專利名稱：作為激酶lrrk2的抑制劑的吡唑并吡啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡唑并吡啶化合物，其能夠抑制一種或多種激酶，尤其是LRRK2。該化合物可應(yīng)用于治療多種病癥，包括癌癥和神經(jīng)變性疾病，例如帕金森病。
背景技術(shù)：
近些年的研究已經(jīng)廣泛關(guān)注到編碼LRRK2的基因內(nèi)的不同的常染色體顯性位點突變使人們?nèi)菀最净歼t發(fā)性ro (0ΜΙΜ登錄號609007)，該病的臨床表現(xiàn)難以與先天性H)相區(qū)分[1-3]。迄今為止所進行的基因分析表明LRRK2的突變相對頻繁，不僅在家族性H)中占5-10%，而且還被發(fā)現(xiàn)在散發(fā)性H)病例中占相當大的比例[4，5]。人們對LRRK2在細胞中是如何被調(diào)控的、它的生理學底物是什么、以及突變?nèi)绾我鸹蛘咴黾宇净紃o的風險知之甚少。
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圖I顯示了 LRRK2的結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)，并且還示出了到目前為止已經(jīng)在H)患者中報道的突變。LRRK2酶的定義性特征是富亮氨酸重復(LRR)基序(殘基1010-1291)、Ras樣小GTP酶(殘基1336-1510)、高氨基酸保守性區(qū)域(該區(qū)域被稱為Ras復合體C-端(COR)結(jié)構(gòu)域(殘基1511-1878))、蛋白激酶催化結(jié)構(gòu)域(殘基1879-2132)、和C-端WD40基序(2231-2276) [6，7]。LRRK2的蛋白激酶結(jié)構(gòu)域?qū)儆诶野彼針咏z氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，并且與RIP (受體相互作用蛋白)激酶極其相似，RIP激酶在先天免疫信號通路中起到關(guān)鍵作用。到目前為止，已經(jīng)認為大約有40個單氨基酸置換突變與常染色體顯性H)相關(guān)，并且在圖IA中示出了這些突變的位置([2，3])。在歐洲，最普遍的LRRK2突變型包含Gly2019到Ser殘基的氨基酸置換，其中該突變型在家族性H)中大約占6%，并且在散發(fā)性H)病例中占3%。Gly2019位于保守的DYG-Mg2+結(jié)合基序中，該基序位于激酶結(jié)構(gòu)域的亞結(jié)構(gòu)域-VII中[2]。最近的報道指出該突變增加了 LRRK2的自磷酸化水平，并且增加了 LRRK2磷酸化髓鞘堿性蛋白2-3折疊的能力[9，10]，該發(fā)現(xiàn)已經(jīng)被申請人證實[11]。這些發(fā)現(xiàn)表明，LRRK2的過度激活使人們易于罹患PD，這意味著抑制LRRK2的藥物能夠用于終止某些類型的H)的發(fā)展，或者甚至可能逆轉(zhuǎn)其癥狀。由于難以表達活性重組酶以及缺乏有力的定量分析技術(shù)，因而阻礙了對LRRK2的研究。在申請人所進行的研究中，在293細胞中表達了 LRRK2的活性重組片段，該片段包含GTP酶-COR和包含殘基1326-2527的激酶結(jié)構(gòu)域[11]。在鑒定生理底物的初步實驗中，該LRRK2片段的活性更高的G2019S突變型被用于激酶底物跟蹤與分析(KESTREL)篩選(在中進行了綜述)。由此發(fā)現(xiàn)了被稱為膜突蛋白(moesin)的蛋白，該蛋白在體外有效地被LRRK2磷酸化[11]。膜突蛋白是埃茲蛋白/根蛋白/膜突蛋白(ERM)蛋白家族的成員，該蛋白家族的功能是將肌動蛋白細胞骨架錨定到質(zhì)膜上，并且在調(diào)節(jié)膜結(jié)構(gòu)和組織中起到重要的作用[15，16]。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，LRRK2在Thr558磷酸化膜突蛋白[11]，其中Thr558是以前被表征的生理學相關(guān)的磷酸化位點[15，16]。LRRK2還在等價的Thr殘基處磷酸化埃茲蛋白和根蛋白。ERM蛋白在等價于Thr558的殘基處的的磷酸化打開了這些蛋白的結(jié)構(gòu)，并且使得它們能夠與其C-端殘基處的肌動蛋白微絲相互作用，以及通過N-端FERM結(jié)構(gòu)域與膦酸肌醇和質(zhì)膜蛋白相互作用。基于膜突蛋白或者包含膜突蛋白的Thr558殘基的短肽(其也被LRRK2有效地磷酸化)的磷酸化，這些發(fā)現(xiàn)被用于開發(fā)LRRK2的有力的定量分析技術(shù)[11]?；谑褂肗ictide蛋白，這些分析進一步適合于開發(fā)改進的分析技術(shù)[17]。本發(fā)明旨在提供這樣的化合物，該化合物能夠抑制一種或多種激酶，尤其是LRRK，甚至更優(yōu)選為LRRK2。發(fā)明概述本發(fā)明的第一個方面涉及一種由式Ia或式Ib表示的化合物，或者其可藥用的鹽
