專利名稱：抗病毒的雜環(huán)化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明提供了式I的非核苷化合物以及其某些衍生物，它們是RNA依賴性RNA病毒聚合酶抑制劑。這些化合物可用于治療RNA依賴性RNA病毒感染。它們尤其可用作丙型肝炎病毒(HCV) NS5B聚合酶的抑制劑，用作HCV復制的抑制劑，以及用于丙型肝炎感染的治療。
背景技術：
丙型肝炎病毒是慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人，J. Hepatol. 2000 32: 98-112)。感染了 HCV的患者有惡化為肝硬化以及隨后的肝細胞癌的風險，因此，HCV是肝移植的主要適應癥。已經(jīng)將HCV分類為黃病毒科(Flaviviridae)的成員，其中所述黃病毒科包括黃病毒屬(flaviviruses)、癌疫病毒屬(pestiviruses)禾口月干炎病毒屬(hapaceiviruses)， 其中所述肝炎病毒屬包括丙型肝炎病毒(Rice，C. Μ.，F(xiàn)laviviridae :The viruses and their replication. ((Fields Virology》，編輯B. N. Fields，D. M. Knipe 禾口 P. M. Howley， Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,Pa.，第 30 章，931-959，1996)。HCV 為包含有大約9. 4kb正義單鏈RNA基因組的包膜病毒。病毒基因組由5’非翻譯區(qū)(UTR)、編碼大約3011個氨基酸的多蛋白前體的長開放閱讀框和短的3' UTR組成。HCV的遺傳分析鑒定出六個DNA序列趨異超過30%的主要基因型。已經(jīng)區(qū)分了 30個以上的亞型。在美國，大約70%的感染個體具有Ia和Ib型感染。在亞洲，Ib型是最普遍的亞型(X. Forns 和 J. Bukh，Clinics in Liver Disease 1999 3 :693_716 ;J. Bukh 等人，Semin. Liv.Dis. 1995 15:41-63)。不幸地是，1型感染比2型或3型基因型感染更加耐受治療(N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev.，2000 13 :223_235)。病毒的結構蛋白包括核殼體核心蛋白(C)和兩種包膜糖蛋白El和E2。HCV也編碼兩種蛋白酶由NS2-NS3區(qū)域編碼的鋅依賴性金屬蛋白酶和NS3區(qū)域中編碼的絲氨酸蛋白酶。這些蛋白酶對于前體多蛋白的特定區(qū)域切割成為成熟肽是必需的。非結構蛋白5羧基端的一半NSSB包含RNA依賴性RNA聚合酶。剩余的非結構蛋白NS4A和NS4B的功能以及NSSA(非結構蛋白5氨基端的一半)的功能依然未知。認為大多數(shù)由HCV RNA基因組編碼的非結構蛋白與RNA復制有關。目前，僅有有限數(shù)量經(jīng)批準的療法可以用來治療HCV感染。下列文獻綜述了用來治療HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶活性的新的以及現(xiàn)有的治療方法R. G. Gish, Sem. Liver. Dis,199919 5 ；Di Besceglie, A.M.禾口 Bacon, B. R. , Scientific American, 1999 年 10 月1999 80-85 ；G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis.20033 (3) :247_253 ; P. Hoffmann 等人，Recent patent on experimental therapy for Hepatitis C Virus infection(1999-2002), Exp.Opin. Ther. Patents 2003 13(11) 1707-1723 ；M. P. Walker 等人，Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8) 1269-1280 ；S. -L. Tan ^A, Hepatitis C Therapeutics Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 20021 :867_881 ； J. Z. Wu 禾口 Ζ· Hong，Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. -Infect. Dis. 2003 3(3) :207_219o利巴韋林(1- ((2R，3R，4S，5R) _3，4- 二羥基_5_羥基羥基甲基-四氫-呋喃-2-基)-1Η-[1，2，4]三唑-3-甲酸酰胺；Virazole )是合成的、非干擾素誘導的、 廣譜的抗病毒核苷類似物。利巴韋林是合成的、非干擾素誘導的、廣譜的抗病毒核苷類似物。