專利名稱：關(guān)于抗病毒組合物的改進(jìn)的制作方法
關(guān)于抗病毒組合物的改進(jìn)
本發(fā)明涉及含有一種或多種抗病毒藥物的組合物的改進(jìn)。具體地，本發(fā)明涉及含有用于治療由病毒引起的感染的藥物(即抗病毒藥物)的藥學(xué)上有效的組合物(和它的前體)。本發(fā)明特別(但不是特定)涉及含有用于治療由逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的感染的藥物(即抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物)的組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及藥學(xué)上可接受的形式的抗病毒藥物，不管是單獨(dú)還是與另一種藥物(例如另一種抗病毒藥物或其他藥學(xué)上可接受的賦形劑)組合。
通常認(rèn)為本發(fā)明可應(yīng)用的組合物含有任意抗病毒藥物(S卩，用于治療由病毒，例如皰疹病毒、肝炎B、肝炎C、流感等引起的感染)，尤其是那些含有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物(S卩，用于治療由逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的感染)的組合物，但是將特別描述關(guān)于含有用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)和獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)的藥物的組合物。
逆轉(zhuǎn)錄病毒屬于病毒的逆轉(zhuǎn)錄病毒科。逆轉(zhuǎn)錄病毒是在宿主細(xì)胞中通過(guò)反轉(zhuǎn)錄酶被復(fù)制以從它的RNA基因組產(chǎn)生脫氧核糖核酸(DNA)的核糖核酸(RNA)病毒。通常，DNA會(huì)轉(zhuǎn)錄成RNA,并且RNA會(huì)翻譯成蛋白質(zhì)。然而，當(dāng)宿主細(xì)胞被逆轉(zhuǎn)錄病毒感染時(shí)，轉(zhuǎn)錄過(guò)程相反，而且得到的DNA隨后通過(guò)整合酶插入宿主的基因組。該病毒此后復(fù)制作為宿主細(xì)胞的 DNA的部分。
已知逆轉(zhuǎn)錄病毒導(dǎo)致某些類型的癌癥，例如在人類和動(dòng)物中均存在的白血病，以及一系列病毒感染，包括引起AIDS的病毒HIV。
HIV和AIDS是普遍的疾病，在世界上每年引起很多人死亡。估計(jì)在2008年死于 AIDS的人數(shù)為兩百萬(wàn)，而同年活著攜帶HIV/AIDS的總?cè)藬?shù)為3340萬(wàn)。已有超過(guò)2500萬(wàn)人被認(rèn)為死于HIV/AIDS，而且估計(jì)感染事件在全球仍將增加，包括在發(fā)達(dá)國(guó)家。現(xiàn)在認(rèn)為異性戀傳播已經(jīng)超過(guò)同性戀傳播以及認(rèn)為母嬰傳播是感染的主要途徑。同時(shí)已經(jīng)研發(fā)藥物用于治療HIV和AIDS，如下面段落將描述的，存在普遍并長(zhǎng)期存在的問(wèn)題藥物的水溶性差使得它們的給藥困難以及它們的生物利用度低。
已經(jīng)研發(fā)抗病毒藥物和藥劑并用于對(duì)抗病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒；這些藥物已知分別為 “抗病毒藥物”和“抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物”。已知用于治療HIV/AIDS的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的藥物種類包括
-蛋白酶抑制劑(PIs)，通過(guò)抑制蛋白酶的活性靶向病毒裝配，蛋白酶是參與HIV 復(fù)制過(guò)程的酶；
-核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)，核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NtRTIs)和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)，所有這些抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的活性；
-整合酶抑制劑，設(shè)計(jì)用于阻斷整合酶的活動(dòng)，整合酶是將病毒基因組插入到宿主細(xì)胞的DNA中的病毒酶；
-進(jìn)入抑制劑，也稱為融合抑制劑，干涉HIV結(jié)合、融合和進(jìn)入到宿主細(xì)胞；
-成熟抑制劑，也抑制蛋白酶的活性。
這些抗病毒和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物通常以組合的方式給出并且因此技術(shù)給提高患者依從性并可能降低毒性或藥物和藥物之間的相互作用提供了機(jī)會(huì)，該技術(shù)能夠提高活性、生物利用度和配方范圍(以產(chǎn)生組合藥物形式)。
HIV和AIDS藥物既可以用于疾病的預(yù)防也可以用于疾病的治療。AIDS晚期的患者可能不能吞咽藥片。因此想要獲得以液體形式可用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物以提供可注射的藥劑或允許直腸給藥。液體形式的藥劑也允許劑量不斷的變化，這對(duì)兒童的治療特別有益， 因?yàn)閯┝靠赡芨鶕?jù)體重計(jì)算。
已經(jīng)有很多現(xiàn)有技術(shù)嘗試提高不同抗病毒藥物的水溶性，包括用于治療HIV/AIDS 的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。
W003/084462描述了一種通過(guò)加入胡椒堿制備具有改進(jìn)的生物利用度的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑的方法。該加入胡椒堿的藥物組合物可以以液體、粉末、膠囊、片劑形式或其他任何想要的劑形制備。不幸的是這種方法不適用于所有的蛋白酶抑制劑，例如，它不適用于利托那韋，因?yàn)樗皇峭ㄓ玫囊虼耸芟蕖?br> EP0872233描述了洛韋胺的藥物組合物，其中劑形具有高的藥物含量。這些組合物包括熔融擠出包括洛韋胺和適量的水溶性聚合物的混合物以及隨后碾碎所述熔融擠出的混合物而獲得的顆粒。不幸的是描述的熔融擠出的方法也不通用，因?yàn)榘ㄔ诒憩F(xiàn)出任意程度的熱敏感性的最終組合物中的這些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物或其他在藥學(xué)上可接受的賦形劑不適用于這種方法。
類似地，W02008/017867描述了使用熔融擠出方法制備的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒固體口服組合物的規(guī)定。
現(xiàn)有技術(shù)說(shuō)明確實(shí)需要提供另外的不溶于水的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物和更普遍的抗病毒藥物，以可溶的形式，并且以這種方式提供生理上可接受的溶液。此外可能想要提供抗病毒藥物和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，這些藥物相對(duì)于它們現(xiàn)在可獲得的形式表現(xiàn)出提高的生物利用度。
特別種類的不溶于水的問(wèn)題不限于抗病毒和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，并且甚至在其他領(lǐng)域，已經(jīng)提出很多技術(shù)以規(guī)劃另外的不溶于水的種類。
