抗病毒化合物的固體形式的制作方法
【專利說明】抗病毒化合物的固體形式
[00011 本申請是申請日為2013年6月4日、申請?zhí)枮?01380032193.2，以及發(fā)明名稱為"抗 病毒化合物的固體形式"的中國發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002] 相關(guān)申請的交叉引用
[0003] 本申請要求2012年6月5日提交的美國臨時申請序列號61/655，934,2013年1月31 日提交的美國臨時申請序列號61/759,295和2013年3月13日提交的美國申請序列號13/ 800,374的優(yōu)先權(quán)，將這些申請的全部內(nèi)容通過引用并入本文中。
【背景技術(shù)】
[0004] 本發(fā)明總地涉及抗病毒化合物（1-{3_[6_(9，9_二氣_7-{2-[5-(2_甲氧基幾基氨 基-3-甲基-丁?；?-5-氮雜-螺環(huán)[2.4 ]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基)-1H-苯并 咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯的晶體固體 形式，用于制備該晶體固體形式的方法以及使用其的治療方法。
[0005] 丙肝被認為是一種特征在于肝病的慢性肝臟病毒性疾病。盡管靶向肝臟的藥物廣 泛使用并且已經(jīng)顯示出有效性，但毒性和其他副作用限制了它們的實用性。丙肝病毒(HCV) 的抑制劑對于限制HCV感染的建立和進展以及用于HCV的診斷試驗中是有用的。
[0006] 化合物（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2_甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁?；?-5_ 氮雜-螺環(huán)[2.4 ]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙 環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯，也稱為1 6虹?&^化，在本文中指定 為化合物I，已知是有效的抗-HCV劑，如例如W02010/132601中所述的?；衔颕的合成公開 于美國專利號8,088,368中。然而，任何固體晶型的化合物I迄今為止是未知的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明通過提供化合物I的晶形、鹽和溶劑化物滿足了這些和其他需求。本發(fā)明還 提供了化合物I的無定形。本發(fā)明還提供了包含化合物I的無定形和晶形的藥物組合物。本 發(fā)明還提供了用于制備該化合物I的無定形和晶型的方法及其在HCV治療中的使用方法。
[0008] 因此，一個實施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2_甲氧基羰基氨 基-3-甲基-丁?；?-5-氮雜-螺環(huán)[2.4 ]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基)-1H-苯并 咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯雙丙酮溶劑 化物(化合物I型I)。化合物I型I通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征:6.8、12.5和 19.8° 2Θ ±0.2° 2Θ，如在丨.54178 A波長下，使用Cu-Κα輻射，在衍射儀上測定的。
[0009] 另一個實施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟- 7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁?；?-5-氮雜-螺環(huán)[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-lH-苯并咪唑- 2-基]-2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯單丙酮溶劑化物 (化合物I型II)?；衔颕型II通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征：12.2、12.7和 20.5° 2Θ ±0.2° 2Θ，，如在1,54178 A波長下，使用Cu-Ka輻射，在衍射儀上測定的。
[0010] 另一個實施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟- 7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3- 甲基-丁?；?-5-氮雜-螺環(huán)[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-lH-苯并咪唑- 2- 基]-2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(化合物I型III)。 化合物I型III通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征：12.4、14.2和21.6° 2θ±〇. 2° 2 Θ，如在L54178 Α波長下，使用Cu-Κα輻射，在衍射儀上測定的。
