專利名稱：抗病毒的雜環(huán)化合物的制作方法
抗病毒的雜環(huán)化合物本發(fā)明提供了非核苷式I化合物及其某些衍生物，它們抑制HCVRNA-依賴性RNA病毒聚合酶。這些化合物可用于治療RNA-依賴性RNA病毒感染。它們可特別用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制劑、HCV復(fù)制的抑制劑以及用于治療丙型肝炎感染。
丙型肝炎病毒是世界范圍內(nèi)慢性肝臟疾病的主導(dǎo)原因(Boyer，N.等人，J.Hepatol. 200032:98-112)。感染HCV的患者面臨發(fā)展為肝硬化和隨后發(fā)展為肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)，因此HCV是肝移植的主要適應(yīng)癥。HCV已經(jīng)被歸為黃病毒科(Flaviviridae)病毒家族的成員，黃病毒科病毒家族包括黃病毒屬(flaviviruses)、痕病毒屬(pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在內(nèi)的hapaceiviruses(Rice, C. M. , Flaviviridae:The viruses and their replication.在Fields Virology 中,編者:B. N. Fields, D. M. Knipe 和 P. M. Howley, Lippincott-Raven 出版社，費(fèi)城，Pa.，第30章，931-959，1996)。HCV是一種含有大約9. 4kb的正義單鏈RNA基因組的有包膜病毒。病毒基因組由高度保守的5’非翻譯區(qū)(UTR)、編碼大約3011個(gè)氨基酸的多蛋白前體的長(zhǎng)可讀框和短3’ UTR組成。HCV的遺傳分析已經(jīng)識(shí)別了 6種主要的基因型，它們有超過(guò)30%的DNA序列不同。已經(jīng)區(qū)分了 30種以上的亞型。在美國(guó)，大約70%的受感染個(gè)體患有Ia型和Ib型感染。在亞洲，Ib型是最普遍的亞型。(X. Forns和J. Bukh, Clinics in LiverDiseasel9993:693-716 ;J. Bukh 等人，Semin. Liv. Dis. 199515:41-63)。不幸的是，I型感染對(duì)治療的耐受性比2型或3型基因型更強(qiáng)(N. N. Zein, Clin. Microbiol.Rev.，200013:223-235)。病毒結(jié)構(gòu)蛋白包括一種核殼核心蛋白(C)和兩種包膜糖蛋白El和E2。HCV還編碼兩種蛋白酶，一種是NS2-NS3區(qū)編碼的依賴鋅的金屬蛋白酶，另一種是在NS3區(qū)中編碼的絲氨酸蛋白酶。將前體多蛋白的特定區(qū)域裂解為成熟肽需要這些蛋白酶。非結(jié)構(gòu)蛋白5 (NS5B)的羧基部分含有RNA依賴性RNA聚合酶。其余非結(jié)構(gòu)蛋白NS4A和NS4B的功能以及NS5A(非結(jié)構(gòu)蛋白5的氨基末端部分)的功能仍然未知。據(jù)信由HCV RNA基因組編碼的大部分非結(jié)構(gòu)蛋白參與了 RNA復(fù)制。目前被批準(zhǔn)可用于治療HCV感染的療法的數(shù)量是有限的。已經(jīng)對(duì)新的和現(xiàn)有的治療HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶活性的治療手段進(jìn)行了綜述R. G. Gi sh，Sem.LiveDis. , 199919:5 ；Di Besceglie, A. M.和 Bacon, B. R.，Scientific American, 1999年 10 月，80-85 ；G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for ChronicHepatitis C Virus Liver Disease, Curr. DrugTarg. Infect Dis.20033(3):247-253 ；P. Hoffmann 等人,Recent patent on experimental therapy for hepatitis Cvirus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents200313 (11):1707-1723 ；M. P. Walker 等人,PromisingCandidatesfor the treatment of chronic hepatitisC, Exp. Opin. Investing. Drugs200312 (8) : 1269-1280 ；S. -L. Tan 等人，HepatitisC Therapeutics:Current Status and Emerging Strategies,Nature Rev.DrugDiscov. 20021:867-881 ；J.Z. Wu 和 Z.Hong, Targeting NS5B RNA-DependentRNA Polymerase for Anti -HCV Chemotherapy,Curr.DrugTafg. -Infect.Dis.20033(3):207-219。利巴韋林(1-((2R，3R, 4S, 5R)_3，4_ 二羥基_5_羥基甲基-四氫-呋喃-2-基)-ih-[i, 2，4]三唑-3-甲酸酰胺；Virazole )是一種合成的非干擾素誘導(dǎo)的廣譜抗病毒核苷類似物。利巴韋林具有體外對(duì)抗若干種DNA和RNA病毒、包括黃病毒科的活性(Gary L. Davis. Gastroenterology, 2000，118:S104-S114)。雖然在單一療法中利巴韋林在40%患者中將血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平降低至正常，但是它不降低HCV-RNA的血清水平。