例如，W02004/011537描述了固體的形成，多孔珠子包括三維開(kāi)室晶格的水溶性聚合材料。這些是典型的“乳液模板”材料通過(guò)從高內(nèi)相比乳液(high internal phase emulsion) (HIPE)除去水(連續(xù)的，水相)和非水分散(或不連續(xù))相形成，該“乳液模板”材料具有水溶性聚合物溶在連續(xù)水相中。珠子通過(guò)滴加HIPE乳液到低溫流體(例如液氮)，然后通過(guò)冷凍干燥形成在低溫流體中的顆粒以去除大量的連續(xù)水相和非水分散相，剩下骨架結(jié)構(gòu)形式的聚合物形成。珠子在水中快速溶解。有利地，溶解在乳液的非水相的不溶于水的組分在它冷凍和干燥之前分散在溶解珠子的聚合物骨架的水中。在優(yōu)先權(quán)日，以及也在提交日，不能想象在W02004/011537中描述的方法可以適用于抗病毒藥物(包括抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物)的應(yīng)用，并且因此沒(méi)有提到或表明本發(fā)明對(duì)抗病毒藥物的應(yīng)用。
W02005/011636公開(kāi)了非乳液基的噴霧干燥方法用于在聚合物中形成藥物的‘固體無(wú)定形分散體’。在這種方法中，將聚合物和低溶解度的藥物溶解在溶劑中并噴霧干燥以形成分散體，其中，藥物大部分以無(wú)定形形式而不是以晶體形式存在。
W02006/079409和W02008/006712各自描述了怎樣制備不溶于水的材料在水中形成納米分散體，優(yōu)選通過(guò)噴霧干燥的方法。在W02006/079409中，將不溶于水的材料溶解在乳液的溶劑相(即“油”相)中，同時(shí)將水溶性結(jié)構(gòu)化試劑溶解在乳液的水相中。在W02008/006712中，將不溶于水的材料溶解在單相混合的溶劑體系中并作為水溶性結(jié)構(gòu)化試劑在相同相共存。在兩種情況中將液體(即，乳液或單相混合的溶劑)在高于環(huán)境溫度下干燥，例如通過(guò)噴霧干燥以制備結(jié)構(gòu)化試劑的粉末顆粒，作為載體，具有不溶于水的材料分散其中。當(dāng)將這些粉末顆粒置于水中時(shí)，水溶性結(jié)構(gòu)化試劑溶解以形成不溶于水的材料的納米分散體，具有在水中具有通常小于300nm的z_均粒徑的所述納米顆粒。不溶于水的材料表現(xiàn)好像它在溶液中。
W02006/079409顯示通過(guò)公開(kāi)的方法制備的熒光劑材料比那些通過(guò)已知的冷凍干燥方法制備的表現(xiàn)出更好的性能。
W02008/006712明確Triclosan 納米分散體具有額外的益處，就重量而言 (weight for weight),即使在非常低的濃度下，Triclosan 納米分散體比通常期望的 Triclosan 更有效。
然而，在任意的這些現(xiàn)有出版物中沒(méi)有公開(kāi)或表明本文公開(kāi)的技術(shù)可能或可以應(yīng)用于抗病毒藥物以有效的“溶解”它們。
出人意料地，因此，本發(fā)明的發(fā)明人現(xiàn)在已經(jīng)確定乳液基(emulsion-based)方法和單相方法都用于生產(chǎn)能夠在水中形成不溶于水的材料的納米分散體的顆粒，如上討論的，能夠用于生產(chǎn)水分散形式的一種或多種抗病毒藥物，包括抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，特別是用于治療HIV和AIDS的相對(duì)不溶于水的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。
第一方面
因此，本發(fā)明的第一方面提供一種組合物，該組合物包括至少一種不溶于水的抗病毒藥物和至少一種水溶性的載體材料，其中，所述不溶于水的抗病毒藥物通過(guò)所述水溶性的載體材料以納米分散形式分散。
本發(fā)明的第一方面尤其適用于不溶于水的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。
第二方面
本發(fā)明的第二方面提供一種抗病毒藥物制劑，該抗病毒藥物制劑包括至少一種不溶于水的抗病毒藥物和至少一種水溶性的載體材料，其中，所述不溶于水的抗病毒藥物通過(guò)所述水溶性的載體材料以納米分散形式分散。
本發(fā)明的第二方面也尤其適用于不溶于水的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。
粒徑
貫穿說(shuō)明書，通過(guò)“納米分散”和類似術(shù)語(yǔ)我們定義分散體，其中，Z-均粒徑(直徑) (不然稱為水力學(xué)直徑)小于lOOOnrn。優(yōu)選地，不溶于水的抗病毒藥物的納米分散形式的 Z-均直徑優(yōu)選為800nm以下,甚至更優(yōu)選為500nm以下,尤其200nm以下，以及最優(yōu)選IOOnm 以下。例如，不溶于水的抗病毒藥物的納米分散形式的Z-均直徑可以在50-750nm范圍內(nèi)。
測(cè)量本發(fā)明的分散產(chǎn)品的粒徑的優(yōu)選方法使用動(dòng)態(tài)光散射(Dynamic Light Scattering) (DLS)儀器(納米S,由英國(guó)馬爾文儀器制造(Nano S, manufactured by Malvern Instruments UK))。具體地,馬爾文儀器納米S使用紅外(633nm)4mW氦氖激光照亮含有將被測(cè)量的懸浮的顆粒的標(biāo)準(zhǔn)光學(xué)質(zhì)量紫外(UV)試管。本申請(qǐng)中引用的粒徑是使用儀器制造商提供的標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)實(shí)驗(yàn)報(bào)告用設(shè)備獲得的。納米顆粒在干燥固體材料中的粒徑， 例如不溶于水的抗病毒藥物納米顆粒的粒徑，是從測(cè)量干燥固體材料被分散在水中得到的粒徑推理出來(lái)的。
在納米分散體中的不溶于水的抗病毒藥物的粒徑被認(rèn)為帶來(lái)很多重要的伴隨的益處，包括具有更小粒徑的納米分散體被認(rèn)為比具有較大粒徑的納米分散體更穩(wěn)定，那樣， 當(dāng)載體材料在水性介質(zhì)中溶解時(shí)，不溶于水的藥物能夠發(fā)生非?？斓姆稚?，優(yōu)選在5分鐘內(nèi)被引入水性介質(zhì)中。
顆粒的尺寸是指在某些情況下能夠達(dá)到清水分散，即在水性介質(zhì)中分散的藥物顆粒肉眼看不見(jiàn)而且液體呈現(xiàn)清澈。
此外，很多藥物代謝動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)與本發(fā)明的產(chǎn)品的納米分散規(guī)模相關(guān)。認(rèn)為根據(jù)本發(fā)明的組合物和抗病毒藥物制劑都具有增加的生物利用度(即，與藥物以已知形式給藥相比，增加量的藥物使得藥物以吞咽量的比例進(jìn)入受試者的血流)表明如下
-AUC增加，即，在24小時(shí)周期中藥物總的暴露量更大；
-一次給藥后的最大血藥濃度(C-max)增加，即，藥物在血液中的最大濃度更高；
-C-max更早，即，藥物在血流中達(dá)到最大濃度所花費(fèi)的時(shí)間縮短；
-藥物的半衰期增加，即，藥物的血液濃度降至它的C-max的50%所花費(fèi)的時(shí)長(zhǎng); 以及
-禁食的(fasted)和非禁食的(non-fasted)受試者之間的變異性降低?？共《舅幬?br> 如上陳述，包括在本發(fā)明的組合物和藥物制劑中的抗病毒藥物是不溶于水的抗病毒藥物。在本發(fā)明的上下文中，應(yīng)用于抗病毒藥物的“不溶于水的”是指在環(huán)境溫度和壓力下藥物在水中的溶解度小于10g/L。作為比較,根據(jù)吉利德科學(xué)公司(Gilead Sciences Inc.)的Μ.法爾迪(M.Fardis)和R.歐利耶(R. Oliyai )在他們題為“5. 20 :富馬酸替諾福韋(Tenofovir Disoproxil Fumarate):替諾福韋的口服前藥(An Oral Prodrug of Tenofovir)” ；的論文652頁(yè)中指出的，替諾福韋的口服前藥，富馬酸替諾福韋，具有 13. 4mg/mL (即，13. 4g/L)的高的水溶解度。