[0011]再另一個實施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基- 3- 甲基-丁酰基)-5-氮雜-螺環(huán)[2.4]庚-6-基]-3!1-咪唑-4-基}-9!1-芴-2-基)-1!1-苯并咪 唑-2-基]-2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1 ]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯D-酒石酸鹽 (化合物I D-酒石酸鹽）?；衔颕 D-酒石酸鹽通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表 征:4.0、10.3和19.7° 2Θ ±〇. 2° 2Θ，如在丨.54丨78 A波長下，使用Cu-Κα輻射，在衍射儀上測定 的。
[0012] 另一個實施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁?；?-5-氮雜-螺環(huán)[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-lH-苯并咪唑- 2- 基]-2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯乙酸乙酯溶劑化 物(化合物I型IV )，化合物I型IV通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征：15.1、17.2和 21.5° 2Θ ±0.2° 2Θ，如在U4178 A波長下，使用Cu-Ka輻射，在衍射儀上測定的。
[0013] 再另一個實施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基- 3- 甲基-丁?；?-5-氮雜-螺環(huán)[2.4]庚-6-基]-3!1-咪唑-4-基}-9!1-芴-2-基)-1!1-苯并咪 唑-2-基]-2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯乙酸乙酯溶劑 化物(化合物I型V )，化合物I型V通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征：14.4、15.3和 17.4° 2Θ ±〇. 2° 2Θ，如在1,54丨78 A波長下，使用仏-1(€[輻射，在衍射儀上測定的?；衔?型￥ 是部分乙酸乙酯溶劑化物。
[0014] 另一個實施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮雜-螺環(huán)[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-lH-苯并咪唑- 2- 基]-2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯乙酸異丙酯溶劑 化物(化合物I型VI)，化合物I型VI通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征:5.6、13.3 和21.1° 2Θ ±0.2° 2Θ，，如在1.54178 A波長下，使用Cu-Ka輻射，在衍射儀上測定的。
[0015] 根據(jù)其他實施方案，本發(fā)明提供了晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2_甲氧 基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮雜-螺環(huán)[2.4 ]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1 ]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯乙 酸甲酯溶劑化物(化合物I型VII)，化合物I型VII通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表 征：11.0、13.8和22.2° 2Θ±0.2° 2Θ，如在1.54Π8 A波長下，使用Cu-Ka輻射，在衍射儀上測 定的。
[0016] 再另一個實施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基- 3- 甲基-丁?；?-5-氮雜-螺環(huán)[2.4]庚-6-基]-3!1-咪唑-4-基}-9!1-芴-2-基)-1!1-苯并咪 唑-2-基]-2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1 ]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯（化合物I型 VIII)，化合物I型VIII通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征:9.4、15.5和17.5° 2Θ 土 0.2° 2Θ，如在丨.54丨78 A波長下，使用Cu-Ka輻射，在衍射儀上測定的。
[0017] 一個實施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基)-5-氮雜-螺環(huán)[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯甲酸乙酯溶劑化物 (化合物I型IX)，化合物I型IX通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征：13.8、19.2和 22.0° 2Θ ± 0.2° 2Θ，如在U417S A波長下，使用Cu-Κα輻射，在衍射儀上測定的。