利巴韋林還表現(xiàn)出顯著的毒性，已知會(huì)誘發(fā)貧血。Viramidine (威拉米定)是一種在肝細(xì)胞中通過(guò)腺苷脫氨酶轉(zhuǎn)化為利巴韋林的利巴韋林前藥(J. Z. ffu, Antivir. Chem.Chemothe200617(l):33-9)。干擾素(IFN)已經(jīng)用于治療慢性肝炎達(dá)近十年。IFN是免疫細(xì)胞響應(yīng)病毒感染而產(chǎn)生的糖蛋白。識(shí)別了兩種不同類型的干擾素1型包括若干種干擾素a和一種干擾素3，2型包括干擾素Y。I型干擾素主要由被感染的細(xì)胞產(chǎn)生，保護(hù)相鄰細(xì)胞免受新的感染。IFN抑制很多種病毒、包括HCV的病毒復(fù)制，當(dāng)單獨(dú)用于治療丙型肝炎感染時(shí)，IFN抑制血清HCV-RNA至不可檢測(cè)的水平。另外，IFN使血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平正?；２恍业氖?，IFN·的效應(yīng)是暫時(shí)的。療法的中止導(dǎo)致70%的復(fù)發(fā)率，只有10-15%表現(xiàn)出持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答和正常的血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶水平(Davis, Luke-Bakaar,出處同上)。早期IFN療法的一種限制是蛋白質(zhì)從血液中快速清除。用聚乙二醇(PEG)對(duì)IFN進(jìn)行化學(xué)衍生化已經(jīng)使得蛋白質(zhì)的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)顯著改善。PEGASYS .是干擾素a -2a和40kD支鏈單甲氧基PEG的綴合物，PEG- INTRON 是干擾素a ~2b和12kD單甲氧基 PEG 的綴合物(B. A. Luxon 等人，Clin. Therap. 200224(9) : 13631383;A. Kozlowski和 J. M. Harris, J. Control. Release,200172:217-224)。目前利巴韋林與干擾素-a的HCV組合療法是最佳的HCV療法。組合利巴韋林和PEG-IFN(見(jiàn)下)在54-56%的I型HCV患者中產(chǎn)生了持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)。就2和3型HCV而言，SVR達(dá)到80%(Walker，同上)。不幸的是，組合療法也產(chǎn)生造成臨床挑戰(zhàn)的副作用。抑郁、流行性感冒樣癥狀和皮膚反應(yīng)與皮下IFN-a有關(guān)，溶血性貧血與利巴韋林的持續(xù)治療有關(guān)。現(xiàn)在已經(jīng)鑒別了一些用于抗-HCV治療藥物研發(fā)的潛在的分子靶標(biāo)，包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依賴性RNA聚合酶是單鏈正義RNA基因組的復(fù)制所絕對(duì)必需的。這種酶已經(jīng)引起了醫(yī)藥化學(xué)家的濃厚興趣。當(dāng)相互組合使用以及與其它生物活性劑組合使用時(shí)，本發(fā)明的化合物以及它們的可藥用鹽還可用于在活宿主中治療和預(yù)防病毒感染、特別是丙型肝炎感染和疾病，所述的其它生物學(xué)活性劑包括但不限于干擾素、聚乙二醇化干擾素、利巴韋林、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、干擾RNA的小化合物、反義化合物、核苷酸類似物、核苷類似物、免疫球蛋白、免疫調(diào)節(jié)劑、肝保護(hù)劑、抗炎劑、抗生素、抗病毒劑和抗感染化合物。這類組合治療還可以包括與其它醫(yī)藥藥物或增效劑并行或依次提供本發(fā)明的化合物，所述其它醫(yī)藥藥物或增效劑例如有利巴韋林和相關(guān)化合物、金剛烷胺和相關(guān)化合物、各種干擾素如干擾素-a、干擾素-3、干擾素Y等以及干擾素的供選形式如聚乙二醇化干擾素。此外，利巴韋林和干擾素的組合還可以作為與至少一種本發(fā)明的化合物的另外組合治療進(jìn)行施用。目前處于研發(fā)中的其它干擾素包括alb干擾素-a _2b (Albuferon)、具有DUROS的IFN-co、L0CTER0N 和干擾素-a-2b XL。因 為這些和其它干擾素上市，所以期望它們與本發(fā)明的化合物用于組合治療。HCV聚合酶抑制劑是藥物研發(fā)的另一個(gè)靶標(biāo)，處于研發(fā)中的化合物包括R-1626、R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554 (Pfizer)、VCH-759 (ViroChem)、GS-9190 (Gilead)、A-837093 和 A-848837 (Abbot)、MK-3281 (Merck)、GSK949614 和 GSK625433 (Glaxo)、ANA598(Anadys)、VBY708(ViroBay)。HCV NS3蛋白酶抑制劑也已經(jīng)被確定對(duì)于治療HCV是潛在有用的。臨床試驗(yàn)中的蛋白酶抑制劑包括 VX_950 (Telaprevir, Vertex)、SCH503034 (Broceprevir, Schering)、TMC435350 (Tibotec/Medivir)和 ITMN-191 (Intermune)。處于研發(fā)早期階段的其它蛋白酶抑制劑包括 MK7009 (Merck)、BMS-790052 (Bristol Myers Squibb)、VBY-376 (Virobay)、IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766Phenomix)。