專利名稱：抗炎劑的制作方法
抗炎劑本發(fā)明涉及芳基取代的3-氨基內(nèi)酰胺衍生物及其在預(yù)防或治療炎性疾病中的用途。發(fā)炎是生理學(xué)宿主防御的重要組分。然而，越來越明確的是，時間或空間上不適當(dāng)?shù)难装Y應(yīng)答在廣泛范圍的疾病中有影響，所述疾病包括具有明顯白細(xì)胞組分的那些(例如自身免疫疾病、哮喘或動脈粥樣硬化)，以及傳統(tǒng)上未被視為涉及白細(xì)胞的疾病(例如骨質(zhì)疏松癥或阿爾茨海默氏病)。趨化因子是一大家族與白細(xì)胞介素-8具有同源性的發(fā)信號分子，所述白細(xì)胞介素-8在調(diào)節(jié)生理和病理條件下的白細(xì)胞運輸中都有牽連。鑒于涉及趨化因子發(fā)信號超過五十種配體和二十種受體，該系統(tǒng)具有通過從骨髓到外周的復(fù)雜免疫調(diào)節(jié)過程尋址白細(xì)胞，隨后通過次級淋巴樣器官回去的必要信息密度。然而，趨化因子系統(tǒng)的這種復(fù)雜性首先妨礙通過阻滯趨化因子受體來調(diào)控炎癥應(yīng)答的藥理學(xué)方法。已經(jīng)證實難以確定在既定炎性疾病中應(yīng)抑制何種趨化因子受體以產(chǎn)生治療利益。最近以來，同 時阻滯多種趨化因子信號傳導(dǎo)的成分家族已得到描述(參見Reckless等人，Biochem J.(1999) 340:803-811)。發(fā)現(xiàn)第一種此類成分，稱為“肽3”的肽，抑制通過5種不同趨化因子誘導(dǎo)的白細(xì)胞遷移，同時留下響應(yīng)其他化學(xué)吸引劑(例如fMLP或TGF-P )的遷移未改變。這種肽及其類似物例如NR58-3.14.3 (即c (DCys-DGln-DIle-DTrp-DLys-DGln-DLys-DPro-DAsp-DLeu-DCys) -NH2 [SEQ ID NO:1])統(tǒng)稱為“廣譜趨化因子抑制劑” (BSCIs)。Grainger 等人(2003，Biochem.Pharm.65:1027-1034)隨后指出BSCIs在一系列疾病的動物模型中具有潛在有用的抗炎活性。有趣的是，同時阻滯多種趨化因子看起來與急性或慢性毒性無關(guān)，暗示這種方法可以是用于開發(fā)新抗炎藥物的有用策略，所述新抗炎藥物具有與類固醇相似的益處但具有減少的副作用。這種有利的風(fēng)險:益處概況最可能起因于這些化合物出乎意料的作用機(jī)制(參見于2010年2月28日以Cambridge Enterprise Limited的名義提交的國際專利申請?zhí)朠CT/GB2010/000354,和于2010年2月26日以Cambridge Enterprise Limited的名義提交的國際專利申請?zhí)朠CT/GB2010/000342)。然而，肽和類肽衍生物例如NR58-3.14.3對于在體內(nèi)使用可能不是最佳的。它們合成是相當(dāng)昂貴的并且具有相對不利的藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)。例如，NR58-3.14.3不是經(jīng)口生物可用的，并且在靜脈內(nèi)注射后以小于30分鐘的半衰期從血漿中清除。已采用兩種平行策略以鑒定新型制備物，其保留肽3和NR58-3.14.3的抗炎性質(zhì)，但具有改善的特征用于用作藥物。首先，已開發(fā)了一系列肽類似物，其中一些具有比NR58-3.14.3更長的血漿半衰期，并且合成明顯更便宜(參見例如W02009/017620)。其次，已執(zhí)行詳細(xì)的肽結(jié)構(gòu):活性分析，以鑒定關(guān)鍵藥效基團(tuán)，且設(shè)計保留原始肽的有利性質(zhì)的小型非肽結(jié)構(gòu)。這個第二種方法獲得幾個結(jié)構(gòu)上不同系列的化合物，其保留肽的抗炎性質(zhì)，包括生物堿育亨賓(yohimbine)的16-氨基和16-氨基烷基衍生物，以及由小型組合文庫鑒定的一系列N-取代的3-氨基戊二酰亞胺(參見Fox等人，2002，J Med Chem 45 =360-370 ；W099/12968和WO 00/42071)。所有這些化合物是廣譜趨化因子抑制劑，其保留超過非趨化因子化學(xué)吸引劑的選擇性，并且其中許多已顯示在體內(nèi)阻滯急性炎癥。上文提及的氨基戊二酰亞胺中最有效和有選擇性的是(S) -3-(十一碳-10-烯?；?