為了避免任何懷疑，在本申請(qǐng)中術(shù)語(yǔ)“環(huán)境溫度”是指25°C同時(shí)“環(huán)境壓力”是指 I 個(gè)大氣壓(101. 325kPa)。
優(yōu)選地，不溶于水的抗病毒藥物在環(huán)境溫度和壓力下在水中具有小于5g/L的溶解度，更優(yōu)選小于lg/L，甚至更優(yōu)選小于150mg/L，以及特別優(yōu)選小于100mg/L。這種溶解度水平提供了什么是本說(shuō)明書中的“不溶于水的”的預(yù)期解釋。
優(yōu)選的不溶于水的抗病毒藥物包括治療由皰疹病毒、肝炎病毒、流感病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的感染的藥物。
優(yōu)選的不溶于水的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物包括，但不限于，蛋白酶類抑制劑(Pis)、核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NtRTIs)、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)、整合酶抑制劑、進(jìn)入抑制劑、成熟抑制劑和它們?cè)谒帉W(xué)上可接受的鹽和前體。
不溶于水的抗病毒藥物可以有利地選自下述中的一種或多種
-阿昔洛韋(aciclovir)、二十二醇(docosanol)、依度尿苷(edoxudine)、泛昔洛韋(famciclovir)、勝甲酸(foscarnet)、皰疫凈(idoxuridine)、噴昔洛韋(pencicIovir)、 三氟尿苷(廿丨;1^1111^(1;[116)、容滿它定(11'01]^111:丨(1;[116)、纟顏昔洛韋(valaciclovir)和阿糖腺苷(vidarabine)(所有這些治療由一種或多種皰疹病毒引起的感染)；
-阿德福韋(adefovir)、波西普韋(boceprevir)、恩替卡韋(entecavir)、利巴韋林(ribavirin)和塔利韋林(taribavirin)(所有這些治療由一種或多種肝炎病毒引起的感染);
-三環(huán)癸胺(amantadine)、阿比朵爾(arbidol)、奧塞米韋(oseltamivir)、帕拉米韋(perami vir)、金剛乙胺(rimantidine)和扎那米韋(zanami vir)(所有這些治療由一種或多種流感病毒引起的感染)。
不溶于水的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物可以有利地選自下述中的一種或多種
-安瑞那韋(amprenavir)、阿扎那韋(atazanavir)、地瑞那韋(darunavir)、 福沙那韋(fosamprenavir)、印地那韋(indinavir)、洛匹那韋(Iopinavir)、那非那韋 (nelfinavir)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)和替拉那韋(tipranavir) (所有這些都是蛋白酶抑制劑)；
-阿巴卡韋(abacavir)(ABC)、安都修韋(amdoxovir) (amdoxovir)、阿立他濱 (apricitabine) (ATC)、地丹諾辛(didanosine) (ddl)、艾夫他濱(elvucitabi ne)、恩曲他濱(emtricitabine) (FTC)、恩替卡韋(INN)、拉米夫定(lamivudine) (3TC)、冉次韋 (racivir) (racivir)、斯坦匹定(stampidine)、司他夫定(stavudine) (d4T)、扎西他濱 (zalcitabine) (ddC)和齊多呋定(zidovudine) (AZT)(所有這些都是 NRTIs);
-阿德福韋(也稱為雙-POMPMPA)和替諾福韋(tenofovir)(兩者都是NtRTIs)；
-地拉夫定(deIavirdine)、依法韋侖(efavirenz)、依曲韋林(etravirine)、 賴斯韋林(lersivirine)、洛韋胺(loviride)、奈韋拉平(nevirapine)和日匹韋林 (rilpivirine)(所有這些都是 NNRTIs);
-埃替格韋(elvitegravir)、木脂素(globoidnanA)、GSK-572、MK_2048 和雷特格韋(raltegravir)(所有這些都是整合酶抑制劑)；
-恩伏韋日體得(enfuviritide)、巴立組麻巴(ibalizumab)、馬拉維若 (maraviroc)和韋日維若(vicriviroc)(所有這些都是融合/進(jìn)入抑制劑)；
-貝韋立馬(bevirimat)和韋未從(vivecon)(兩者都是成熟抑制劑)；
和它們?cè)谒帉W(xué)上可接受的鹽和前體以及它們的混合物。
可以使用任意的合適的抗病毒藥物的在藥學(xué)上可接受的鹽，該鹽可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的鹽。類似地，可以使用任意的合適的抗病毒藥物的前體，該前體可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的前體。例如，合適的前體可以是前體藥物形式，我們是指在受試者中分解釋放出活性抗病毒藥物的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的組合物和藥物制劑可以含有兩種或多種抗病毒藥物、它們?cè)谒帉W(xué)上可接受的鹽和/或前體的混合物。任意這種附加的抗病毒藥物可以是水溶性的(例如，恩曲他濱，是NRTI)并且可以隨著水溶性的載體材料引入組合物或藥物制劑。此外，它可以具有表面活性劑的性質(zhì)。在逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的環(huán)境中，使用這種藥物的混合物通常參考高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)。因?yàn)榭鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物的組合被認(rèn)為對(duì)HIV復(fù)制產(chǎn)生多重障礙并且改善治療，因此HAART的使用是典型的HIV和AIDS的治療。此外，使用HAART，可以抑制一種或多種藥物的抗藥性的發(fā)展。
本發(fā)明的組合物和藥物制劑優(yōu)選為基本上無(wú)溶劑。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“基本上無(wú)溶劑”是指組合物和藥物制劑的自由溶劑含量小于15%，優(yōu)選10%以下，更優(yōu)選5%以下以及最優(yōu)選2%以下。為了避免懷疑，貫穿整篇說(shuō)明書，所有的百分比是重量百分比，除非另有說(shuō)明。
載體材料
如上陳述，包括在本發(fā)明的組合物和藥物制劑中的載體材料為水溶性載體材料。 在本發(fā)明的上下文中，用于載體材料的“水溶性”是指載體材料在環(huán)境溫度和壓力下在水中的溶解度至少為10g/L。術(shù)語(yǔ)“水溶性”包括結(jié)構(gòu)水相以及分子的單分散種類的真離子溶液的形成。出于比較，根據(jù)J. Pharma. Sci.，2001，90(8) ; 1015-25，利托那韋水溶性較差，在 ρΗ6· 8 和 37°C具有 I μ g/mL (即，O. 001g/L)的溶解度。
如在此所述，優(yōu)選的水溶性載體材料可以選自水溶性無(wú)機(jī)材料、水溶性表面活性劑、水溶性聚合物、水溶性糖和它們的混合物中的一種或多種。
聚合物載體材料
合適的水溶性聚合物載體材料的例子包括
(a)天然聚合物(例如自然產(chǎn)生的橡膠如瓜爾膠、藻酸鹽、刺槐豆膠或多糖(例如右旋糖酐));