[0018] 另一個實施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁?；?-5-氮雜-螺環(huán)[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯乙腈溶劑化物(化 合物I型X)，化合物I型X通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征:3.4、6.9和10.3° 2Θ 土 0.2° 2Θ，如在1.54178 A波長下，使用Cu-Ka輻射，在衍射儀上測定的。
[0019] 再進一步的實施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨 基-3-甲基-丁酰基)-5-氮雜-螺環(huán)[2.4 ]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基)-1H-苯并 咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1 ]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯四氫呋喃溶 劑化物(化合物I型XI)，化合物I型XI通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征:3.2、6.3 和9.5° 2Θ ±0.2° 2Θ，如在1.54丨78 A波長下，使用Cu-Ka輻射，在衍射儀上測定的。
[0020] 另一個實施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁?；?-5-氮雜-螺環(huán)[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-lH-苯并咪唑- 2- 基]-2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯甲乙酮溶劑化物 (化合物I型XII )，化合物I型XII通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征：3.2、6.4和 20.6° 2Θ ±0.2° 2Θ，如在1.54178: A波長下，使用Cu-Ka輻射，在衍射儀上測定的。
[0021] 再另一個實施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟- 7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基_ 3- 甲基-丁?；?-5-氮雜-螺環(huán)[2.4]庚-6-基]-3!1-咪唑-4-基}-9!1-芴-2-基)-1!1-苯并咪 唑-2-基]-2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯四氫呋喃溶劑 化物(化合物I型XIII-THF)，化合物I型XIII-THF通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表 征：3.2、3.5和7.0° 2Θ ± 〇 . 2° 2Θ，如在丨.54丨78 A波長下，使用Cu-Ka輻射，在衍射儀上測定 的?；衔颕型ΧΠI-THF是部分THF溶劑化物。
[0022] 可替換的是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟- 7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基_ 丁?；?-5-氮雜-螺環(huán)[2.4 ]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]_ 2_氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯甲乙酮溶劑化物(化合物 I型)XIII-MEK，該化合物通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征:3.2、3.5和7.0° 2Θ 土 0.2° 2Θ，如在1,54178 A波長下，使用Cu-Ka輻射，在衍射儀上測定的?；衔颕型XIII-MEK是 部分MEK溶劑化物。
[0023] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2_甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁?；?-5-氮雜-螺環(huán)[2.4 ]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基)-氨基甲酸甲 酯甲基叔-丁醚溶劑化物(化合物I型XIV)，化合物I型XIV通過包括以下峰的X-射線粉末衍 射圖來表征:6.9、10.3和22.4° 2Θ ±0.2° 2Θ，如在丨,54丨78 A波長下，使用Cu-Ka輻射，在衍射 儀上測定的。
[0024]再另一個實施是晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2_甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基)-5-氮雜-螺環(huán)[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(化合物I型XV)，化 合物I型XV通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征：12.1、12.8和20.8° 2Θ ±0.2° 2Θ，如 在丨.54丨78 A波長下，使用Cu-Κα輻射，在衍射儀上測定的。
