專利名稱：包含一種或多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分的藥物劑型的制作方法
包含一種或多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分的藥物劑型發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物劑型領(lǐng)域，所述藥物劑型在基質(zhì)中以固體分散體或固溶體的形式包含一種或多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分，所述活性成分屬于III型BCS或?qū)儆贗V型BCS。
背景技術(shù)：
US6, 391，338B1描述了一種使得基本上不溶的生物效應劑生物可利用的體系。所述組合物包含生物效應劑的基本均質(zhì)的固體分散體和水溶性聚合物，其中所述生物效應劑被所述聚合物以高能狀態(tài)固定，所述效應劑以納米顆粒的形式被釋放于溶液中。例如象布洛芬這樣的生物效應劑可與作為水溶性聚合物的EUDRAGIT E在擠出工序中混合。
EP1302201A1描述了提高了吸收的用于口服的藥物組合物，其包含藥物、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E和酸性物質(zhì)，其中所述3種組分被混合到一起且與至少上述聚合物和上述酸性物質(zhì)均勻混合。在一系列可能的適宜酸性物質(zhì)中還涉及C12-C18單羧酸例如硬脂酸。在實施例中鹽酸(HC1)、檸檬酸、蘋果酸和酒石酸與EUDRAGIT E或EUDRAGIT EPO組合。
US7, 175，857 (W02004/019918)描述了一種顆粒劑或粉劑的制造工序，適用作口服或皮膚施用藥物形式、化妝品或食物增補劑的包衣劑和粘結(jié)劑，基本由(a)共聚物，其由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-酯和其它包含叔氨基官能團的(甲基)丙烯酸酯單體組成，(b)基于(a)3至25重量％的HLB為至少14的乳化劑，(c)基于(a)的5至50 重量％的C12-至C18-單羧酸或C12-至C18-羥基化合物，組成，其中所述組分(a )、( b )和(c ) 是同時地或相續(xù)地混合的或者與另一種混合，任選地加有藥物活性化合物和/或其它常規(guī)添加劑，在可加熱的混合機中熔融、混合，將熔體冷卻并研磨獲得顆粒劑或粉劑。實施例描述了EUDRAGIT E與硬脂酸和月桂基硫酸鈉的混合物的熔融擠出。該發(fā)明的一項目的是避免在進一步工序中產(chǎn)生粉塵。
US20060051412A1 (W02004066976A1)描述了一種制備甚至在口中即刻崩解并釋放活性成分的口服藥物形式的方法，其將(a)陰離子型活性藥物成分與(b)由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-酯和其它包含叔氨基官能團的(甲基)丙烯酸酯單體組成的共聚物，和(c)在熔體中基于(b)5至50重量％的C12至C22羧酸劇烈混合，固化所述混合物并研磨成平均粒徑為或低于200 μ m的包含活性成分的粉劑，將所述粉劑并入藥物常規(guī)賦形劑的水溶性基質(zhì)中，前提是可存在基于所述共聚物不超過3重量％的HLB為至少14的乳化劑。實施例描述了布洛芬、:EUDRAGIT E和硬脂酸混合物的熔融擠出。該發(fā)明基于陰離子型活性成分與陽離子型共聚物的相互作用。
W02008/017867A2描述了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的固體口服組合物。所述組合物包含一種或多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥如洛匹那韋(Iopinavir)和利托那韋(ritonavir)和水不溶性聚合物。所述水不溶性聚合物可以是EUDRAGIT e。在實施例中使用了Ko11 idon VA64(聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯)和EUDRAGIT E與洛匹那韋和利托那韋的混合物。藥物與聚合物的比例范圍一般為1:1至約1:6?？砂渌x形劑；然而沒有提及具有12至22個碳原子的單羧酸或醇類。所述組合物優(yōu)選地通過熔融擠出于70至200°C的溫度范圍下制備。提及本領(lǐng)域技術(shù)人員會用特定的水不溶性聚合物熔融擠出而使得微溶藥物溶解度增加。
W02008/067164A2描述了在基質(zhì)中包含利托那韋的固體分散體或固溶體的固體藥物劑型。所述基質(zhì)包含至少一種藥物可接受的水溶性聚合物和至少一種制藥可接受的表面活性劑。所述制藥可接受的表面活性劑12至18的HLB值。最優(yōu)選的水溶性聚合物看來是 N-乙烯基吡咯烷酮，然而其中有甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯共聚物的許多其它聚合物也被一般性提及是適宜的。其它賦形劑如具有12至22個碳原子的單羧酸或醇類沒有被提及。用于制備在基質(zhì)中的利托那韋的固體分散體或固溶體的優(yōu)選工藝是熔融擠出。通常溫度是70至250°C，優(yōu)選地80至180°C或最優(yōu)選的100至140°C。
