專利名稱：Abt-263的鹽和其固體形式的制作方法
ABT-263的鹽和其固體形式本申請要求美國臨時(shí)申請系列61/174，274(2009年4月30日申請)的優(yōu)先權(quán)。交叉引用下列共同申請的美國申請(包括與本申請相關(guān)的主題)系列
號(hào) 12/_,_,標(biāo)題"Lipid formulation of apoptosis promoter，，，要求美國臨時(shí)
申請系列61/174，245 (2009年4月30日申請)的優(yōu)先權(quán)；系列號(hào)12/—，—，標(biāo)題 "Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter，，，要求美國臨時(shí)申請系列 61/174, 299 (2009年4月3O日申請)和系列61/ 9, 254 (2009年I2月22日申請)的優(yōu)先權(quán)；系列號(hào) 12/—，—，標(biāo)題“Solid oral formulation of ABT-263”，要求美國臨時(shí)申請系列61/174,318 (2009年4月30日申請)的優(yōu)先權(quán)；和系列號(hào)12/—，—，標(biāo)題 "Formulation for oral administration of apoptosis promoter，，,要求上面說至Ij的美國臨時(shí)申請系列61/174，274、系列61/174，299、系列61 / 174，318和系列61/289, 254以及系列61/185，105 (2009年6月8日申請)、系列61/185，130 (2009年6月8日申請)、系列 61/218，281 (2009年6月18日申請)和系列61Λ89，289 (2009年12月22日申請)的優(yōu)先權(quán)。將上面每個(gè)申請的全部公開內(nèi)容結(jié)合到本文中作為參考。本發(fā)明的領(lǐng)域
本發(fā)明涉及細(xì)胞程序死亡(apoptosis)-促進(jìn)劑ABT-263和其用于治療疾病的方法，該疾病以抗凋亡(anti-ap0pt0tiC)Bcl-2家族蛋白的超表達(dá)為特征。更尤其是，本發(fā)明涉及 ABT-263的新的鹽和其固體形式，例如，在制備用于給予需要其的患者ABT463的藥物組合物中用作活性藥物組分(API)。本發(fā)明的背景
細(xì)胞程序死亡的回避是癌癥的特點(diǎn)(Hanahan & Weinberg(2000)CeU 100:57-70)。癌細(xì)胞必須克服由細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)所造成的連續(xù)沖擊，例如，導(dǎo)致正常細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞程序死亡的DNA損傷、致癌基因活化、異常細(xì)胞周期進(jìn)程和苛刻的微環(huán)境。癌細(xì)胞逃避細(xì)胞程序死亡的一種主要方法是上調(diào)Bcl-2家族的抗凋亡蛋白。已經(jīng)描述了占據(jù)Bcl-2蛋白的BH3結(jié)合溝的化合物，例如，Bruncko等人^)07) J. Med. Chem. 50:641-662。這些化合物包括 N-0-(4-(-氯 _(1，1'-聯(lián)苯)-2-基) 甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-( 二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯-磺酰胺，或者稱為ABT-737，其具有下式
權(quán)利要求
1.化合物N44-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_二甲基-1-環(huán)己-1-烯-1-基)甲基) 哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基-3-((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺二 -鹽酸鹽(ABT-263 二 -HC1)。
2.權(quán)利要求1的化合物，為固體形式。
3.權(quán)利要求1的化合物，其以溶解形式在增溶介質(zhì)中，濃度至少為每ml介質(zhì)大約1mg ABT-263游離堿當(dāng)量。
4.權(quán)利要求1的化合物，其是晶體多晶型物形式I，其特征至少為在任何一個(gè)或多個(gè)下列位置具有粉末X射線衍射峰6. 8、7. 2、8. 5、18. 5和18. 7° 2 θ，士0. 2° 2Θ。
5.權(quán)利要求4的晶體多晶型物，其特征至少為在所述位置中的每一個(gè)位置具有粉末X 射線衍射峰。
6.權(quán)利要求4的晶體多晶型物，其特征為具有基本上如下表所表明的粉末X射線衍射圖
7.權(quán)利要求1的化合物，其是晶體多晶型物形式II，其特征至少為在3.7或 7.4° 2 θ 士0. 2° 2 θ處具有粉末X射線衍射峰。
8.權(quán)利要求7的晶體多晶型物，其特征至少為在3.7和7. 4° 2 θ 士0. 2。2 θ 二者處具有粉末X射線衍射峰。
9.權(quán)利要求7的晶體多晶型物，其特征為具有基本上如下表所表明的粉末X射線衍射圖