或酷
權(quán)利要求
1.一種由式Ia或式Ib表示的化合物，或者其可藥用的鹽或酯
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中，R2選自 氫; 鹵素，更優(yōu)選溴； 芳基，其任選地被一個或多個選自Rn和A中的取代基取代； C1^6烷基，其任選地被一個或多個選自R11和A中的取代基取代； C2_6烯基，其任選地被一個或多個A取代基取代； C3-T-環(huán)燒基； 雜芳基，其任選地被一個或多個選自Rn和A中的取代基取代； C4_7_雜環(huán)烷基；和 稠合芳基-c4_7-雜環(huán)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中，R2選自 芳基，其任選地被一個或多個選自以下基團中的取代基取代，這些基團是-NR4R5、-NR4COR5, -CONR4R5, OR6、鹵素、任選地被取代的Cu-烷基、CN、c4_7-雜環(huán)烷基和雜芳基； Cu-烷基，其任選地被一個或多個選自以下基團中的取代基取代，這些基團是-NR4COR5、-CONR4R5、-NR4R5、OR6、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基和C4_7-雜環(huán)燒基； c2_6-烯基，其任選地被一個或多個-CONR4R5取代基取代； C3_7-環(huán)烷基，更優(yōu)選為環(huán)丙基； 雜芳基，其任選地被一個或多個選自以下基團中的取代基取代，這些基團是-nr4r5、C4_7-雜環(huán)烷基、C1^6-烷基、c3_7-環(huán)烷基、C1^6-烷基-c3_7-環(huán)烷基和OR6 ； C4_7_雜環(huán)烷基；以及 稠合芳基-c4_7-雜環(huán)烷基。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項所述的化合物，其中，R2選自 苯基，其任選地被一個或多個選自以下基團中的取代基取代，這些基團是 ^NHCO-CV6-烷基、-CONHC1^6-烷基、CO- (N-嗎啉基)、Cl、F、-OC1^6-烷基、-CONMe2, OCF3>CN、CF3、CV6-烷基-(A)、N-嗎啉基和吡唑基； 雜芳基，其選自吡啶基、喹啉基、吡唑基、呋喃基和嘧啶基，它們各自可以任選地被一個或多個選自以下基團中的取代基取代，這些基團是=Ch6-烷基、芳烷基、OCV6-烷基、N-嗎啉基; Cu-烷基，其任選地被一個或多個選自以下基團中的取代基取代，這些基團是-conr4r5、苯基、吡啶基和曬二唑基和哌啶基，其中所述苯基、批啶基和嗯二唑基和哌啶基各自任選地進一步被一個或多個-NR4C0R5、-CONR4R5, COR6、SO2R6或者芳基基團取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任意一項所述的化合物，其中，R2選自芳基、Ch6烷基和雜芳基，它們各自任選地被一個或多個選自Rn和A中的取代基取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任意一項所述的化合物，其中，R2選自芳基、C1^6烷基和雜芳基，它們各自任選地被一個或多個選自CoNR4R5XFpCV6-烷基、OR6和C4_7-雜環(huán)烷基中的取代基取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至6中任意一項所述的化合物，其中，R2選自CV6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基，它們各自任選地被一個或多個選自C0NMe2、CF3、異丁基、異丙基、OEt和嗎啉基中的取代基取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7中任意一項所述的化合物，其中，R2選自下列基團Me、