Gelderblom 等 kiCreniOphOT^) EL The dra wba cks and a dvan tages of vehicle selec tion for drug fomula tion(2001)Gelderblom, H. , Verweij J. and Sparreboom A. , European Journa I of Cancer, 37,1590-1598)討論了C.remopht).r EL 作為常用配制劑載體在抗癌試劑的發(fā)展中相關(guān)的生物效果。
Lorenz 等人(Histamine release and hyposensitive reactions in dogs by solubilizing agen ts and fa tty acids Ana lysis of various componen ts \xi€Temophoi%YL and de velopmen t of a compound with reduced toxici ty，Lorenz W.等人(I982)Agen ts andAc tions, vol. I2,1/2)討論了在施用溶于Cremophor EL (聚乙二醇甘油riconoleate)的藥物之后人的過敏反應。
本發(fā)明的目的
提供具有高生物利用率的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分的藥物劑型的需求經(jīng)常需要形成固體分散體或固溶體例如通過熱加工。其缺點是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分的穩(wěn)定性可能會受到化學降解的影響。另一方面可能需要額外的賦形劑如具有HLB值12至18的制藥可接受的表面活性劑以確保高生物利用率而無化學降解或減小的化學降解。
本發(fā)明的目的之一是提供抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分的藥物劑型，其具有改善的溶解度、高生物利用率而在熱加工期間無顯著的化學降解，也沒有額外的不希望的賦形劑。
該目的通過在基質(zhì)中以固體分散體或固溶體的形式包含一種或多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分的藥物劑型來實現(xiàn)，其中所述基質(zhì)包含氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物，其特征在于所述基質(zhì)不包含任何必要量的具有HLB值12至18的制藥可接受的表面活性劑且所述基質(zhì)包含具有12至22個碳原子的單羧酸或醇或這兩者。
本發(fā)明詳細說明
本發(fā)明涉及在基質(zhì)中以固體分散體或固溶體的形式包含一種或多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分的藥物劑型，其中所述基質(zhì)包含氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物，其特征在于所述基質(zhì)不包含具有HLB值12至18的制藥可接受的表面活性劑且所述基質(zhì)包含具有12至22 個碳原子的單羧酸或醇或者這兩者。單羧酸應當表示一種或多種單羧酸。醇應當表示一種或多種醇類。均應當表示可以應用具有12至22個碳原子的單羧酸或醇的混合物。
抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分
抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分表示可用于由逆轉(zhuǎn)錄病毒(分別如AIDS或HIV)引起的疾病的治療的這種活性藥物成分。術(shù)語抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分應當包括相應的制藥可接受的鹽類、溶劑合物或水合物或抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分的任意組合。
抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分可被分類為諸如用于高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分的核苷類似藥、核苷類似的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)、Entry-抑制劑、整合酶抑制劑、激發(fā)劑和聯(lián)合制劑。
優(yōu)選地，所述抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分屬于III型BCS或IV型BCS(根據(jù)Amidon教授；Amidon等人，Pharm. Res. 12, 413-420 (1995)的生物制藥分類體系)。
所述抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分可具有分子量Mw (Mw=分子量平均)為250至IOOOg/ mol，優(yōu)選500至800g/mol。利托那韋的Mw為例如721g/mol，洛匹那韋的Mw為例如629g/mol ο