10.權(quán)利要求1的化合物，其是晶體溶劑化物形式，包含用有機(jī)溶劑溶劑化的ΑΒΤ463 -HCl。
11.權(quán)利要求10的溶劑化物，其中有機(jī)溶劑選自乙醇，1-丙醇，2-丙醇，2-丁醇，叔丁醇，硝基甲烷，乙腈，丙腈，甲酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，丙酮，甲基乙基酮，甲基異丙酮，1，4- 二曙苯，甲苯和丁基醚。
12.制備權(quán)利要求4的晶體多晶型物的方法，該方法包括將ΑΒΤ-263二-HCl的乙醇、 1-丙醇、2-丙醇、2-丁醇、叔丁醇、乙腈、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基異丙酮、1，4- 二 1 烷、苯、甲苯或丁基醚溶劑化物脫溶劑。
13.制備權(quán)利要求7的晶體多晶型物的方法，該方法包括將ABT-263二 -HCl的甲基乙基酮溶劑化物脫溶劑。
14.藥物組合物，其包含ABT-263二 -HCl和一或多種可藥用賦形劑。
15.權(quán)利要求14的組合物，其包含ABT-263二 -HCl的晶體多晶型物形式I。
16.權(quán)利要求14的組合物，其包含ABT-263二 -HCl的晶體多晶型物形式II。
17.權(quán)利要求14的組合物，其包含在包含脂溶劑的載體的溶液中的ABT-263二 -HCl。
18.ABT-263 二 -HCl或包含ABT-263 二 -HCl和一或多種可藥用賦形劑的藥物組合物用于治療以凋亡功能障礙和/或抗凋亡Bcl-2家族蛋白的超表達(dá)為特征的疾病的用途，其是通過給予患有該疾病的患者治療有效量的ABT-263 二 -HCl或所述藥物組合物使用的。
19.權(quán)利要求18的用途，其中ABT-263二 -HCl或藥物組合物是通過下列途徑給予的 口服，腸胃外，舌下，Π腔，鼻內(nèi)，肺部，局部，透皮，皮內(nèi)，眼睛，耳部，直腸，陰道，胃內(nèi)，顱內(nèi)， 滑膜內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi)途徑。
20.權(quán)利要求18或權(quán)利要求19的用途，其中疾病是腫瘤病。
21.權(quán)利要求20的用途，其中腫瘤病選自癌癥，間皮瘤，膀胱癌，胰腺癌，皮膚癌，頭或頸癌，皮膚或眼內(nèi)的黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌，子宮癌，輸卵管癌，子宮內(nèi)膜癌，宮頸癌，陰道癌，外陰癌，骨癌，結(jié)腸癌，直腸癌，肛區(qū)癌，胃癌，胃腸(胃、結(jié)腸直腸和/或十二指腸)癌， 慢性淋巴細(xì)胞性白血病，急性淋巴細(xì)胞性白血病，食道癌，小腸癌，內(nèi)分泌系統(tǒng)癌，甲狀腺癌，甲狀旁腺癌，腎上腺癌，軟組織肉瘤，尿道癌，陰莖癌，睪丸癌，肝細(xì)胞(肝臟和/或膽管) 癌，原發(fā)性或繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，原發(fā)性或繼發(fā)性腦腫瘤，淋巴肉芽腫病，慢性或急性白血病，慢性粒細(xì)胞性白血病，淋巴細(xì)胞性淋巴瘤，淋巴細(xì)胞性白血病，濾泡性淋巴瘤，T 細(xì)胞或B細(xì)胞源的淋巴惡性腫瘤，黑素瘤，多發(fā)性骨髓瘤，口腔癌，非小-細(xì)胞肺癌，前列腺癌，小細(xì)胞肺癌，腎和/或輸尿管癌，腎細(xì)胞癌，腎盂癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的瘤，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，脊椎軸腫瘤，腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤，垂體腺瘤，腎上腺皮質(zhì)癌， 膽囊癌，脾癌，肝膽管型肝癌，纖維肉瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤和其組合。
22.權(quán)利要求20的用途，其中腫瘤病是淋巴惡性腫瘤。
23.權(quán)利要求22的用途，其中淋巴惡性腫瘤是非霍奇金淋巴瘤。
24.權(quán)利要求20的用途，其中腫瘤病是慢性淋巴細(xì)胞性白血病或急性淋巴細(xì)胞性白血病。
25.權(quán)利要求18-Μ的任一項(xiàng)的用途，其中口服給予組合物，劑量為每天大約50至大約 500 mg ABT-263游離堿當(dāng)量，平均治療間隔為大約3小時(shí)至大約7天。
26.權(quán)利要求18-24的任一項(xiàng)的用途，其中每天一次口服給予組合物，劑量為每天大約 200至大約400 mg ABT-263游離堿當(dāng)量。
全文摘要
ABT-263二-HCl和其晶體多晶型物是藥物組合物的合適的活性藥物組分，用于治療以一或多種抗凋亡Bcl-2家族蛋白的超表達(dá)為特征的疾病，例如癌癥。
文檔編號(hào)A61K31/496GK102414186SQ201080018593
公開日2012年4月11日 申請日期2010年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月30日
發(fā)明者拉夫恩 M., 卡特倫 N., 布雷克邁爾 P., 亨利 R., 博爾查德特 T., 周德亮, 婁曉春, 張光中 申請人:雅培制藥有限公司