(b)纖維素衍生物，例如黃原膠、木葡聚糖、醋酸纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素和它的鹽(例如鈉鹽-SCMC)，或羧甲基羥乙基纖維素和他的鹽(例如鈉鹽)；
(C)從兩種或多種單體制備的均聚物或共聚物選自乙烯醇、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺甲基丙烷磺酸酯、氨基烷基丙烯酸酯、氨基烷基-甲基丙烯酸酯、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基咪唑、乙烯基胺、 乙二醇和其他烯化醇、乙烯氧化物和其他烯化氧化物、乙撐亞胺、苯乙烯磺酸酯、丙烯酸乙二醇酯和甲基丙烯酸乙二醇酯；
(d)環(huán)式糊精，例如β -環(huán)式糊精；
(e)它們的混合物。
為了避免任何懷疑，已知上述確定的種類中的一些具有水溶性和不溶于水的兩種形式，例如，醋酸纖維素，它的溶解度根據(jù)它的乙?；鶊F(tuán)取代(DS)度變化。然而，為了本發(fā)明的目的，應(yīng)該理解成僅考慮任意這些種類的水溶性形式。
當(dāng)聚合的材料是共聚物時(shí)，它可能是統(tǒng)計(jì)共聚物(在此之前也稱為隨機(jī)共聚物)、 嵌段共聚物、接枝共聚物或超支化共聚物。如果它們的存在不破壞得到的聚合的材料的水溶性或水分散性，除了那些列出的，也可以包括非上述那些列出的共單體。
合適的和優(yōu)選的均聚物的例子包括聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺(例如聚-N-異丙基丙烯酰胺)、聚甲基丙烯酰胺、聚丙烯?；?(polyacrylamines)、聚甲基丙烯?；?polymethylacrylamines)(例如聚甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和聚-N-嗎啉代甲基丙烯酸乙酯)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚苯乙烯磺酸酯、 聚乙烯基咪唑、聚乙烯基吡啶、聚-2-乙基噁唑啉、聚乙烯亞胺和它們的乙氧基衍生物。
一方面，聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚(2-乙基_2_噁唑啉)、聚乙烯醇(PVA)、羥丙纖維素(HPC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)和藻酸鹽為優(yōu)選的聚合物載體材料。
另一方面，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、羥丙纖維素(HPC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)為優(yōu)選的聚合物載體材料。
為了避免任何懷疑，如果聚合物載體材料用于本發(fā)明，它基本上沒(méi)有，而且優(yōu)選完全沒(méi)有交聯(lián)，因?yàn)檩d體材料的目的是與水介質(zhì)接觸溶解。眾所周知交聯(lián)對(duì)聚合物的物理性質(zhì)具有大的影響，因?yàn)榻宦?lián)限制了聚合物鏈的相對(duì)移動(dòng)性，增加了分子量并引起大范圍的網(wǎng)形成，因此阻礙了聚合物的溶解能力。例如，聚苯乙烯溶解在很多溶劑例如苯、甲苯和四氯化碳中。然而即使用少量的交聯(lián)劑(二乙烯基苯，O. 1%)，聚合物僅僅膨脹不再溶解。
表面活性劑載體材料
載體材料為表面活性劑，該表面活性劑可以為非離子的、陰離子的、陽(yáng)離子的、兩性的或兩性離子的表面活性劑。
合適的非離子的表面活性劑的例子包括乙氧基甘油三酸酯；脂肪醇乙氧基化物； 烷基酚乙氧基化物；脂肪酸乙氧基化物；脂肪酰胺乙氧基化物；脂肪胺乙氧基化物；山梨聚糖鏈燒酸酷；乙基化山梨聚糖鏈燒酸酷；燒基乙氧基化物；氧化乙稀和氧化丙稀的嵌段共聚物，即，泊洛沙姆(以商品名Pluronics 使用);燒基多糖式(alkyl polyglucosides);油脂劑乙氧基化物；燒基多糖苷(alkyl polyglycosides)。
合適的陰離子的表面活性劑的例子包括烷基醚磺酸鹽；烷基醚羧酸鹽；烷基苯磺酸鹽；燒基釀憐酸鹽；_■燒基橫基玻鉬酸鹽；肌氣酸鹽；燒基橫酸鹽；阜；燒基硫酸鹽；燒基羧酸鹽；燒基磷酸鹽；石臘磺酸鹽；仲正燒基磺酸鹽(secondary n-alkane sulfonates)； α-烯烴磺酸鹽；輕乙基磺酸鹽磺酸鹽(isethionate sulfonates)。
合適的陽(yáng)離子的表面活性劑的例子包括脂肪胺鹽；脂肪二胺鹽；季胺化合物；膦表面活性劑；锍表面活性劑。
合適的兩性離子的表面活性劑的例子包括氨基酸的N-烷基衍生物(例如甘氨酸、 甜菜堿、丙氨酸)；咪唑啉表面活性劑；氧化胺；氨基甜菜堿。
可以使用表面活性劑的混合物；在這些混合物中個(gè)別組分可以是液體。
特別優(yōu)選烷氧基化非離子表面活性劑(尤其是泊洛沙姆，例如Pluronic 型材料)、 燒基橫酸鹽、燒基硫酸鹽(尤其是十~■燒基硫酸納(SDS))、脫氧膽酸納、十四(燒)酸納、多庫(kù)酯鈉、酯表面活性劑(優(yōu)選非-PEG-化的(non-PEG-ylated)山梨聚糖的酯(所謂的Span 酯) 以及聚山梨醇酯(是PEG-化山梨聚糖的酯)(所謂的Tween 酯))以及陽(yáng)離子的表面活性劑 (尤其是十六烷基三甲基溴化銨-CTAB)作為表面活性劑載體材料。
無(wú)機(jī)載體材料
載體材料也可以為既不是表面活性劑也不是聚合物的水溶性的無(wú)機(jī)材料。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)單的有機(jī)鹽適合，特別是與上述描述的聚合的和/或表面活性劑載體材料混合。合適的鹽包括碳酸鹽、重碳酸鹽、齒化物、硫酸鹽、硝酸鹽和醋酸鹽，特別是鈉、鉀和鎂的可溶性鹽。優(yōu)選的材料包括碳酸鈉、重碳酸鈉和硫酸鈉。這些材料具有廉價(jià)和生理上可接受的優(yōu)勢(shì)。它們也是相對(duì)惰性的同時(shí)與在制藥產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)的很多材料可以相容。
有機(jī)載體材料
載體材料也可以為既不是表面活性劑也不是聚合物也不是無(wú)機(jī)載體材料的水溶性的小有機(jī)材料。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)單的有機(jī)糖適合，特別是與上述描述的聚合的和/或表面活性劑載體材料混合。合適的小有機(jī)材料包括甘露醇、木糖醇和菊粉，等等。
根據(jù)本發(fā)明的組合物和藥物制劑可以包括兩種或多種載體材料。載體材料的混合物是有優(yōu)勢(shì)的。優(yōu)選的混合物包括表面活性劑和聚合物的組合，例如混合物優(yōu)選包括至少一種
a)聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素(HPMC)、藻酸鹽和至少一種；
b)烷氧基化的非離子的表面活性劑(尤其是泊洛沙姆，例如Plimmic 型材料)、 燒基橫酸鹽、燒基硫酸鹽(尤其是十~■燒基硫酸納(SDS))、脫氧膽酸納、十四(燒)酸納、多庫(kù)酯鈉、酯表面活性劑(優(yōu)選非-PEG-化的山梨聚糖的酯(所謂的Span 酯)以及聚山梨醇酯 (是PEG-化的山梨聚糖的酯(所謂的Tween^^B))以及陽(yáng)離子的表面活性劑(尤其是十六烷基三甲基溴化銨-CTAB )。
第三方面
本發(fā)明的第三方面提供至少一種不溶于水的抗病毒藥物和至少一種水溶性載體材料的水性納米分散體，所述納米分散體通過(guò)水和本文所述的組合物或藥物制劑結(jié)合而獲得。本發(fā)明的組合物或藥物制劑與水性介質(zhì)(例如水)一混合，水溶性載體就溶解并且不溶于水的抗病毒藥物就分散，作為納米分散體，以充分好的形式貫穿水性介質(zhì)，在很多方面表現(xiàn)的像可溶的材料一樣。
本發(fā)明的第三方面尤其適用于不溶于水的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。