優(yōu)選地，所述活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的物質(zhì)是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的蛋白酶抑制劑。例如利托那韋被用于抑制通常代謝蛋白酶抑制劑、細胞色素P450-3A4 (CYP3A4)的特定肝酶。該藥物分子結(jié)構(gòu)抑制CYP3A4，因此低劑量可以用于增強其它蛋白酶抑制劑。蛋白酶抑制劑利托那韋可能也被描述為激發(fā)劑物質(zhì)(由于當其存在于聯(lián)合制劑如Kaletra 中時，其激發(fā)其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑的活性)。
優(yōu)選地，所述活性成分是洛匹那韋、利托那韋、氨普那韋(amprenavir)、沙奎那韋 (saquinavir)或它們的相應的制藥可接受的鹽類、溶劑合物或水合物或這些活性成分的混合物。
III 和 IV 型 BCS
優(yōu)選地，所述抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分可屬于III和IV型BCS組別(根據(jù)Amidon教授；Amidon等人，Pharm. Res. 12, 413-420 (1995)的生物制藥分類體系)。
所述藥物劑型包含至少一種,一般僅一種活性成分,但如果適宜地也包含兩種或更多的活性成分的組合。因此所存在的活性成分由單一活性成分或如果適宜地也由多種具體活性成分的組成。
III型BCS —低通誘件、高溶解度
吸收性受限于通透率，但所述藥物溶解得很快。
IV型BCS —低通透性、低溶解度
具有貧乏的生物利用率的那些化合物。通常它們不能良好地經(jīng)腸粘膜吸收，且具有高度差異性。
所述活性成分III和IV型BCS優(yōu)選地具有基于質(zhì)量平衡測定(mass-balance determination)或相比于靜脈內(nèi)劑量,低于所施用劑量的90%的通透性。通透性間接基于人體中藥物物質(zhì)的吸收程度并直接基于穿過人腸膜的物質(zhì)轉(zhuǎn)運率的測量。備選地，可以使用能夠預見人體中藥物吸收的藥物吸收預見系統(tǒng)的非人體系(如體外培養(yǎng)法)。當在人體中的吸收被測定為基于質(zhì)量平衡測定或相比于靜脈內(nèi)劑量的吸收為90%或更高，該藥物物質(zhì)被認為是高通透的。
IV型BCS的活性成分可在脫礦質(zhì)水中具有3. 3g/l (20°C )或較低的溶解度。III 型BCS的活性成分在水中具有良好的溶解度。IV型BCS的活性成分具有低通透性。本發(fā)明的優(yōu)點因此顯示于IV型BCS活性成分，由于這種活性成分的溶解度和通透率構(gòu)成其生物利用率的限制。
水中的溶解度
所述活性成分可在脫礦質(zhì)水中具有溶解度為3. 3g/l或更低，優(yōu)選地3. 3g/l或更低，特別是I. Ig/ι或更低。
活性成分的水中溶解度可根據(jù)DABlO (Deutsches Arzneibuch[德國藥典]，IOth edition with3rd revisionl994,Deutscher Apothekerverlag, Stuttgart 和 Govi Verlag, Frankfurt am Main, 2ndrevision(1993), IV Allgemeine Vorschriften[IV 一般規(guī)定]，ρ· 5-6， LosIichkeitundLosungsmi ttel,J [ “溶解度和溶劑”];還參見 Ph. Eur. 4. 07，2004)定義。
抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分的實例
治療分類
I.非核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI):
地拉韋卩定(Delavirdine)、依法韋侖(efavirenz)、Etravirine、伊巴他濱 (ibacitabine)、洛韋胺(loviride)、奈韋拉平(nevirapine)
2.核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI):
阿巴卡韋(abacavir)、阿德福韋(adefovir)、阿立他濱(Apricitabine)、 西多福韋(cidofovir)、阿糖胞苷(cytarabine)、去輕肌苷(didanosine)、恩曲他濱 (emtricitabine)、恩替卡韋(entecavir)、泛昔洛韋(Famiciclovir)、Fomovirsen、碘苷 (idoxuridine)、拉米夫定(Iamivudine)、嗎啉狐(moroxydine)、噴昔洛韋(pencicIovir )、 利巴韋林(ribavirin)、司他夫定(stavudine)、替比夫定(telbivudine)、替諾福韋 (tenofovir)、替諾福韋 disoproxil、曲氟尿苷(trif Iuridine)、阿糖腺苷(vidarabine)、 Virami dine、扎西他濱(zalcitabine)、齊多夫定(zidovudine)
