1-PD)的化合物和它們的鹽、溶劑化物和所述鹽的溶劑化物，其中 Rpd表示下式的前藥基團
7.用于制備在權(quán)利要求1-4中定義的式(I)的化合物的方法，其特征在于，在合適的鈀催化劑和堿存在下，使式(II)的化合物
8.用于制備在權(quán)利要求5和6中定義的式(1-PD)的化合物的方法，其特征在于，根據(jù)常規(guī)方法，用式(VIII)的化合物或該化合物的活化形式酯化式(1-A)的化合物
9.如在權(quán)利要求1-6中的任一項中定義的化合物，用于治療和/或預防疾病。
10.如在權(quán)利要求1-6中的任一項中定義的化合物，用于在治療和/或預防癌癥或腫瘤的方法中使用。
11.用于治療和/或預防下述疾病的方法中的如在權(quán)利要求1-6中的任一項中定義的化合物缺血性心血管疾病、心力衰竭、心肌梗塞、心律失常、中風、肺性高血壓、腎和肺的纖維變性疾病、銀屑病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、風濕性關節(jié)炎和楚瓦士紅細胞增多。
12.如在權(quán)利要求1-6中的任一項中定義的化合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預防癌癥或腫瘤。
13.如在權(quán)利要求1-6中的任一項中定義的化合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預防缺血性心血管疾病、心力衰竭、心肌梗塞、心律失常、中風、肺性高血壓、腎和肺的纖維變性疾病、銀屑病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、風濕性關節(jié)炎和楚瓦士紅細胞增多。
14.藥物，其包含與一種或多種惰性、無毒、藥學上合適的賦形劑相組合的如在權(quán)利要求1-6中的任一項中定義的化合物。
15.藥物，其包含與一種或多種其它活性成分相組合的如在權(quán)利要求1-6中的任一項中定義的化合物。
16.用于治療和/或預防癌癥或腫瘤的根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的藥物。
17.用于治療和/或預防下述病癥的根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的藥物缺血性心血管疾病、心力衰竭、心肌梗塞、心律失常、中風、肺性高血壓、腎和肺的纖維變性疾病、銀屑病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、風濕性關節(jié)炎和楚瓦士紅細胞增多。
18.用于在人類和動物中治療和/或預防癌癥或腫瘤的方法，其中使用有效量的至少一種在權(quán)利要求1-6中的任一項中定義的化合物,或有效量的在權(quán)利要求14-16中的任一項中定義的藥物。
19.用于在人類和動物中治療和/或預防下述病癥的方法缺血性心血管疾病、心力衰竭、心肌梗塞、心律失常、中風、肺性高血壓、腎和肺的纖維變性疾病、銀屑病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、風濕性關節(jié)炎和楚瓦士紅細胞增多，其中使用有效量的至少一種在權(quán)利要求1-6中的任一項中定義的化合物，或有效量的在權(quán)利要求14、15和17中的任一項中定義的藥物。
全文摘要
本申請涉及新穎的取代的1-[3-(雜環(huán)基)芐基]-1H-吡唑衍生物、它們的制備方法、它們用于治療和/或預防疾病的用途、以及它們用于生產(chǎn)治療和/或預防疾病的藥物的用途，更具體地，所述藥物用于治療和/或預防過度增生性和血管生成性疾病和由于對缺氧狀態(tài)的代謝適應導致的那些疾病。這樣的治療可以以單一療法形式實現(xiàn)，或者結(jié)合其它藥物或其它治療措施實現(xiàn)。
文檔編號A61P35/00GK103003269SQ201180033637
公開日2013年3月27日 申請日期2011年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月8日
發(fā)明者M.赫特, H.貝克, S.格雷沙特-沙德, P.埃林豪斯, K.昂特舍姆, J.舒馬歇爾 申請人:拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責任公司