不溶于水的材料在干燥產(chǎn)品中的粒徑優(yōu)選使得在水中分散的不溶于水的材料具有小于IOOOnm的z_均粒徑，由本文描述的馬爾文方法測(cè)定。以干燥固體粉末形式在水性介質(zhì)中分散的抗病毒藥物的納米粒徑被認(rèn)為沒(méi)有明顯的減小。
優(yōu)選地，不溶于水的抗病毒藥物的納米分散形式的Z-均直徑小于lOOOnm，優(yōu)選 800nm以下,甚至更優(yōu)選500nm以下,特別優(yōu)選200nm以下，以及最特別優(yōu)選IOOnm以下。例如，不溶于水的抗病毒藥物的納米分散形式的Z-均直徑可以在50-750nm范圍內(nèi)。下文提供的例子中已經(jīng)測(cè)量的Z-均粒徑低至74nm。
水性納米分散體可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為的適合結(jié)合根據(jù)本發(fā)明的組合物或藥物制劑與水性介質(zhì)的已知的任意方法制備。
關(guān)于上文提到的納米分散體，優(yōu)選的不溶于水的抗病毒藥物和優(yōu)選的水溶性載體材料是如上文描述的并且在下文做進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。納米分散體的類似的優(yōu)選的物理特性如上文所述。
通過(guò)應(yīng)用本發(fā)明的顯著水平的‘不溶于水的’材料可以在很大程度上達(dá)到相當(dāng)于真溶液的狀態(tài)。當(dāng)需要液體形式制藥時(shí)，干燥的產(chǎn)品可以溶解在水性介質(zhì)中以形成包括高達(dá)5% (以及優(yōu)選大于O. 1%，更優(yōu)選大于O. 5%和更優(yōu)選大于1%)的不溶于水的材料的納米分散體。當(dāng)然本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)在分散體中的不溶于水的材料的實(shí)際量將最終依賴于分散體給藥的方式，例如，以注射形式、作為口服液體、以適合靜脈注射給藥的形式、直腸給藥、通過(guò)鼻內(nèi)噴霧，等等。
展望水性納米分散體將成為適合向受試者給藥的形式，不論‘原本’或下面進(jìn)一步稀釋?？蛇x地，水性分散體可以與其他活性材料結(jié)合以生產(chǎn)適合在結(jié)合治療例如HAART中使用的藥物。
第四方面
本發(fā)明的第四方面提供制備包括至少一種不溶于水的抗病毒藥物和至少一種水溶性的載體材料的組合物的方法，其中，不溶于水的抗病毒藥物通過(guò)水溶性的載體材料以納米分散形式分散，該方法包括如下步驟
(a)形成乳液，該乳液包括
(i)不溶于水的抗病毒藥物在同樣與水不混溶的溶劑中形成的溶液，以及
(ii)水溶性的載體材料在水性溶劑中形成的溶液，以及
(b)干燥乳液以去除水性溶劑和與水不混溶的溶劑以獲得基本上無(wú)溶劑的抗病毒藥物在載體材料中的納米分散體。
為了方便，這種類型的方法在此被稱為“乳液”方法。在這種方法中，不溶于水的藥物可以溶解在與水不混溶的，油的/有機(jī)溶劑中以形成油相，同時(shí)水溶性載體材料可以溶解在水性溶劑中以形成水相。然后可以通過(guò)結(jié)合油相和水相形成乳液，以已知的方式來(lái)形成水包油型(0/W)乳液，其中，油相為內(nèi)部的/分散的/不連續(xù)的相以及水相為外部的/ 連續(xù)的相。
本發(fā)明的第四方面尤其適用于不溶于水的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。
優(yōu)選地，非水(油)相包括從大約10%到大約95%體積比的乳液，更優(yōu)選從大約20% 到大約68%體積比。水性溶劑可以為水。
乳液通常在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下制備，例如，通過(guò)使用磁性攪拌棒、均質(zhì)器，或超聲(波)發(fā)生器。乳液不需要特別穩(wěn)定，它們?cè)诟稍镏安贿M(jìn)行廣泛的相分離。
在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方法中，制備的水連續(xù)的乳液具有在500nm和5000nm之間的平均分散相微滴尺寸(使用馬爾文峰強(qiáng)度)。超聲處理也是降低乳液體系微滴尺寸的特別優(yōu)選的方式。我們發(fā)現(xiàn)熱體系超聲(波)發(fā)生器XL在10級(jí)操作兩分鐘是合適的。
第五方面
本發(fā)明的第五方面提供制備包括至少一種不溶于水的抗病毒藥物和至少一種水溶性的載體材料的組合物的方法，其中，不溶于水的抗病毒藥物通過(guò)水溶性的載體材料以納米分散形式分散，該方法包括如下步驟
(a)提供溶液，該溶液包括
(i)至少一種非水性溶劑，
(ii)任選地，水性溶劑，
(iii)水溶性的載體材料，該水溶性的載體材料在(i)和(ii)的混合物中是可溶的，以及
(iv)不溶于水的抗病毒藥物，該不溶于水的抗病毒藥物在(i)和(ii)的混合物中是可溶的，而在單獨(dú)的(ii)中是不溶的，以及
(b)干燥溶液以去除水性溶劑(當(dāng)存在時(shí))和非水性溶劑以獲得基本上無(wú)溶劑的抗病毒藥物在載體材料中的納米分散體。
為了方便，這種類型的方法在此被稱為“單相”方法。優(yōu)選地，創(chuàng)造的混合物是單相溶液。在這種方法中，不溶于水的藥物和水溶性載體材料都可以溶解在非水性溶劑(加上水性溶劑)(的混合物)中以形成單相溶液。
本發(fā)明的第五方面尤其適用于不溶于水的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。
在根據(jù)本發(fā)明的“單相”方法中，載體材料和不溶于水的抗病毒藥物在非水性溶劑或這種溶劑與水性溶劑的混合物中都是可溶的。在這里和在說(shuō)明書的別處，非水性溶劑可以為非水性溶劑的混合物。水性溶劑可以為水。
在這種情況下，干燥步驟的原料可以為水溶性載體材料和不溶于水的抗病毒藥物都溶解其中的單相材料。這種原料也可能為載體和藥劑都溶解在相同相中的乳液。
非水性溶劑
在制備本發(fā)明的組合物中，使用非水性溶劑，S卩，易揮發(fā)的、非水性溶劑。這可能或者是在干燥之前的預(yù)混合中與其他溶劑(任選包括水性溶劑)混溶的非水性溶劑，或者是與水不能混溶的以及與水性溶劑一起可以形成乳液的非水性溶劑。
在本發(fā)明的一種可選形式中，使用能夠在抗病毒藥物以及載體材料存在的情況下與水形成單相的單獨(dú)的非水性溶劑。用于這些實(shí)施方式的優(yōu)選的溶劑為極性、質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑。
特別優(yōu)選的非水性溶劑選自鹵仿(優(yōu)選二氯甲烷，氯仿)，低級(jí)(Cl-ClO)醇(優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇)，有機(jī)酸(優(yōu)選甲酸、乙酸)，酰胺(優(yōu)選甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺)，腈(優(yōu)選乙腈)，酯(優(yōu)選乙酸乙酯)、醛和酮(優(yōu)選丁酮、丙酮)，和與水混溶的種類包括雜原子(優(yōu)選四氫呋喃、二烷基亞砜)。當(dāng)然本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)到這些之外，僅僅與水不能混溶的溶劑對(duì)于“乳液方法”是適合的并且這些可以適當(dāng)?shù)倪x擇。
鹵仿、低級(jí)醇、酮和二烷基亞砜是最優(yōu)選的非水性溶劑。
在本發(fā)明的另一種可選形式中，非水性溶劑與水性溶劑不混溶并且形成乳液。
乳液的非水性相優(yōu)選選自下面易揮發(fā)的有機(jī)溶劑的組中的一種或多種
-烷類，優(yōu)選庚烷、正己烷、異辛烷、十二烷、癸烷；
-環(huán)烴，優(yōu)選甲苯、二甲苯、環(huán)己烷；
-鹵化烷類，優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷(氯仿)、三氯氟甲烷和四氯乙烷；