3.蛋白酶抑制劑(PI):
氨普那韋、阿扎那韋(atazanavir)、波普瑞韋(Boceprevir )、達蘆那韋 (darunavir)、呋山那韋(fosamprenavir)、卻地那韋(indinavir)、洛匹那韋、奈非那韋 (nelfinavir),帕利那(Palinavir)、利托那韋、沙奎那韋、替拉那韋(tipranavir)
4.整合酶抑制劑(INI)
阿普林津(Ampligen)、艾維雷韋(Elvitegravir)、拉替拉韋(raltegravir)
5. Entry-或融合抑制劑(FI):
阿比朵爾(Arbidol)、二十二醇、恩夫韋肽(Enfuvirtide)、馬拉韋羅 (maraviroc)、普來可那立(Pleconaril )、拉替拉韋(raltegravir)、Rimatidine、曲金剛胺 (tromantadine)、維立韋羅(Vicriviroc)
API，單獨或組合，包括它們的制藥可接受的鹽類、溶劑合物、水合物、對映異構(gòu)體、 衍生物、多晶型或前藥
所述抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分可以是洛匹那韋、利托那韋、氨普那韋、沙奎那韋或它們的相應的制藥可接受的鹽類、溶劑合物或水合物或它們的組合。
藥物劑型，優(yōu)選其中包含洛匹那韋和利托那韋的組合作為活性成分。洛匹那韋與利托那韋的重量比優(yōu)選為8:1至I: I，最優(yōu)選4:1至2:1或甚至更優(yōu)選3. 5:1至2. 5:1。
固體分散體和固溶體
術(shù)語固體分散體定義包含至少兩種組分的固態(tài)體系，其中一種組分完全分散于另一種或其它組分中。在本發(fā)明的意義中，一種或多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分分散于基質(zhì)中，其中所述基質(zhì)包含氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物。
所述分散體可以是一種或多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分在基質(zhì)中的純物理均勻分布，這意味著所述活性成分如其混合入基質(zhì)結(jié)構(gòu)之前以結(jié)晶化的形式存在。所述活性成分的靜止結(jié)晶化形式可通過X射線差示掃描分析驗證。晶體結(jié)構(gòu)的活性成分顆?？梢酝ㄟ^掃描電子顯微鏡驗證。
所述分散體可以是一種或多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分在基質(zhì)中的物理均勻分布， 其中所述活性成分是固體分散體無定形顆粒態(tài)的狀態(tài)。這表示所述活性成分已從結(jié)晶態(tài)向較高能量的非結(jié)晶化的、無定形態(tài)遷移。所述活性成分的非結(jié)晶化的形式可通過顯示變化的譜的X射線差示掃描分析驗證。在非晶體結(jié)構(gòu)中的活性成分的顆粒可以通過掃描電子顯微鏡驗證。這種顆粒的平均粒度(以長度或半徑測量)可以典型地小于500 μ m，例如不超過 100、不超過10或不超過I μ m。
所述分散體可以是一種或多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分在基質(zhì)中分子水平的物理和化學均勻分布，這被稱為固溶體。這表示所述活性成分已從結(jié)晶態(tài)向較高能量的非結(jié)晶化的、分子狀態(tài)遷移。所述活性成分的非結(jié)晶化的形式可通過顯示變化的譜的X射線差示掃描分析驗證。固溶體的較高能量狀態(tài)可通過顯示顆?；钚猿煞纸Y(jié)構(gòu)的缺失的掃描電子顯微鏡驗證。
藥物劑型，其中所述活性成分是以無定形顆粒狀態(tài)的固體分散體狀態(tài)是最優(yōu)選的。
相對于其中活性成分仍以相對低能量但高度穩(wěn)定的結(jié)晶形式存在的固體分散體狀態(tài)而言，活性成分的溶解度和因此生物利用率在無定形顆粒狀態(tài)中是被提高的。
相對于其中活性成分以分子分布形式的固溶體狀態(tài)而言，能量狀態(tài)的穩(wěn)定性顯得更好，因為能量狀態(tài)可能比傾向于返回晶體態(tài)的固溶體狀態(tài)處于更低的水平。
氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物
根據(jù)本發(fā)明包含氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物的藥物劑型。
所述氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物可部分地或完全地由在烷基殘基中具有叔氨基基團的烷基丙烯酸酯和/或烷基甲基丙烯酸酯組成。適宜的(甲基)丙烯酸酯共聚物例如已知于 EP0058765B1。