處于研發(fā)中的用于抗HCV治療的其它目標(biāo)包括抑制RNA與NS5b結(jié)合的親環(huán)素抑制劑、硝唑尼特、西戈斯韋(Migenix)、α -糖苷酶-I抑制劑、胱天蛋白酶抑制劑、Toll樣受體激動(dòng)劑和免疫刺激劑如Zadaxin(SciClone)。目前還沒(méi)有丙型肝炎病毒(HCV)的預(yù)防性治療，目前被批準(zhǔn)的僅對(duì)抗HCV而存在的治療是有限的。新藥物化合物的設(shè)計(jì)和研發(fā)是必要的。本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3和X如下所示。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽，其中
2.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中R1是Rla，任選被鹵素、C^6烷基、Cu鹵代烷基、CV6烷氧基或羥基取代，R2是(a)芳基或(b)雜芳基，其中所述芳基或所述雜芳基被(CH2) ,!^^取代和另外任選地和獨(dú)立地被一至兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自氰基、CV6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲?；?、N，N- 二烷基氨甲?；?、(CH2) o_2C02H, SO2NH2、C1^6烷基亞磺?；?C卜6 烷基磺?；?，n 是 0，且 R3 是 CF3> CH2CF3' CHR4aR4b 或 CR4aR4bR4。，其中⑴ R4a、R4b 和 R4c獨(dú)立地選自Ch烷基或OT3,或者(ii)當(dāng)它們一起時(shí)，R4a和R4b —起是C2_4亞烷基且R4。是Cj-3燒基、齒素、氰1基或Cp2氣代燒基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R2是苯基，且R3是CR4aR4bR4c，其中R4a、R4b和R4c是Me 或 CD3。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中R1是Rla，任選被鹵素、C1^6烷基、Cu鹵代烷基、CV6烷氧基或羥基取代，R2是NRaRb,且R3是CF3、CH2CF3、CHR4aR4b或CR4aR4bR4。，其中⑴R4a、R4b和R4c獨(dú)立地選自Cu烷基或OT3,或者(ii)當(dāng)它們一起時(shí)，R4a和R4b —起是C2_4亞烷基且R4。是Cu燒基、齒素、氛基或Ci_2氣代燒基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中NRaRb是NI-吡咯烷-3-基甲基-甲磺酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中R1是Rld，R2是(a)芳基或(b)雜芳基，其中所述芳基或所述雜芳基被(CH2)nNReRd取代和另外任選地和獨(dú)立地被一至兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自氰基、Cm烷氧基羰基、氨甲?；?、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲?；?、(CH2) q_2C02H、S02NH2、(V6 烷基亞磺?；?C^6 烷基磺?；琻 是 0，且 R3 是 CF3XH2CF3、CHR4aR4b或CR4aR4bR'其中⑴R4a、R4b和R4。獨(dú)立地選自CV3烷基或OT3,或者(ii)當(dāng)它們一起時(shí)，R4a和R4b —起是C2_4亞燒基且R4。是Cu燒基、齒素、氛基或Cu氣代燒基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R2是苯基，且R3是CR4aR4bR4c，其中R4a、R4b和R4c是Me 或 CD3。
8.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中R1是Rld，R2是NRaRb,且R3是CF3、CH2CF3、CHR4aR4b或CR4aR4bR4。，其中(i)R4a、R41^PR4。獨(dú)立地選自烷基或OT3，或者(ii)當(dāng)它們一起時(shí)，R4a^PR4b —起是C2_4亞燒基且R4e是Cu燒基、1 素、氛基或CV2氣代燒基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中NRaRb是NI-吡咯烷-3-基甲基-甲磺酰胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中R1是Rlb，R5是氫或甲基，R2是苯基，被(CH2)JReRd取代和另外任選地和獨(dú)立地被一至兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自氰基、(V6烷氧基羰基、氨甲?；-烷基氨甲?；，N- 二烷基氨甲酰基、(CH2) o_2C02H, SO2NH2、C1^6烷基亞磺?；虲1^烷基磺?；?，n是0，且R3是CR4aR4bR4。，其中R4a、R4b和R4。是Me或CD3。
11.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中R1是R'R2是苯基，被(CH2)JITRd取代和另外任選地和獨(dú)立地被一至兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自氰基、C^6烷氧基羰基、氨甲?；-烷基氨甲?；?、N，N- 二烷基氨甲?；?CH2) o_2C02H, SO2NH2、C1^6烷基亞磺酰基和C^6烷基磺?；?，n 是 0，且 R3 是 CR4aR4bR4。，其中 R4a、R4b 和 R4c 是 Me 或 CD3。