-酯，優(yōu)選乙酸乙酯；
-酮，優(yōu)選2_丁酮；
-醚，優(yōu)選二乙醚；
-易揮發(fā)的環(huán)硅酮，優(yōu)選含有4到6個(gè)硅單元的或者線性或者環(huán)二甲基硅氧烷。合適的例子包括DC245和DC345，兩者都獲自道康寧公司(Dow Corning Inc)。
優(yōu)選的溶劑包括甲苯、環(huán)己烷和乙酸乙酯。
優(yōu)選的非水性溶劑，不論是否易混溶，具有小于150°C的沸點(diǎn)，以及更優(yōu)選地，具有小于100°C的沸點(diǎn)，以便促進(jìn)干燥，尤其是在實(shí)際條件下并且沒(méi)有使用特別的設(shè)備的噴霧干燥。優(yōu)選它們是不易燃的，或具有高于本發(fā)明的方法中所使用的溫度的閃點(diǎn)。
優(yōu)選地，非水性溶劑包括從大約10%到大約95%體積比的任意乳液構(gòu)成，更優(yōu)選從大約20%到大約80%體積比。在單相方法中溶劑的量?jī)?yōu)選為20-100%體積比。
特別優(yōu)選的溶劑為醇，特別是乙醇和鹵化溶劑，更優(yōu)選含氯溶劑，最優(yōu)選選自 (二-或三-氯甲烷)的溶劑。
助表面活性劑
除了非水性溶劑之外，在干燥步驟之前，在組合物中可以使用任意的助表面活性劑。本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)確定添加相對(duì)少量的易揮發(fā)的助表面活性劑降低生產(chǎn)的納米分散的抗病毒藥物的顆粒直徑。這對(duì)顆粒體積能夠具有顯著的影響。例如,從297nm降到252nm， 相當(dāng)于粒徑降低了大約40%。因此，添加少量的助表面活性劑對(duì)于不改變最終產(chǎn)品配方而降低根據(jù)本發(fā)明的材料的粒徑提供了簡(jiǎn)單的和便宜的方法。
優(yōu)選的助表面活性劑為沸點(diǎn)小于220°C的短鏈醇或胺。
優(yōu)選的助表面活性劑為線性醇。優(yōu)選的助表面活性劑為伯醇和伯胺。特別優(yōu)選的助表面活性劑選自3-6個(gè)碳的醇組成的組。合適的醇助表面活性劑包括正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、己胺和它們的混合物。
優(yōu)選地，助表面活性劑的存在量(以體積計(jì))小于溶劑，優(yōu)選地，溶劑和助表面活性劑之間的體積比在100:40到100:2的范圍內(nèi)，更優(yōu)選100:30到100:5。
在本發(fā)明的上下文中，必要的是載體材料和抗病毒藥物在干燥步驟之前都是基本上充分溶解在它們各自的溶劑中，并且優(yōu)選完全溶解。在本發(fā)明說(shuō)明書的范圍內(nèi)沒(méi)有教導(dǎo)漿體的干燥。為了避免任何懷疑，因此情況是在干燥步驟之前，乳液或混合物的固體含量使得為溶液中存在的可溶的材料的90%以上，優(yōu)選95%以上，更優(yōu)選98%以上，并且理想的是為 100%ο
干燥
優(yōu)選地，干燥步驟同時(shí)去除水和其他溶劑。對(duì)于干燥中間乳液或溶液的最優(yōu)選的方法為噴霧干燥。這在去除水性和非水性易揮發(fā)組分以將載體和抗病毒藥物形成粉末形式特別有效。然而可選地，干燥可以通過(guò)冷凍干燥實(shí)現(xiàn)，冷凍干燥帶來(lái)它自己特殊的益處，例如在制備用于靜脈注射給藥的無(wú)菌制劑中。
噴霧干燥和冷凍干燥為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)。
對(duì)于噴霧干燥，我們發(fā)現(xiàn)獲自布琪(Buchi)的B-290微型噴霧干燥器適合用于實(shí)驗(yàn)室噴霧干燥。對(duì)于大規(guī)模的噴霧干燥，獲自GEA NiiO的PHARMASDTM噴霧干燥器是適合的。
優(yōu)選干燥溫度應(yīng)該在或高于100°C，優(yōu)選高于120°C和最優(yōu)選高于140°C。發(fā)現(xiàn)升高的干燥溫度在再溶解的納米分散材料中產(chǎn)生較小的顆粒。
對(duì)于冷凍干燥，我們發(fā)現(xiàn)VirTis臺(tái)式BT4K ZL冷凍干燥儀器適合用于實(shí)驗(yàn)室冷凍干燥，同時(shí)，獲自生物制藥工藝系統(tǒng)有限公司(Biopharma Process Systems Ltd)的 Usifroid冷凍干燥器適合用于大規(guī)模的冷凍干燥。
干燥原料
用于噴霧干燥或冷凍干燥的典型原料包括
a)表面活性劑，
b)非水性溶劑，
c)溶解在原料中的超過(guò)O. 1%的至少一種不溶于水的抗病毒藥物，
d)聚合物，以及
e)可選的水。
因此，在本發(fā)明中，優(yōu)選的原料包括
a)表面活性劑，選自非離子泊洛沙姆(尤其是Pluronic 材料)、烷基磺酸鹽、烷基硫酸鹽(尤其是SDS)、脫氧膽酸鈉、十四(烷)酸鈉、多庫(kù)酯鈉、酯表面活性劑(優(yōu)選Span 和/或Tween 山梨聚糖酯)以及陽(yáng)離子表面活性劑(尤其是十六烷基三甲基溴化銨-CTAB) 和它們的混合物，
b)至少一種非水性溶劑，選自二氯甲烷、氯仿、乙醇、丙酮和它們的混合物，
c)超過(guò)O. 1%的至少一種不溶于水的抗病毒藥物，
d)聚合物，選自聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基纖維素(HPC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)、藻酸鹽和它們的混合物，以及
e)可選的水性介質(zhì)，尤其是水。
用于本發(fā)明的干燥原料是乳液或溶液，優(yōu)選不含固體物質(zhì)以及特別優(yōu)選不含任何未溶解的抗病毒藥物。
特別優(yōu)選在組合物中抗病毒藥物的量應(yīng)該使得在干燥的組合物中的負(fù)載大于或等于30%，優(yōu)選大于或等于40%以及最優(yōu)選大于或等于50%。這種組合物具有如上討論的小粒徑和高效用的益處。
沒(méi)有很好的了解在干燥步驟之后獲得的材料的結(jié)構(gòu)。由于不溶于水的材料的不連續(xù)的宏觀體在干燥產(chǎn)品中不以核-殼形態(tài)存在，因此據(jù)認(rèn)為所得的干燥粉末材料沒(méi)有封裝。干燥材料既不是‘干燥乳液’也沒(méi)有易揮發(fā)的溶劑，易揮發(fā)的溶劑包括在干燥步驟之后殘留的乳液的‘油相’。因?yàn)槿橐嚎赡芫哂小稍锶橐骸?，因此添加水到干燥產(chǎn)品不能重組乳液。因?yàn)槟軌虿粨p失益處地改變本發(fā)明存在的組分的比例，也認(rèn)為組合物不是所謂的固體溶液。
優(yōu)選地，干燥步驟之后產(chǎn)生的組合物將包括抗病毒藥物和載體材料，重量比從 1:500到85:15 (抗病毒藥物載體材料)到從1:100到85:15，并且進(jìn)一步優(yōu)選從1:500到 I: I到從1:100到I: I。通過(guò)噴霧干燥和冷凍干燥能夠獲得典型量的30-50%左右的不溶于水的抗病毒藥物和70-50%左右的載體材料。
與上述方法相關(guān)的，優(yōu)選的抗病毒藥物和優(yōu)選的載體材料如上所述并且在下文中將進(jìn)一步詳細(xì)描述。類似地，組合物的優(yōu)選的物理性質(zhì)如上所述。
更多方面
通過(guò)本發(fā)明的方法方面獲得的產(chǎn)品適合用于制備治療或預(yù)防病毒性疾病包括逆轉(zhuǎn)錄病毒性疾病的藥劑，并且特別地，抗病毒藥物為不溶于水的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物時(shí)，制備的藥劑用于HIV和AIDS的治療或預(yù)防。
本發(fā)明的第六方面提供制備用于治療病毒性疾病包括逆轉(zhuǎn)錄病毒性疾病的藥劑的方法，該方法包括制備根據(jù)本發(fā)明的組合物的步驟。
本發(fā)明的第七方面提供一種如本文所述的組合物，該組合物用于在受試者中治療和/或預(yù)防病毒性疾病或癥狀，包括逆轉(zhuǎn)錄病毒性疾病或癥狀(例如HIV和/或AIDS)。