適宜的具有叔氨基官能團的單體詳見US4705695，3欄64行至4欄13行。應當提及的特別是二甲基氨基乙基丙烯酸酯、2-二甲基氨基丙基丙烯酸酯、二甲基氨基丙基甲基丙烯酸酯、二甲基氨基芐基丙烯酸酯、二甲基氨基芐基甲基丙烯酸酯、(3-二甲基氨基-2，2- 二甲基)丙基丙烯酸酯、二甲基氨基-2，2- 二甲基)丙基甲基丙烯酸酯、(3- 二乙基氨基-2，2- 二甲基)丙基丙烯酸酯和二乙基氨基_2，2- 二甲基)丙基甲基丙烯酸酯。特別優(yōu)選的是甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯。
所述氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物可以是由30至80重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯，和70至20重量％在烷基殘基中具有叔氨基基團的(甲基)丙烯酸烷基酯單體組成的共聚物。
所述氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物可以是由20-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、20-30 重量％的甲基丙烯酸丁酯和60-40重量％的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯組成的共聚物。
特別適宜的商業(yè)化的氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物是例如由25重量％的甲基丙烯酸甲酯、25重量％的甲基丙烯酸丁酯和50重量％的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯形成的 (EUDMGIT eioo或E醫(yī)MGITIiE PO(粉末形式)λΒ ΟΜ Τ_Ε οο和MJDIAGIT@ E PO在約pH5.0以下是水溶性并因此也是胃液-可溶的。
適宜的共聚物可以是“氨基甲基丙烯酸酯共聚物(USP/NF) ”、“堿性丁基化的甲基丙烯酸酯共聚物(Ph.Eur)”或“氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(JPE)”，其為EUDRAGIT E類型。
具有HLB值12至18的制藥可接受的表面活性劑
W02008/067164A2描述了固體藥物劑型，其包含在基質(zhì)中利托那韋的固體分散體或固溶體。所述基質(zhì)包含至少一種藥物可接受的水溶性聚合物和至少一種制藥可接受的表面活性劑。所述制藥可接受的表面活性劑具有HLB值為12至18。然而發(fā)現(xiàn)至少某些具有HLB值12至18的制藥可接受的表面活性劑可顯示不希望的生物效果如過敏性超敏反應，高脂血癥，脂蛋白模式異常，紅細胞凝集和外周神經(jīng)病: the drawbacks and advantages of vehicle selection for drug fomulation(2001) Gelderblom, H. , Verweij J. and Sparreboom A. , European Journal of Cancer,37, 1590—1598 ；Histamine release and hyposensitive reactions in dogs by solubilizing agents and fatty a cids Analysis of various components in CTGMOphOT^) El and development of a compound with reduced toxicity, Lorenzff. et al. (1982)Agents andActions, vol. 12,1/2)。
本發(fā)明定義所述基質(zhì)不包含任何必要量的具有HLB值12至18的制藥可接受的表面活性劑。具有HLB值12至18的制藥可接受的表面活性劑的任何必要量可以是在加工成固體分散體或固溶體狀態(tài)期間不使一種或多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分相對于最初所引入的一種或多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分的總量產(chǎn)生多于15%或多于10%的化學降解效果的量(適宜的用于檢測降解產(chǎn)物的方法是液體色譜法，參見例如印度藥典，檢測方法描述于該專題)。具有HLB值12至18的制藥可接受的表面活性劑任何必要量可以是相對于基質(zhì)的總量小于5重量％、小于4重量％、小于3重量％、小于2重量％或小于I重量％的量。
因此根據(jù)本發(fā)明的所述藥物劑型包含基于最初引入的一種或多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分的15重量％或更少的，優(yōu)選10重量％或更少的化學降解產(chǎn)物。
具有12至22個碳原子的單羧酸或醇。
根據(jù)本發(fā)明的所述藥物劑型可包含具有12至22個碳原子的單羧酸或具有12至 22個碳原子的醇。具有12至22個碳原子的單羧酸或醇原則上在25°C的水中是微溶的，其表示在水中通常小于lmg/ml、小于0. 5mg/ml、小于0. lmg/ml或小于0. 01mg/ml的溶解度。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方式中，所述單羧酸可以是飽和的，優(yōu)選不分支的，優(yōu)選未取代的，具有12至22、優(yōu)選16至20個碳原子的單羧酸(脂肪酸)。