9.根據(jù)權(quán)利要求I至7中任意一項所述的化合物，其中，R2為未取代的CV6-烷基，更優(yōu)選為甲基。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項所述的化合物，其中，R1選自 -NHR3 ； 芳基； 雜芳基； C4_7_雜環(huán)烷基； 稠合芳基-c4_7-雜環(huán)烷基； -C3_7-環(huán)燒基；-NR3R6 ； OR3 ；NR4R5 ;和 -C1^6烷基，其任選地被選自R11和基團A中的取代基取代； 其中所述芳基、雜芳基、稠合芳基-C4_7-雜環(huán)烷基和c4_7-雜環(huán)烷基各自任選地被一個或多個選自以下基團中的取代基取代，這些基團是=Ch6-烷基、c3 _7-環(huán)烷基、雜芳基、c4_7-雜環(huán)烷基、芳基和基團A，并且所述Cu-烷基、c3_7-環(huán)烷基、雜芳基、c4_7-雜環(huán)烷基和芳基取代基進而各自任選地被一個或多個選自Rn和基團A中的基團取代。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項所述的化合物，其中，R1為-NHR3，其中R3選自Cu-烷基、C3_7-環(huán)烷基、C4_7-雜環(huán)烷基和芳基，它們各自可以任選地被一個或多個選自R11和A中的取代基取代。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項所述的化合物，其中，R1為-NHR3，并且R3選自 C1^6-烷基，其任選地被一個或多個以下基團取代，這些基團是_0R6、NR4C0R5、雜芳基、芳基、c4_7-雜環(huán)烷基和c3_7-環(huán)烷基，其中所述芳基和雜芳基各自獨立地任選地進一步被一個或多個選自CF3、鹵素、C1^6-烷基、-OR6和-NR4R5中的基團取代； 苯基，其任選地被一個或多個選自以下基團中的取代基取代，這些基團是_0R6、NR4COR5' -C0NR4R5、芳基、-NR4R5' C1^6-烷基-雜芳基、雜芳基、鹵素、-SO2R6、CN、CF3> C卜6_ 烷基、-SO2NR4R5, -NR4SO2R5,其中所述C^6-烷基、雜芳基和芳基各自獨立地任選地進一步被一個或多個選自CN、CF3、鹵素、C1^6-烷基、-OR6和-NR4R5中的基團取代； 雜芳基，其任選地被一個或多個選自芳基、CV6-烷基和-NR4R5中的取代基取代，其中所述芳基任選地進一步被一個或多個A基團取代； C4_7_雜環(huán)烷基，其任選地被一個或多個-COR6基團取代； C3_7-環(huán)烷基，其任選地被一個或多個齒素或Cu-烷基取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求I至10中任意一項所述的化合物，其中，R1為-0R3，其中R3選自CV6-烷基、C3_7-環(huán)烷基、c4_7-雜環(huán)烷基和芳基，它們各自可以任選地被一個或多個選自R11和A中的取代基取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R1為-0R3，其中R3為C^6-烷基、C3_7-環(huán)烷基或者C4_7-雜環(huán)烷基，它們各自可以任選地被一個或多個A取代基取代。
15.根據(jù)權(quán)利要求I至10中任意一項所述的化合物，其中，R1選自雜芳基、-NHR3和0R3，其中所述雜芳基任選地被一個或多個選自基團A中的取代基取代。
16.根據(jù)權(quán)利要求I至10中任意一項所述的化合物，其中，R1為芳基或雜芳基，它們各自可以任選地被一個或多個選自Rn和A中的取代基取代，更優(yōu)選R1為呋喃基。
17.根據(jù)權(quán)利要求I至10中任意一項所述的化合物，其中，R1為-NH-C3_7-環(huán)烷基或者NH-C4_7-雜環(huán)烷基，它們各自可以任選地被一個或多個A取代基取代。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項所述的化合物，其中，R3為環(huán)己基或四氫吡喃基，它們各自可以任選地被一個或多個A取代基取代。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項所述的化合物，其中，R1選自以下基團
20.根據(jù)權(quán)利要求I至15中任意一項所述的化合物，其中，R1為-OR3或NHR3，并且R3為環(huán)己基、Me或四氫卩比喃-4-基。
21.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項所述的化合物，其中，Q選自鹵素、CN、CV6-烷基、C3_7-環(huán)烷基、以及C4_7-雜環(huán)烷基和雜芳基，其中所述CV6-烷基、C3_7-環(huán)烷基、C4_7-雜環(huán)烷基和雜芳基各自獨立地任選地被一個或多個選自基團A中的取代基取代。
22.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項所述的化合物，其中，Q選自CN、環(huán)丙基、CF3、氯、甲基、N-嗎啉基和I-甲基吡唑-4-基。