利巴韋林具有體外抵抗幾種DNA和RNA病毒、包括黃病毒科的活性(Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118 :S104_S114)。雖然在單一療法中，利巴韋林將40%患者的血清氨基轉移酶水平降低至正常水平，但其不能降低HCV-RNA的血清水平。利巴韋林也表現(xiàn)出顯著毒性，且已知誘導貧血。維拉米定(Viramidine)是在肝細胞中被腺苷脫氨酶轉變?yōu)槔晚f林的利巴韋林前體藥物(J. Z. ffu, Antivir. Chem. Chemother. 200617(1) :33_9)。干擾素(IFN)可以用來治療慢性肝炎已經(jīng)將近十年。IFN是免疫細胞應答病毒感染產(chǎn)生的糖蛋白。公認干擾素有兩種不同類型1型包括幾種干擾素α和一種干擾素β， 2型包括干擾素Y。1型干擾素主要由受感染細胞產(chǎn)生，且保護臨近細胞免于重新感染。 IFN抑制許多病毒、包括HCV的病毒復制，且當其單獨用來治療丙型肝炎感染時，IFN將血清 HCV-RNA抑制至不能檢測的水平。此外，IFN常態(tài)化血清氨基轉移酶的水平。不幸地是，IFN 的效果是短期的。停止治療將導致70%的復發(fā)率，且只有10-15%呈現(xiàn)持久的、具有正常血清丙氨酸轉移酶水平的病毒學反應(Davis，Luke-Bakaar，見上文)。早期IFN療法的一個限制是從血液中迅速清除蛋白質(zhì)。IFN與聚乙二醇(PEG)的化學衍生作用產(chǎn)生具有顯著改進的藥物代謝動力學性質(zhì)的蛋白質(zhì)。PEGASYS .是干擾素α -2a 和40KD分枝的單甲氧基PEG的綴合物，而PE G-INTRON⑧是干擾素α -2b和12KD單甲氧基 PEG 的綴合物(B. A. Luxon 等人，Clin. Therap. 2002 24(9) 1363-1383 ；A. Kozlowski 和 J. M. Harris, J. Control. Release 2001 72:217—224)。用利巴韋林和干擾素-聯(lián)合治療HCV是當前對HCV的最佳療法。聯(lián)合利巴韋林和 PEG-IFN(見下文)在54-56%的1型HCV患者中產(chǎn)生持久的病毒反應(SVR)。對于2型和 3型HCV，SVR接近80% (Walker，見上文)。不幸地是，聯(lián)合療法也產(chǎn)生副作用，這給臨床提出了挑戰(zhàn)。抑郁、感冒樣癥和皮膚反應伴隨著皮下施用的IFN-α，而溶血性貧血則伴隨著利巴韋林的持續(xù)治療?，F(xiàn)在，已經(jīng)鑒定出許多進行抗HCV療法的藥物研發(fā)的潛在分子靶點，其中包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NSSB聚合酶。RNA依賴性RNA聚合酶對于單鏈、正義的RNA基因組復制是絕對必需的。這種酶已經(jīng)引起藥用化學家的極大興趣。核苷抑制劑可以作為鏈終止劑或者作為干擾核苷酸與聚合酶結合的競爭性抑制劑起作用。為了起鏈終止劑的作用，核苷類似物必須由體內(nèi)細胞攝入，并在體內(nèi)轉變?yōu)槠淙姿猁}形式來作為底物競爭聚合酶核苷酸結合位點。這種向三磷酸鹽的轉變通常由向任意核苷傳遞另外結構限制的細胞激酶介導。此外，這種對于磷酸化的需求將對核苷作為HCV復制抑制劑的直接評估限制在基于細胞的測定(J.A. Martin等人，美國專利 No. 6，846，810 ；C. Pierra 等人，J. Med. Chem. 200649 (22) :6614_6620 ； J. W. Tomassini 等人， Antimicrob. Agents and Chemother. 200549(5) 2050 ;J. L. Clark 等人,J. Med. Chem. 200548(17) 2005)。本發(fā)明的化合物及其異構形式和可藥用鹽，當彼此以及與其它生物學活性劑組合使用時，可用于治療病毒感染、特別是丙型肝炎感染。以及宿主中的疾病，所述其它生物學活性劑包括但不限于干擾素、聚乙二醇化干擾素、利巴韋林、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、小的干擾RNA化合物、反義化合物、核苷酸類似物、核苷類似物、免疫球蛋白、免疫調(diào)節(jié)劑、保肝藥、抗炎藥、抗生素、抗病毒藥物和抗感染化合物。此類組合療法也可以包括同時或按順序提供本發(fā)明化合物和其它藥用劑或增效劑，例如利巴韋林及相關化合物、金剛烷胺及相關化合物、各種干擾素例如干擾素- α、干擾素- β、干擾素-Y等，以及干擾素的替代形式例如聚乙二醇化干擾素。利巴韋林和干擾素的其它組合產(chǎn)品可以作為附加的組合療法與至少一種本發(fā)明化合物施用。干擾素α、以及干擾素β、Υ、τ和ω的其他形式目前處在用于治療HCV的臨床開發(fā)中。例如，InterMune 的 INFERGEN (干擾素 alphacon-1)、Viragen 的 0MNIFER0N (天然干擾素)、Human Genome Sciences 的 ALBUFERON 、Ares-Serono 的 REBIF (干擾素 β-la)、BioMedicine 的 ω 干擾素、Amarillo Biosciences 的口服 α 干擾素以及 InterMune的干擾素Y、干擾素τ和干擾素Y-Ib處于開發(fā)中。