所述具有12至22個碳原子的單羧酸可以選自下組月桂酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、珠光脂酸、硬脂酸、花生酸、山崳酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、桐酸、花生四烯酸或它們的混合物。 最優(yōu)選的是硬脂酸。
C12 月桂酸(C11H23COOH)，
C14 :肉豆蘧酸(C13H27COOH)，
C16 :棕櫚酸(C15H31COOH),
C17 :珠光脂酸(C16H33COOH),
C18 :硬脂酸(C17H35COOH),
C20 :花生酸(C19H39COOH)，
C22 山崳酸(C21H43COOH)
根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型可包含具有12至22個碳原子的醇，其可以選自下組月桂醇、肉豆蘧醇、棕櫚基醇、珠光醇、硬脂醇、花生醇或山崳醇或它們的混合物。
其它制藥可接受的賦形劑
根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型可包含其它制藥可接受的賦形劑，其可選自以下類別抗氧化劑、增亮劑、矯味劑、流動助劑例如硅酸鹽如煙霧硅膠或沉淀硅石、芳香劑、助流劑(釋放試劑)、滲透促進劑、色素、不是氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物的聚合物、孔形成劑或穩(wěn)定劑。
其它制藥可接受的賦形劑是技術(shù)人員已知的。這種賦形劑可出于實踐中的原因而被包含，例如為了避免粘性或為了加入顏色。然而這些賦形劑通常對于如在此所要求的發(fā)明本身沒有貢獻或不顯示任何或幾乎沒有效果。它們可以用作加工佐劑和意圖確保可靠的和可重現(xiàn)的制備過程以及良好的長期儲存穩(wěn)定性，或它們實現(xiàn)藥物形式中另外的有利的性質(zhì)。
優(yōu)選的藥物劑型
優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型可包含或包括
5至25、10至20重量％的洛匹那韋，
I至10、2至8重量％的利托那韋，
5至20、8至15重量％的硬脂酸，
50-80、55_70重量％的氨基甲基丙烯酸酯共聚物(USP/NF)，
直至20、直至10、I至20重量％的其它制藥可接受的賦形劑，優(yōu)選2至10重量％ 的微晶纖維素和0，5至4重量％的煙霧硅膠(Aeros i I )
其中所有組分加合為100%。
用于制備藥物劑型的方法
用于制備根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的適宜工藝是熔融擠出技術(shù)。優(yōu)選的溫度水平是 50 至 180 0C ο
所述熔融擠出工藝比溶劑工藝更優(yōu)選，理由之一是溶劑的處理(出于工序、健康保護和環(huán)境保護的原因是麻煩的)是被免除的。
所述熔融擠出工藝可在擠出機的幫助下進行，特別是通過雙螺桿擠出機的方式。 優(yōu)選所述擠出機或雙螺桿擠出機配備有排氣區(qū)。可將水溶性和水不溶性聚合物以固體、聚合物溶液或聚合物分散體引入。所述活性成分可作為固體、溶液或懸浮液加入。擠出物優(yōu)選通過條造粒和熱切方法的方式加工以獲得圓柱狀、加長條的顆粒劑，或通過伴隨冷卻的熱切以獲得圓的丸粒劑。EP1563987A1描述了用于制備圓的丸粒劑的適宜的儀器(丸粒機)。 顆粒劑可優(yōu)選被磨碎成具有例如粒徑為小于/等于1mm、優(yōu)選50至500 μ m的粉劑。
通過熔融擠出工藝制備的藥物劑型可進一步加工成顆粒劑、丸粒劑或粉劑，如果適合，通過藥物常規(guī)賦形劑的方式，并以本身已知的方式例如通過混合、壓制、粉末涂層和/ 或制成膠囊來加工成藥物形式，例如加工成片劑，或優(yōu)選多顆粒藥物形式，特別是含丸粒的片劑，微片劑，膠囊，袋劑或可重構(gòu)的粉劑。丸粒劑或片劑可通過膜形成聚合物通過噴霧包衣技術(shù)來包衣以實現(xiàn)持續(xù)釋放的或抗胃的或腸的性質(zhì)。實施例
材料和方法
權(quán)利要求
1.在基質(zhì)中以固體分散體或固溶體的形式包含一種或多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分的藥物劑型，其中所述基質(zhì)包含氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物，其特征在于所述基質(zhì)不包含任何必要量的具有HLB值12至18的制藥可接受的表面活性劑且所述基質(zhì)包含具有12至22個碳原子的單羧酸或醇或這兩者。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的藥物劑型，其中所述一種或多種活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒成分屬于III型BCS或IV型BCS。