[0025]再另一個實施是無定形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮雜-螺環(huán)[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-lH-苯并咪唑- 2-基]-2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯，通過約160°C的 玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)來表征。
[0026] 再另一個實施方案是包含通式I的晶型或無定形和藥物學上可接受賦形劑的藥物 組合物。
[0027] -個實施方案是包含化合物I型I、化合物I型II、化合物I型III和化合物I D-酒石 酸鹽中的至少兩種的組合物。
[0028] 另外，在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種用于治療患有丙肝病毒(HCV)的患者 的方法。該方法包括將治療有效量的通常如上所述的無定形化合物I、化合物I型ι-xv和化 合物I D-酒石酸鹽中的任一種給藥于患者。
[0029] 另一個實施方案，可選結(jié)合本文中所述的任何其他實施方案，是化合物I型Ι-XV和 化合物I D-酒石酸鹽中的任一種用于治療患有HCV的患者的用途。
[0030] 再在其他實施方案，可選結(jié)合本文中所述的任何其他實施方案，是化合物I型I-XV 和化合物I D-酒石酸鹽中的任一種在制造用于治療患有HCV的患者的藥物中的用途。
[0031] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種用于制備化合物I型I的方法。該方法包 括將無定形化合物I接觸丙酮的步驟，由此形成化合物I型I。
[0032] 再另一個實施方案是用于制備化合物I型II的方法。該方法包括將化合物I型I部 分去溶劑化的步驟，由此形成化合物I型II。
[0033] 另一個實施方案是用于制備化合物I型III的方法。該方法包括將化合物I型II加 熱至約30-120°C，由此形成化合物I型III。
[0034] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于制備如上所述的化合物I D-酒石酸鹽的 方法。該方法包括將D-酒石酸接觸溶劑中的溶液化合物I的步驟，由此形成化合物I D-酒石 酸鹽。
[0035]還提供了用于制備化合物I型IV的方法。該方法包括將化合物I型III接觸乙酸乙 酯的步驟。
[0036]在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于制備化合物I型V的方法。該方法包括將 化合物I型IV去溶劑化的步驟?；衔颕型V是部分乙酸乙酯溶劑化物。
[0037 ]另一個實施方案是用于制備化合物I型VI的方法。該方法包括將化合物I型III接 觸乙酸異丙酯的步驟。
[0038]再另一個實施方案是用于制備化合物I型VII的方法。該方法包括將化合物I型III 接觸乙酸甲酯的步驟。
[0039]在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于制備化合物I型VIII的方法。該方法包括 將化合物I型VII去溶劑化的步驟。
[0040] 一個實施方案是用于制備化合物I型IX的方法。該方法包括將化合物I型III接觸 甲酸乙酯的步驟。
[0041] 另一個實施方案是用于制備化合物I型X的方法。該方法包括將化合物I型III接觸 乙腈的步驟。
[0042] 再另一個實施方案是用于制備化合物I型XI的方法。該方法包括將化合物I型III 接觸四氫呋喃的步驟。
[0043]另外，本發(fā)明提供了用于制備化合物I型XII的方法。該方法包括將化合物I型III 接觸甲乙酮的步驟。
[0044] 另一個實施方案是用于制備化合物I型XIII-THF的方法。該方法包括將化合物I型 XI去溶劑化的步驟?；衔颕型XIII-THF是部分THF溶劑化物。
[0045] 此外，本發(fā)明提供了用于制備化合物I型XIII-MEK的方法。該方法包括將化合物I 型XII去溶劑化的步驟?；衔颕型XIII-MEK是部分MEK溶劑化物。
[0046] 在再另一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于制備化合物I型XIV的方法。該方法包 括將化合物I型VIII接觸甲基叔-丁醚的步驟。
[0047]此外，本發(fā)明提供了用于制備化合物I型XV的方法。該方法包括將化合物I型X去溶 劑化的步驟。
[0048] 在再另一個實施方案中，本發(fā)明提供了如實施例10中所列的用于制備無定形化合 物I的方法。
[0049] 附圖簡述
[0050] 圖1是分別是無定形化合物1(下曲線)和化合物I型1(上曲線)的XRro模式。
[0051 ]圖2是化合物I型I的X-射線粉末衍射模式。
[0052] 圖3是化合物I型I的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
[0053] 圖4是化合物I型II的X-射線粉末衍射模式。
[0054] 圖5是化合物I型II的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
[0055] 圖6比較了無定形化合物1(垂直紋）、化合物I型11(水平紋)和化合物I的部分無定 形鹽酸鹽(對角紋)在0.9M Lux-hrs下的光暴露過程中的光降解行為。最左邊的條組表示化 合物I的這三種型的HPLC % AN的整體下降。中間的條組表示從化合物I的每個型形成的主要 光降解雜質(zhì)的形成。最右邊的條組相似地表示了在相對停留時間（RRT) 1.67下在HPLC上洗 提的次要光降解雜質(zhì)的形成。
[0056] 圖7是化合物I型III的X-射線粉末衍射模式。
[0057] 圖8是化合物I型III的組合差示掃描量熱法圖（DSC;下曲線）和熱解重量分析 (TGA;上曲線）。