HCV聚合酶抑制劑是藥物研發(fā)的另一個靶點，正在研發(fā)的化合物包括R-1626、 R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554 (Pfizer)、VCH-759 (Virochem)、GS-9190 (Gilead)、 A-837093 禾口 A-848837 (Abbot)、MK-3281 (Merck)、GSK949614 禾口 GSK625433 (Glaxo)、 ANA598(Anadys)、VBY 708 (ViroBay)。HCV NS3蛋白酶抑制劑也已經(jīng)被確認為可以有效地用于治療HCV。處于臨床試驗中的蛋白酶抑制劑包括 VX-950 (Telaprevir，Vertex)、SCH503034 (Broceprevir, Schering)、 TMC435350 (Tibotec/Medivir)和 ITMN-191 (Intermune)。正處于研發(fā)早期階段的其它蛋白酶抑制劑包括 MK7009 (Merck)、BMS-790052 (Bristol Myers Squibb)、VBY-376 (Virobay)、 IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766Phenomix)。正在研究的抗-HCV療法的其它靶點包括抑制RNA與NS5b結合的親環(huán)蛋白抑制劑一硝唑尼特(nitazoxanide) Xelgosivir(Migenix)( 一種α -葡萄糖苷酶_1抑制劑)、 半胱天冬酶抑制劑、Toll樣受體激動劑和免疫刺激劑如Zadaxin(SciClone)。發(fā)明概述目前尚無丙型肝炎病毒(HCV)的預防療法，目前批準的療法(只能針對HCV)是有限的。新的藥物化合物的設計和研發(fā)是必不可少的。本發(fā)明提供了根據(jù)式I的化合物或其可藥用鹽，其中
權利要求
1.根據(jù)式I的化合物或其可藥用鹽，
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1是Α-Ι,Χ1和X2—起是氧代，虛線代表雙鍵，R3是氫且R5是氫或CV6烷氧基。
3.根據(jù)權利要求2的化合物，其中(i)R4a、R4lPR4c;是甲基，或(U)R4IPR4b—起是C2 亞烷基且R4。是甲基，或(iii)R5或R3之一和R4a—起為CH2-O或(CH2)2，并與它們所連接的原子一起形成2，3- 二氫苯并呋喃或茚滿，且R4b和R4c;為甲基。
4.根據(jù)權利要求3的化合物，其中R6是在6-位取代的甲基磺酰氨基。
5.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1是A-l，R3是氫，X1和X2是氫且R5是氫或C^6烷氧基。
6.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1是A-2，X1和X2—起是氧代，虛線代表雙鍵，R3是氫，且R5是氫或CV6烷氧基。
7.根據(jù)權利要求6的化合物，其中(i)R4a、R4lPR4c;是甲基，或(U)R4IPR4b—起是C2 亞烷基且R4。是甲基，或(iii)R5或R3之一和R4a—起為CH2-O或(CH2)2，并與它們所連接的原子一起形成2，3- 二氫苯并呋喃或茚滿，且R4b和R4c;為甲基。
8.根據(jù)權利要求7的化合物，其中R6是在7-位取代的甲基磺酰氨基。
9.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1是A-2，X1和X2是氫，R3是氫且R5是氫或C^6烷氧基。
10.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1是A-3，虛線代表雙鍵，R3是氫和R5是氫或CV6烷氧基。
11.根據(jù)權利要求10的化合物，其中(i)R4aHPR4c;是甲基，或(U)R4IPR4b—起是 C2亞烷基和R4。是甲基，或(iii)R5或R3之一和R4a—起為CH2-O或(CH2)2，并與它們所連接的原子一起形成2，3- 二氫苯并呋喃或茚滿，且R4b和R4c;為甲基。
12.根據(jù)權利要求11的化合物，其中R6是在7-位取代的甲基磺酰氨基。
13.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1是A-4，R3是氫且R5是氫或CV6烷氧基。
14.根據(jù)權利要求13的化合物，其中(i)R4a、R4lPR4c;是甲基，或(U)R4IPR4b—起是 C2亞烷基且R4。是甲基，或(iii)R5或R3之一和R4a—起為CH2-O或(CH2)2，并與它們所連接的原子一起形成2，3- 二氫苯并呋喃或茚滿，且R4b和R4c;為甲基。
15.根據(jù)權利要求14的化合物，其中R6是在7-位取代的甲基磺酰氨基。