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的藥物劑型，其中所述活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒物質(zhì)是蛋白酶抑制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3的一項或多項的藥物劑型，其中所述活性成分為洛匹那韋、利托那韋、氨普那韋、沙奎那韋或它們的相應的制藥可接受的鹽類、對映異構(gòu)體、衍生物、多晶型、前藥、溶劑合物或水合物或它們的組合或這些活性成分的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4的一項或多項的藥物劑型，其中包含洛匹那韋和利托那韋作為活性成分。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5的一項或多項的藥物劑型，其中所述活性成分處于固體分散體的無定形顆粒狀態(tài)。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至6的一項或多項的藥物劑型，其中所述氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物是由30至80重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯，和70至20重量％的在烷基殘基中具有叔氨基基團的(甲基)丙烯酸烷基酯單體組成的共聚物。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7的一項或多項的藥物劑型，其中所述氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物是由20-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、20-30重量％的甲基丙烯酸丁酯和60-40重量％的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯組成的共聚物。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至8的一項或多項的藥物劑型，其中所述具有12至22個碳原子的單羧酸選自下組月桂酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、珠光脂酸、硬脂酸、花生酸、山崳酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、桐酸和花生四烯酸或它們的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求I至9的一項或多項的藥物劑型，其中所述具有12至22個碳原子的醇選自下組月桂醇、肉豆蘧醇、棕櫚基醇、珠光醇、硬脂醇、花生醇或山崳醇或它們的混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求I至10的一項或多項的藥物劑型，其中其它制藥可接受的賦形劑選自以下類別抗氧化劑、增亮劑、矯味劑、流動助劑例如硅酸鹽如煙霧硅膠或沉淀硅石、芳香齊 、助流劑(釋放試劑)、滲透促進劑、色素、不是氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物的聚合物、孔形成劑或穩(wěn)定劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求I至11的一項或多項的藥物劑型，其包含 5至25重量％的洛匹那韋， I至10重量％的利托那韋， 5至20重量％的硬脂酸 50-80重量％的氨基甲基丙烯酸酯共聚物(USP/NF)， 直至20重量％的其它制藥可接受的賦形劑， 其中各組分加合為100%。
13.根據(jù)權(quán)利要求I至12的一項或多項的藥物劑型，其中包含基于最初引入的一種或多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分15%或更少的化學降解產(chǎn)物。
14.制備根據(jù)權(quán)利要求I至13的一項或多項的藥物劑型的方法，其通過于50至180°C溫度的熔融擠出技術(shù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及在基質(zhì)中以固體分散體或固溶體的形式包含一種或多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分的藥物劑型，其中所述基質(zhì)包含氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物，其特征在于所述基質(zhì)不包含任何必要量的具有HLB值12至18的制藥可接受的表面活性劑且所述基質(zhì)包含具有12至22個碳原子的單羧酸或醇或這兩者。
文檔編號A61K31/427GK102985074SQ201180033562
公開日2013年3月20日 申請日期2011年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月10日
發(fā)明者P·納拉瓦德, S·謝迪, H·拉維尚卡爾, S·加德辛拉賈卡爾, A·格里茲克, H-U·彼得萊特, K·諾倫伯格 申請人:贏創(chuàng)羅姆有限公司