12.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中R1是R'R2是苯基，被(CH2)JITRd取代和另外任選地和獨(dú)立地被一至兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自氰基、C^6烷氧基羰基、氨甲?；?、N-烷基氨甲?；?、N，N- 二烷基氨甲酰基、(CH2) o_2C02H, SO2NH2、C1^6烷基亞磺?；虲^6烷基磺?；?，n 是 0，且 R3 是 CR4aR4bR4。，其中 R4a、R4b 和 R4c 是 Me 或 CD3。
13.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物或其可藥用鹽，其中化合物選自 N- {4- [2-叔丁基-4- (6-甲基-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶_3_基)-喹唑啉-7-基]-苯基}_甲磺酰胺； N- {4- [2-叔丁基-4- (2，4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶_1_基)-喹唑啉-7-基]-苯基}_甲磺酰胺； N-{(S)-I-[2-叔丁 基-4-(2，4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶-I-基)-喹唑啉-7-基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；N- {4- [2-叔丁基-4- (6-羥基-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶_3_基)-喹唑啉-7-基]-苯基}_甲磺酰胺； N-{4-[2-叔丁基-4-(2，4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶-I-基)_ 吡啶并[3，2_d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲磺酰胺；和 N-{4-[2-叔丁基-4-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-吡啶并[3，2_d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲磺酰胺。
14.用作治療活性物質(zhì)的權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物。
15.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物用于治療或預(yù)防丙型肝炎病毒(HCV)的用途。
16.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防丙型肝炎病毒(HCV)的藥劑中的用途。
17.用于治療或預(yù)防丙型肝炎病毒(HCV)的權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物。
18.治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，該方法包括給需要其的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物。
19.權(quán)利要求18的方法，還包括共同施用至少一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和/或至少一種抑制HCV復(fù)制的抗病毒劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑是干擾素、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子或集落刺激因子。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑是干擾素或化學(xué)衍生的干擾素。
22.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中抗病毒化合物選自HCV蛋白酶抑制劑、其它HCV聚合酶抑制劑、HCV解旋酶抑制劑、HCV引發(fā)酶抑制劑和HCV融合抑制劑。
23.抑制細(xì)胞中HCV復(fù)制的方法，該方法通過(guò)遞送權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物來(lái)進(jìn)行。
24.藥物組合物，包含與至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑混合的權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
式I化合物是丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制劑，其中R1、R2、R3和X如本文所定義。還公開(kāi)了用于治療HCV感染和抑制HCV復(fù)制的組合物和方法。
文檔編號(hào)A61K31/519GK102971305SQ201180033328
公開(kāi)日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2011年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月7日
發(fā)明者L·R·施塔本, F·X·塔拉馬斯, R·C·舍恩菲爾德 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司