_氨基戊二酰亞胺(NR58，4)，其在體外以5nM的ED5tl抑制趨化因子誘導(dǎo)的遷移。這種化合物比具有更復(fù)雜的酰基側(cè)鏈(例如苯甲?；蚴宥』醮?Boc)基團(tuán))的3-氨基戊二酰亞胺數(shù)量級更有效。因此，氨基戊二酰亞胺和氨基內(nèi)酰胺BSCIs的后續(xù)研究已幾乎唯一地集中于具有簡單線性和分支烷基側(cè)鏈的化合物。然而，進(jìn)一步的研究揭示氨基戊二酰亞胺環(huán)對血清中的酶促開環(huán)是敏感的。因此，對于一些應(yīng)用(例如，其中在處理下的炎癥是慢性的，例如在自身免疫疾病中)，這些化合物可能不具有最佳性質(zhì)，并且具有相似抗炎性質(zhì)的更穩(wěn)定化合物可能是更好的。作為鑒定此類穩(wěn)定類似物的方法，(S) -3- (十一碳-10-烯酰基)-氨基戊二酰亞胺的多種衍生物已就其在血清中的穩(wěn)定性進(jìn)行測試。作為一種衍生物，6-脫氧代類似物(S)-3-(十一碳-10-烯?；?_四氫吡啶基-2-酮，在人血清中在37°C完全穩(wěn)定至少7天，但與親本分子相比較具有顯著減少的效力。穩(wěn)定的、廣譜趨化因子抑制劑(BSCIs)的一個此類家族是3-氨基己內(nèi)酰胺，具有7元單內(nèi)酰胺環(huán)(參見例如，W02005/053702和W02006/016152)。然而，進(jìn)一步有用的抗炎化合物也已由具有不同環(huán)大小的其他3-氨基內(nèi)酰胺生成(參見例如，W02006/134385)。對于內(nèi)酰胺環(huán)的其他修飾，包括雜原子和二環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)系統(tǒng)的引入，也獲得具有BSCI活性的化合物(參見例如，W02006/018609 和 W02006/085096)。一般而言，這些較早期研究已證實BSCI活性通過環(huán)狀“首基”(3-氨基內(nèi)酰胺或酰亞胺)對分子賦予，并且在一定程度上限定關(guān)于活性的結(jié)構(gòu)局限性(例如在環(huán)氮上的龐大取代基對于活性是有害的，但在環(huán)大小中的變異具有很少影響)。作為BSCI，為了有活性，這種“首基”必須具有附著的?；拔不薄Ｔ谏韺W(xué)的pH具有正電荷，具有游離或N-烷基取代的3-氨基基團(tuán)的化合物作為BSCIs是完全失活的。先前公開內(nèi)容已顯示這種“尾基”可以通過簡單的酰胺、磺酰胺、脲或氨基甲酸酯接頭連接至“首基”。雖然“首”基和接頭的結(jié)構(gòu)對于BSCI活性是關(guān)鍵的，但已顯示可以選擇廣泛多樣的“尾基”，而至少在體外不影響化合物的主要藥理性。因此，“尾基”的修飾已廣泛用于最佳化化合物的物理和藥學(xué)性質(zhì)?！拔不苯Y(jié)構(gòu)中的變化可以例如改變代謝或排泄的主要途徑，修飾藥物代謝動力學(xué)或經(jīng)口生物利用度，并且因此充當(dāng)所選化合物的ADME性質(zhì)的主要決定簇。盡管已知對于合適氨基內(nèi)酰胺“首基”保留BSCI活性的可能“尾基”總體非常大，但一些“尾基”已描述為優(yōu)選的。在一些情況下，已鑒定“尾基”的結(jié)構(gòu)特征，其增加氨基內(nèi)酰胺化合物的BSCI活性的效力。最明顯的此類例子是2’，2’ 二取代的引入，伴隨在尾基中的2’碳中心上(所謂的“關(guān)鍵碳”)的四面體sp3排列，與缺乏2’ 2’ - 二取代的有關(guān)化合物相比較，其至少在體外賦予作為BSCI的效力中的10倍增加。例如，2’ 2’ -二甲基十二碳?；?3-氨基己內(nèi)酰胺作為BSCI在MCP-1誘導(dǎo)的THP-1細(xì)胞遷移測定法中比十二烷?；?3-氨基己內(nèi)酰胺(如先前公開于W02005/053702中的)，或?qū)嶋H上具有線性烷基“尾基”的任何其他有關(guān)化合物10倍更有效。關(guān)于分支烷基“尾基”增加的效力局限于在2’位置上的分支_3’ 3’ - 二甲基十二碳?；?3-氨基己內(nèi)酰胺不比線性烷基類似物更有效。