23.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項所述的化合物，該化合物選自以下化合物或者其可藥用的鹽
24.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求I至23中任意一項所述的化合物，以及可藥用的載體、稀釋劑或者賦形劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求I至23中任意一項所述的化合物，該化合物用于醫(yī)療。
26.根據(jù)權(quán)利要求I至23中任意一項所述的化合物，該化合物用于治療選自癌癥和神經(jīng)變性疾病中的病癥。
27.權(quán)利要求I至23中任意一項所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防選自癌癥和神經(jīng)變性疾病中的病癥的藥物中的用途。
28.權(quán)利要求I至23中任意一項所述的化合物在制備用于預(yù)防或治療病癥的藥物中的用途，所述病癥由異常的激酶活性引起、與異常的激酶活性有關(guān)或者伴隨有異常的激酶活性，所述異常的激酶活性優(yōu)選為異常的LRRK2活性。
29.一種治療處于病態(tài)的哺乳動物的方法，該病態(tài)通過抑制LRRK2而減輕，其中，所述方法包括對哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求I至23中任意一項所述的化合物。
30.權(quán)利要求I至23中任意一項所述的化合物在檢測方面的用途，所述檢測用于鑒定其他的能夠抑制LRRK、更優(yōu)選LRRK2的候選化合物。
31.一種制備由式la’表示的化合物的方法，其中，Q’為鹵素或Cu-烷基，并且R1和R2如權(quán)利要求I所定義，所述方法包括使由式Ila’表示的化合物轉(zhuǎn)化為由式la’表示的化合物
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，該方法還包括以下步驟通過用一水合肼處理由式Ilia’表示的化合物,制備得到所述由式Ila’表示的化合物
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，該方法還包括以下步驟通過用氧化劑處理由式IVa’表示的化合物,制備得到所述由式Ilia’表示的化合物
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，該方法還包括以下步驟通過用R2-Mg-Cl處理由式Va’表示的化合物,制備得到所述由式IVa’表示的化合物
35.根據(jù)權(quán)利要求31至34中任意一項所述的方法，其中R1為-NHR3，并且所述方法包括使由式Ila’表不的化合物與由式NH2R3表不的胺反應(yīng)。
36.根據(jù)權(quán)利要求31至34中任意一項所述的方法，其中R1為含NH的C4_7-雜環(huán)烷基，或者為含NH的稠合芳基-C4_7-雜環(huán)烷基，并且所述方法包括使由式Ila’表示的化合物與所述C4_7-雜環(huán)烷基或稠合芳基-C4_7-雜環(huán)烷基中的NH基團反應(yīng)。
37.根據(jù)權(quán)利要求31至34中任意一項所述的方法，其中R1選自芳基、雜芳基、C4_7-雜環(huán)燒基、稠合芳基-c4_7-雜環(huán)燒基、_C3_7環(huán)燒基和-Cp6燒基,并且所述方法包括在偶聯(lián)劑的存在下，使由式Ila’表示的化合物與X-R1反應(yīng)，其中X為4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基。
38.一種制備由式la”表示的化合物的方法，其中，Q”為C3_7-環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，它們各自任選地被一個或多個取代基A取代，并且R1和R2如權(quán)利要求I所定義，所述方法包括使由式Via”表示的化合物轉(zhuǎn)化為由式I表示的化合物
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，該方法包括在偶聯(lián)劑的存在下，使由式Via”表示的化合物與C4_7-雜環(huán)烷基的NH基團反應(yīng)。
40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，該方法包括在偶聯(lián)劑的存在下，使由式Via”表示的化合物與化合物Q”_Y反應(yīng)，其中，Q”為C3_7-環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，并且Y為硼酸或者硼酸酯部分。