16.根據(jù)權利要求1的化合物，其選自N-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-苯基]_4_氧代-4H-色烯-6-基]-甲磺酰胺、N- {2- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-苯基]-4H-色烯-6-基]-甲磺酰胺、N- {2- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-苯基]-苯并二氫吡喃-6-基]-甲磺酰胺、N-{3-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-苯基]-1-氧代-IH-異色烯-7-基}-甲磺酰胺、N-{3-[3-叔丁基-5-(2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-苯基]-1-氧代-IH-異色烯-7-基}-甲磺酰胺、N- {3- [3-叔丁基-5- (5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-1-氧代-IH-異色烯-7-基}-甲磺酰胺、3-[3-叔丁基-4-甲氧基-5- (1-氧代-IH-異色烯-3-基)-苯基]-IH-吡啶-2-酮、 N-{3-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(6-甲氧基-2-氧代_1，2_ 二氫-吡啶-3-基)-苯基]"I"氧代-IH-異色烯-7-基}-甲磺酰胺、N-{3-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-苯基]-1-氧代_異苯并二氫吡喃-7-基}-甲磺酰胺、N- {3- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-1，2- 二氫-吡啶_3_基)-苯基]-異苯并二氫吡喃-7-基}_甲磺酰胺、N-{3-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-苯基]-1-氧代-1，2- 二氫-異喹啉-7-基}-甲磺酰胺、N- {3- [3- (1- 二氟甲基-環(huán)丙基)-5- (5-氟-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)_2_甲氧基-苯基]-1-氧代-IH-異色烯-7-基}-甲磺酰胺、3-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-苯基]-2H-異喹啉-1-酮，和N-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-苯基]-4-氧代-3，4- 二氫-喹唑啉-6-基]-甲磺酰胺；或其可藥用鹽。
17.用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治療有效量的根據(jù)權利要求1的化合物。
18.權利要求17的方法，還包括共施用至少一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和/或至少一種抑制 HCV復制的抗病毒劑。
19.根據(jù)權利要求1的化合物用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的用途。
20.權利要求19的用途，其中根據(jù)權利要求1的化合物與至少一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和 /或至少一種抑制HCV復制的抗病毒劑組合。
21.根據(jù)權利要求1的化合物在制備用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的藥物中的用途。
22.根據(jù)權利要求21的用途，其中根據(jù)權利要求1的化合物與至少一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和/或至少一種抑制HCV復制的抗病毒劑的組合用于制備用于治療丙型肝炎病毒(HCV) 的藥物。
23.組合物，其包含與至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑混合的根據(jù)權利要求1的化合物。
24.根據(jù)權利要求1至22中任一項的本發(fā)明。
全文摘要
具有式I的化合物其中R1、R2、R3b、R4a、R4b、R4c如上文所定義，該化合物是丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制劑。還公開了用于治療HCV感染和抑制HCV復制的組合物和方法。
文檔編號C07D401/10GK102448548SQ201080021974
公開日2012年5月9日 申請日期2010年5月17日 優(yōu)先權日2009年5月20日
發(fā)明者A·S-T·盧伊, E·欽, F·X·塔拉馬斯, J·李 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司