在其他情況下，已鑒定與改善的ADME性質(zhì)相關(guān)的“尾基”的結(jié)構(gòu)特征。例如，2’ 2’ - 二甲基丙酰基-3-氨基戊內(nèi)酰胺的新戊?；拔不贝俪蛇@種分子出乎意料且特別有利的藥學(xué)性質(zhì)(如先前公開于W02009/016390中的)。特別地，新戊酰基基團(tuán)對于代謝是抗性的，并且因此促成這種化合物顯著延長的生物半衰期。與之形成鮮明對比，其他可能的“尾基”一般是較不優(yōu)選的。例如，在2’位置上具有平面(sp2)碳中心的化合物(例如十二碳-2’，3’ -烯?；?3-氨基己內(nèi)酰胺)具有作為BSCIs比相應(yīng)飽和的烷基“尾基”的化合物顯著更少的效力。相似地，來自戊二酰亞胺的最初文庫的數(shù)據(jù)暗示在2-位置上的芳環(huán)基本上也不太活潑(Fox等人，2002，J Med Chem 45:360-370)?？傊@兩種發(fā)現(xiàn)已促成合理的假設(shè):具有芳香族“尾基”例如苯甲?；蛉〈谋郊柞；陌被鶅?nèi)酰胺無法用作BSCIs。因此，具有BSCI活性的化合物的先前公開內(nèi)容都已排除此類芳香族“尾基”。本發(fā)明公開了具有芳香族“尾基”的一系列3-氨基內(nèi)酰胺化合物，以及包含該化合物的藥物組合物，以及該化合物和組合物例如用于治療炎性疾病的醫(yī)學(xué)用途。令人驚訝的是，如下所示的所有化合物都具有實質(zhì)的BSCI活性(大于2’，3’ -不飽和?；?-氨基內(nèi)酰胺或苯甲?；被於啺?。在本發(fā)明的一個方面中，根據(jù)本發(fā)明提供了一種用于在炎性病癥的治療中使用的通式(I)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽:
權(quán)利要求
1.一種用于在炎性病癥的治療中使用的通式(I)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽:
2.—種用于在炎性病癥的治療中使用的式(I’)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽:
3.通式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制造用于治療炎性病癥的藥物中的用途:
4.式(I’)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制造用于治療炎性病癥的藥物中的用途:
5.一種通式(I)的化合物:
6.一種式(I’)的化合物:
7.一種藥物組合物，其包含作為活性成分的如權(quán)利要求5或6中任一項中定義的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑和/或載體。
8.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的化合物、用途或組合物，其中n=2。
9.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的化合物、用途或組合物，其中n=3。
10.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的化合物、用途或組合物，其中X是鹵烷基，例如三氟甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，或根據(jù)權(quán)利要求3或4的用途，其中所述化合物選自: (S)-3- (4’-甲基苯甲酰基氨基)-己內(nèi)酰胺和(S)-3- (3’，5’-二甲基苯甲酰基氨基)-己內(nèi)酰胺， 及其藥學(xué)可接受的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1、2或6中任一項的化合物，或根據(jù)權(quán)利要求3或4的用途，其中所述化合物選自: (S) -3-氟-N- (2-氧代哌啶-3-基)苯甲酰胺， (S) -2-氟-N- (2-氧代哌啶-3-基)苯甲酰胺， (S) -4-氟-N- (2-氧代哌啶-3-基)苯甲酰胺，(S)-N- (2-氧代哌啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺， (S)-N- (2-氧代哌啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺， (S)-N- (2-氧代哌啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺， (S) -2，3- 二氟-N- (2-氧代哌啶-3-基)苯甲酰胺， (S) -2，4- 二氟-N- (2-氧代哌啶-3-基)苯甲酰胺， (S) -2，5- 二氟-N- (2-氧代哌啶-3-基)苯甲酰胺， (S) -2，6- 二氟-N- (2-氧代哌啶-3-基)苯甲酰胺， (S) -3，4- 二氟-N- (2-氧代哌啶-3-基)苯甲酰胺， (S) -3，5- 二氟-N- (2-氧代哌啶-3-基)苯甲酰胺， (S)-3- (3’_ 丁基苯甲?