本發(fā)明的第八方面提供本文所述的組合物在制造藥劑中的應(yīng)用，該藥劑用于在受試者中治療和/或預(yù)防病毒性紊亂或癥狀，包括逆轉(zhuǎn)錄病毒性紊亂或癥狀，例如在受試者中用于治療和/或預(yù)防逆轉(zhuǎn)錄病毒性疾病或癥狀(例如HIV和/或AIDS)。
本發(fā)明的第九方面提供在需要的受試者中治療和/或預(yù)防病毒性紊亂或癥狀包括逆轉(zhuǎn)錄病毒性紊亂或癥狀(例如HIV和/或AIDS)的方法，該方法包括向所述受試者給藥治療有效量的本文所述的組合物。
本發(fā)明的第十方面提供一種用于向受試者給藥不溶于水的抗病毒藥物的試劑盒， 該試劑盒含有本文所述的組合物。
給藥本發(fā)明的組合物的“受試者”為動(dòng)物，尤其是溫血?jiǎng)游?，例如家畜或人，特別是人。
為了更好的理解，本發(fā)明現(xiàn)在將僅通過(guò)不受限的實(shí)施例的方式更具體地描述。 實(shí)施例
下面每個(gè)實(shí)施例都是在環(huán)境溫度和壓力下進(jìn)行的，除非另有說(shuō)明。
納米分散體的制備
實(shí)施例I
將O. 70g的HPMC和O. IOg的Pluronic F127表面活性劑溶解在30mL的去離子水中；在加入30mL的乙醇后，將O. 20g的甲磺酸沙奎那韋添加到水溶液中。得到清澈的乙醇/水溶液。乙醇/水溶液使用布琪微型B290 (Buchi Mini B290)噴霧干燥器在120°C以2.5mL/分鐘的液體進(jìn)料速率進(jìn)行噴霧干燥。獲得和收集含有20重量％的甲磺酸沙奎那韋的自由流動(dòng)的白色粉末。
將粉末分散在去離子水(5mg/mL)中用于粒徑分析(Malvern Nano NS)。甲磺酸沙奎那韋的Z-均粒徑在這種分散體中為430±9nm。
實(shí)施例2
將O. 70g的HPC和O. IOg的Pluronic F127表面活性劑溶解在30mL的去離子水中；在加入30mL的乙醇后，將O. 20g的甲磺酸沙奎那韋添加到水溶液中。得到清澈的乙醇 /水溶液。乙醇/水溶液使用布琪微型B290噴霧干燥器在120°C以2. 5mL/分鐘的液體進(jìn)料速率進(jìn)行噴霧干燥。獲得和收集含有20重量％的甲磺酸沙奎那韋的自由流動(dòng)的白色粉末。
將粉末分散在去離子水(5mg/mL)中用于粒徑分析(Malvern Nano NS)。甲磺酸沙奎那韋的Z-均粒徑在這種分散體中為117±5nm。
實(shí)施例3
將O. 70g的PVP K30和O. IOg的Pluronic F127表面活性劑溶解在30mL的去離子水中；在加入30mL的乙醇后，將O. 20g的甲磺酸沙奎那韋添加到水溶液中。得到清澈的乙醇/水溶液。乙醇/水溶液使用布琪微型B290噴霧干燥器在120°C以2. 5mL/分鐘的液體進(jìn)料速率進(jìn)行噴霧干燥。獲得和收集含有20重量％的甲磺酸沙奎那韋的自由流動(dòng)的白色粉末。
將粉末分散在去離子水(5mg/mL)中用于粒徑分析(Malvern Nano NS)。甲磺酸沙奎那韋的Z-均粒徑在這種分散體中為74±8nm。
實(shí)施例4
將O. 65g的HPMC和O. IOg的Pluronic F127表面活性劑溶解在30mL的去離子水中。將O. 05g的卵磷脂溶解在40mL的乙醇中，并在加入該40mL乙醇溶液后，將O. 20g的甲磺酸沙奎那韋添加到水溶液中。得到清澈的乙醇/水溶液。乙醇/水溶液使用布琪微型 B290噴霧干燥器在120°C以2. 5mL/分鐘的液體進(jìn)料速率進(jìn)行噴霧干燥。獲得和收集含有 20重量％的甲磺酸沙奎那韋的自由流動(dòng)的白色粉末。
將粉末分散在去離子水(5mg/mL)中用于粒徑分析(Malvern Nano NS)。甲磺酸沙奎那韋的Z-均粒徑在這種分散體中為196±2nm。
實(shí)施例5
將O. 65g的PVA和O. IOg的Pluronic F127表面活性劑溶解在30mL的去離子水中，將O. 05g的Span 80溶解在30mL的乙醇中，并在加入該30mL乙醇溶液后，將O. 20g的甲磺酸沙奎那韋添加到水溶液中。得到清澈的乙醇/水溶液。乙醇/水溶液使用布琪微型 B290噴霧干燥器在120°C以2. 5mL/分鐘的液體進(jìn)料速率進(jìn)行噴霧干燥。獲得和收集含有 20重量％的甲磺酸沙奎那韋的自由流動(dòng)的白色粉末。
將粉末分散在去離子水(5mg/mL)中用于粒徑分析(Malvern Nano NS)。甲磺酸沙奎那韋的Z-均粒徑在這種分散體中為336±7nm。
上述實(shí)施例1-5制備的納米分散體的概要示于下表I。
表I
權(quán)利要求
1.一種組合物,該組合物包括至少一種不溶于水的抗病毒藥物和至少一種水溶性的載體材料，其中，所述不溶于水的抗病毒藥物通過(guò)所述水溶性的載體材料以納米分散形式分散。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其中，所述不溶于水的抗病毒藥物的納米分散形式的Z-均粒徑為IOOOnm以下，優(yōu)選800nm以下，更優(yōu)選500nm以下，特別優(yōu)選200nm以下，以及最特別優(yōu)選IOOnm以下。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所述的組合物，其中，所述不溶于水的抗病毒藥物在水中的溶解度小于10g/L，優(yōu)選小于5g/L，更優(yōu)選小于lg/L，甚至更優(yōu)選小于150mg/L以及特別優(yōu)選小于100mg/L。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述抗病毒藥物為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，所述抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物選自下述中的一種或多種蛋白酶類抑制劑(Pis)、核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NtRTIs)、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)、整合酶抑制劑、進(jìn)入抑制劑、成熟抑制劑和它們?cè)谒帉W(xué)上可接受的鹽和前體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中，所述抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物為蛋白酶抑制劑(PI)，所述蛋白酶抑制劑選自安瑞那韋、阿扎那韋、地瑞那韋、福沙那韋、印地那韋、洛匹那韋、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋和替拉那韋中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中，所述抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物為核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)，所述核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自阿巴卡韋(ABC)、安都修韋、阿立他濱(ATC)、地丹諾辛(ddl)、艾夫他濱、恩曲他濱(FTC)、恩替卡韋(INN)、拉米夫定(3TC)、冉次韋、斯坦匹定、司他夫定(d4T)、扎西他濱(ddC)和齊多呋定(AZT)中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中，所述抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物為核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NtRTI)，所述核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自阿德福韋(也稱為雙-POM PMPA)和替諾福韋中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中，所述抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物為非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)，所述非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自地拉夫定、依法韋侖、依曲韋林、賴斯韋林、洛韋胺、奈韋拉平和日匹韋林中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中，所述抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物為整合酶抑制劑，所述整合酶抑制劑選自埃替格韋、木脂素、GSK-572、MK-2048和雷特格韋中的一種或多種。