[0058] 圖9是化合物I D-酒石酸鹽的X-射線粉末衍射模式。
[0059] 圖10是化合物I D-酒石酸鹽的組合差示掃描量熱法圖（DSC;上曲線）和熱解重量 分析(TGA;下曲線）。
[0060] 圖11是比較了無定形化合物〗（?)、化合物I型11(·)、化合物I型ΙΙΙ(·)和化合 物I D-酒石酸鹽(▲)之間的溶解速率的圖表。
[0061] 圖12是比較了無定形化合物1(_)、無定形化合物I和0. l%(w/w)HPMC的混合物 (□)、化合物I D-酒石酸鹽(·）以及含有0.1%(w/w)HPMC的化合物I D-酒石酸鹽（〇）的含 水樣品(pH6)之間的溶解速率的圖表?；衔?(_)和化合物I D-酒石酸鹽(·）的圖在所示 的縱坐標上基本上是重疊的。
[0062]圖13比較了無定形化合物I (垂直紋）、化合物I型III (水平紋）、化合物I型II (對角 紋)和化合物I D-酒石酸鹽(棋盤格)在1.2M Lux-hrs下的光暴露過程中的光降解行為。最 左邊的條組表示化合物I的這四種型的HPLC%AN的整體下降。中間的條組表示從化合物I的 每個型形成的主要光降解雜質(zhì)的形成。最右邊的條組相似地表示了在相對停留時間（RRT) 1.67下在HPLC上洗提的次要光降解雜質(zhì)的形成。
[0063]圖14是化合物I型IV的X-射線粉末衍射模式。
[0064]圖15是化合物I型IV的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
[0065]圖16是化合物I型V的X-射線粉末衍射模式。
[0066]圖17是化合物I型VI的X-射線粉末衍射模式。
[0067]圖18是化合物I型VI的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
[0068]圖19是化合物I型VII的X-射線粉末衍射模式。
[0069]圖20是化合物I型VIII的X-射線粉末衍射模式。
[0070]圖21是化合物I型VIII的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
[0071 ]圖22是化合物I型IX的X-射線粉末衍射模式。
[0072]圖23是化合物I型IX的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
[0073]圖24是化合物I型X的X-射線粉末衍射模式。
[0074]圖25是化合物I型XI的X-射線粉末衍射模式。
[0075]圖26是化合物I型XII的X-射線粉末衍射模式。
[0076]圖27是化合物I型XIII-THF的X-射線粉末衍射模式。
[0077]圖28是化合物I型XIII-THF的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
[0078]圖29是化合物I型XIII-MEK的X-射線粉末衍射模式。
[0079]圖30是化合物I型XIII-MEK的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
[0080]圖31是化合物I型XIV的X-射線粉末衍射模式。
[0081 ]圖32是化合物I型XV的X-射線粉末衍射模式。
[0082]圖33是化合物I型XV的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
[0083]圖34是無定形化合物1(上曲線）和化合物I D-酒石酸鹽（下曲線）各自的13C_固態(tài) NMR (s sNMR)譜之間的比較。
[0084] 圖35是無定形化合物I的調(diào)制差示掃描量熱法(mDSC)曲線。
[0085] 圖36是無定形的化合物I的傅立葉-轉(zhuǎn)換拉曼光譜(FT-Raman)。
【具體實施方式】
[0086] 化合物二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮雜-螺環(huán)[2.4 ]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙 環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯甲基(化合物I)是選擇性的且有效 的HCV NS5A抑制劑。
[0088] -個實施方案是化合物I的無定形。這種無定形的物理化學特性包括約160°C的高 玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)和用于口服劑量的合適粉末特性。因此，按照以下實施例11和12中所 討論的，使用這種形式研發(fā)了片劑。在一些情況中，為了提高的溶解性和生物利用率特性， 使用無定形的藥物是所需的。在其他情況中，為了提高穩(wěn)定性，需要具有晶型的藥物。
[0089] 定義
[0090] 如本發(fā)明說明書中所用的，以下詞語和短語通常計劃具有如下所列的含義，除了 其中使用它們的內(nèi)容表明是其他含義的范圍。
[0091 ]術(shù)語"溶劑化物"是指通過化合物I和溶劑的結(jié)合形成的復合物。
[0092] 術(shù)語"去溶劑化的"是指如本文中所述的溶劑化物的化合物I型，并且從其已經(jīng)部 分或完全去除了溶劑分子。產(chǎn)生去溶劑化形式的去溶劑化技術(shù)包括，但不限于，將化合物I 型(溶劑化物)暴露于真空、將溶劑化物接受升高的溫度、將溶劑化物暴露于蒸汽(如，空氣 或氮氣），或其任意組合。因此，去溶劑化化合物I型可以是無定形的，即，完全不具有溶劑分 子，或部分溶劑化的，其中溶劑分子以化學計算或非化學計算含量存在。
[0093] 本文中給出的任何通式或結(jié)構(gòu)，包括化合物I，還用來表示化合物的未標記形式以 及同位素標記形式。同位素標記化合物具有由本文中給出的通式描繪的結(jié)構(gòu)，除