；被?-氮雜環(huán)庚基-2-酮， (S) -3- (4’ -乙基苯甲?；被?-四氫吡啶基-2-酮， (S) -3- (4’ - 丁基苯甲?；被?-四氫吡啶基-2-酮， (S) -3- (4’ -叔丁基苯甲?；被?-四氫吡啶基-2-酮，和 (S) -3- (4’ -己基苯甲?；被?-四氫吡啶基-2-酮， 及其藥學(xué)可接受的鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1、2、5或6中任一項的化合物，或根據(jù)權(quán)利要求3或4的用途，其中所述化合物選自: (S) -3- (4’ -乙基苯甲酰基氨基)-氮雜環(huán)庚基-2-酮， (S) -3- (4’ - 丁基苯甲?；被?-氮雜環(huán)庚基-2-酮， (S)-3- (4'-叔丁基苯甲?；被?-氮雜環(huán)庚基-2-酮， (S) -3- (4’ -己基苯甲?；被?-氮雜環(huán)庚基-2-酮， (S) -3- (4’ -辛基苯甲?；被?-氮雜環(huán)庚基-2-酮，和 (S)-3- (4’ -辛基苯甲?；被?-四氫吡啶基-2-酮， 及其藥學(xué)可接受的鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中所述化合物選自: (R) -3- (4’ - 丁基苯甲?；被?-四氫吡啶基-2-酮， (R) -3- (4’ -叔丁基苯甲?；被?-四氫吡啶基-2-酮，和 (R) -3- (4’ -己基苯甲?；被?-四氫吡啶基-2-酮， 及其藥學(xué)可接受的鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求5中任一項的化合物，或根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中所述化合物是(R)-3- (4’_辛基苯甲酰基氨基)-四氫吡啶基-2-酮或其藥學(xué)可接受的鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項的化合物，或根據(jù)權(quán)利要求3或4中任一項的用途，其中所述炎性病癥選自:自身免疫疾病、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特征在于升高的TNF-α水平的病癥、銀屑病、變態(tài)反應(yīng)、多發(fā)性硬化、纖維化(包括糖尿病腎病)和粘連形成。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物或用途，其中所述炎性病癥是粘連形成。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或權(quán)利要求17的化合物或用途，其中所述化合物是局部施用的。
19.一種通過給患者施用抗炎量的如任何前述權(quán)利要求中定義的化合物、藥物組合物或藥物，治療、改善或預(yù)防炎性疾病(包括對于任何因子的不利炎癥反應(yīng))的癥狀的方法。
20.一種由元素組成的文庫，所有所述元素都具有如權(quán)利要求1-18中任一項中定義的根據(jù)式(I)或(I’)的結(jié)構(gòu)，并且因此都具有在抗炎活性的特定測定法中對于就新型或改善性質(zhì)篩選化合物有用 的抗炎活性。
全文摘要
本文公開的是使用各自具有芳香族“尾基”的3-氨基內(nèi)酰胺化合物及其磺酰胺類似物預(yù)防或治療炎性疾病的方法。本文描述了如由式(I)和(I’)定義的化合物和該化合物的醫(yī)學(xué)用途。
文檔編號A61P17/06GK103119021SQ201180028686
公開日2013年5月22日 申請日期2011年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月8日
發(fā)明者D·J·格蘭杰, D·J·?？怂?申請人:劍橋企業(yè)有限公司, 貝林格爾·英格海姆國際有限公司