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中，所述抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物為進(jìn)入/融合抑制劑，所述進(jìn)入/融合抑制劑選自恩伏韋日體得、巴立組麻巴、馬拉維若和韋日維若中的一種或多種。
11.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中，所述抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物為成熟抑制劑，所述成熟抑制劑選自貝韋立馬和韋未從中的一種或多種。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述抗病毒藥物選自下述中的一種或多種阿昔洛韋、二十二醇、依度尿苷、泛昔洛韋、膦甲酸、皰疹凈、噴昔洛韋、三氟尿苷、容滿它定、纈昔洛韋和阿糖腺苷(所有這些治療由一種或多種皰疹病毒引起的感染)；阿德福韋、波西普韋、恩替卡韋、利巴韋林和塔利韋林(所有這些治療由一種或多種肝炎病毒引起的感染)；三環(huán)癸胺、阿比朵爾、奧塞米韋、帕拉米韋、金剛乙胺和扎那米韋(所有這些治療由一種或多種流感病毒引起的感染)。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求所述的組合物，所述組合物基本上是無(wú)溶劑的。
14.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，所述組合物含有兩種或多種抗病毒藥物、它們的藥學(xué)上可接受的鹽和/或前體的混合物。
15.—種抗病毒藥物制劑,該抗病毒藥物制劑包括至少一種不溶于水的抗病毒藥物和至少一種水溶性的載體材料，其中，所述不溶于水的抗病毒藥物通過(guò)所述水溶性的載體材料以納米分散形式分散。
16.通過(guò)結(jié)合水和權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)所述的組合物獲得的至少一種不溶于水的抗病毒藥物和至少一種水溶性的載體材料的水性納米分散體。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的水性納米分散體，其中，所述不溶于水的抗病毒藥物的納米分散形式的Z-均粒徑為IOOOnm以下,優(yōu)選800nm以下,更優(yōu)選500nm以下，以及特別優(yōu)選200nm以下，最特別優(yōu)選IOOnm以下。
18.—種制備包括至少一種不溶于水的抗病毒藥物和至少一種水溶性的載體材料的組合物的方法，其中，所述不溶于水的抗病毒藥物通過(guò)所述水溶性的載體材料以納米分散形式分散，該方法包括如下步驟 (a)形成乳液,該乳液包括 (i)所述不溶于水的抗病毒藥物在同樣與水不混溶的溶劑中形成的溶液，以及 (ii)所述水溶性的載體材料在水性溶劑中形成的溶液，以及 (b)干燥乳液以去除水性溶劑和與水不混溶的溶劑以獲得在載體材料中的抗病毒藥物的基本上無(wú)溶劑的納米分散體。
19.一種制備包括至少一種不溶于水的抗病毒藥物和至少一種水溶性的載體材料的組合物的方法，其中，所述不溶于水的抗病毒藥物通過(guò)所述水溶性的載體材料以納米分散形式分散，該方法包括如下步驟 (a)提供溶液，該溶液包括 (i)至少一種非水性溶劑， (ii)任選地，水性溶劑， (iii)水溶性的載體材料，該水溶性的載體材料在(i)和(ii)的混合物中是可溶的，以及 (iv)不溶于水的抗病毒藥物，該不溶于水的抗病毒藥物在(i)和(ii)的混合物中是可溶的，而在單獨(dú)的(ii)中是不溶的，以及 (b)干燥溶液以去除水性溶劑(當(dāng)存在時(shí))和非水性溶劑以獲得在載體材料中的抗病毒藥物的基本上無(wú)溶劑的納米分散體。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的方法，其中，所述干燥為噴霧干燥法。
21.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的方法，其中，所述干燥為冷凍干燥法。
22.根據(jù)權(quán)利要求18-21中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，非水性溶劑選自甲苯、環(huán)己烷和乙酸乙酯，以及它們的混合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)所述的組合物，根據(jù)權(quán)利要求15所述的抗病毒藥物制劑，根據(jù)權(quán)利要求16或17中任意一項(xiàng)所述的水性納米分散體，或根據(jù)權(quán)利要求18-22中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述載體材料選自一種或多種水溶性無(wú)機(jī)材料、水溶性表面活性劑、水溶性聚合物、水溶性糖和它們的混合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的組合物、抗病毒藥物制劑、水性納米分散體或方法，其中，所述聚合物選自聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、羥丙纖維素和羥丙基甲基纖維素和藻酸鹽，以及它們的混合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的組合物、抗病毒藥物制劑、水性納米分散體或方法，其中，所述表面活性劑選自烷氧基化非離子表面活性劑、醚硫酸鹽表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑和酯表面活性劑，以及它們的混合物。
26.通過(guò)權(quán)利要求18-22中任意一項(xiàng)所述的方法獲得的抗病毒組合物。
27.基本上如上文所述的組合物。
28.基本上如上文所述的抗病毒藥物制劑。
29.基本上如上文所述的水性納米分散體。
30.基本上如上文所述的制備包括至少一種不溶于水的抗病毒藥物和至少一種水溶性的載體材料的組合物的方法。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種組合物和一種抗病毒藥物制劑，各自包括至少一種不溶于水的抗病毒藥物和至少一種水溶性的載體材料，其中，所述不溶于水的抗病毒藥物通過(guò)所述水溶性的載體材料以納米分散形式分散。本發(fā)明進(jìn)一步提供了制備該組合物和藥物制劑的方法，以及通過(guò)結(jié)合水和所述組合物獲得的水性納米分散體。
文檔編號(hào)A61K9/51GK102985080SQ201180028879
公開(kāi)日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2011年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月12日
發(fā)明者A·J·福斯特, J·龍, S·P·蘭納德, 王東, D·J·鄧卡夫 申請(qǐng)人:阿爾塔納米產(chǎn)品有限公司