41.一種制備如權(quán)利要求I定義的由式Ib表示的化合物的方法，所述方法包括使由式IIb表示的化合物轉(zhuǎn)化為由式Ib表示的化合物，
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中R1為芳基或雜芳基，該方法包括在偶聯(lián)劑的存在下，使所述由式IIb表示的化合物與化合物R1-Y反應(yīng)，其中Y為硼酸或者硼酸酯部分。
43.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中R1為-NHR3，所述方法包括使所述由式IIb表示的化合物與由式NH2R3表示的胺反應(yīng)。
44.一種制備如權(quán)利要求I定義的由式Ib表示的化合物的方法，其中R1為0R3，所述方法包括使由式IIIb表示的化合物轉(zhuǎn)化為由式Ib表示的化合物，
45.一種組合，其包含權(quán)利要求I至23中任意一項所述的化合物、以及其他的治療劑。
46.根據(jù)權(quán)利要求24所述的藥物組合物，其還包含第二治療劑。
全文摘要
一種由式Ia或式Ib表示的化合物，或者其可藥用的鹽或酯，其中，R1選自芳基；雜芳基；-NHR3；稠合芳基-C4-7-雜環(huán)烷基；-CONR4R5；-NHCOR6；-C3-7-環(huán)烷基；-O-C3-7-環(huán)烷基；-NR3R6；和任選地被取代的-C1-6烷基；其中所述芳基、雜芳基、稠合芳基-C4-7-雜環(huán)烷基和C4-7-雜環(huán)烷基各自任選地被取代；Q為CN、鹵素，或者Q選自C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，它們各自任選地被一個或多個取代基A取代；R2選自氫、芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7-環(huán)烷基、雜芳基、C4-7-雜環(huán)烷基和鹵素，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基和C4-7-雜環(huán)烷基各自任選地被取代；R3選自芳基、雜芳基、C4-7-雜環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基、稠合芳基-C-雜環(huán)烷基和C1-6-烷基，它們各自任選地被取代；R4和R5各自獨立地選自氫、或任選地被取代的C3-7-環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C1-6-烷基和C3-6-雜環(huán)烷基；或者R4和R5連同它們所連接的N形成C3-6-雜環(huán)烷基環(huán)；各R6獨立地選自C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C-雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，它們各自任選地被取代；各R7選自氫、任選地被取代的C1-6-烷基和C3-7-環(huán)烷基；各R8和R9獨立地為氫或者任選地被取代的C1-6-烷基；或者R8和R9連同它們所連接的N形成C4-6-雜環(huán)烷基；各R10選自C3-7-環(huán)烷基和任選地被取代的C1-6烷基；各R11獨立地選自C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C1-6-烷基-C3-7-環(huán)烷基、C4-7-雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，它們各自任選地被取代；A選自鹵素、-NR4SO2R5、-CN、-OR6、-NR4R5、-NR7R11、羥基、-CF3、-CONR4R5、-NR4COR5、-NR7(CO)NR4R5、-NO2、-CO2H、-CO2R6、-SO2R6、-SO2NR4R5、-NR4COR5、-NR4COOR5、C1-6烷基和-COR6。其他方面涉及藥物組合物、治療用途以及制備由式Ia和Ib表示的化合物的方法。
文檔編號A61P25/16GK102971306SQ201180033483
公開日2013年3月13日 申請日期2011年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月14日
發(fā)明者布雷恩·尚, 安托尼·埃斯特拉達, 扎卡里·斯威尼, 愛德華·賈爾斯·麥基弗, 史蒂芬·里維斯 申請人:醫(yī)療技術(shù)研究局