專利名稱：用于預(yù)防hsv-2傳播的局部用抗病毒制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及具有抗病毒活性的化合物的制劑，其用于預(yù)防單純皰疹病毒(HSV-1和HSV-2)、特別是HSV-2的獲得和傳播。
背景技術(shù)：
人免疫缺陷病毒(HIV)感染和相關(guān)疾病是世界范圍內(nèi)的主要公共衛(wèi)生問題。盡管已經(jīng)通過用抗病毒藥治療在延長AIDS患者生命方面進(jìn)行了大量研究，但是無法完全治愈。單純皰疹病毒2型(HSV-2)是另一種世界范圍內(nèi)的主要公共衛(wèi)生問題的疾病。據(jù)估計HSV-2存在于全世界20%的性活動成年人中，且在載有HIV的男性和女性中，HSV-2感染發(fā)生率可以上升至80%。它是生殖器潰瘍病最常見的原因，但大部分幾乎無癥狀。已經(jīng)證實在性傳播HIV和HSV-2的疾病流行之間存在重要的關(guān)聯(lián)，即HSV-2的存在有利于獲得 HIV。例如，參見 Lawrence Corey 等的 “The Effects of Herpes SimplexVirus-2 on HIV acquisition andTransmission”, J.Acquir.1mmune Defic.Syndr., 2004 ；35 (5)，其中該文獻(xiàn)公開了，超過30種流行病學(xué)研究已經(jīng)證實流行性HSV-2與2至4倍HIV傳播和獲得的增加風(fēng)險相關(guān)。因此，針 對HIV/AIDS獲得和相關(guān)疾病問題的一種手段可以在于減少HIV和HSV-2傳播風(fēng)險，以便減少成為新感染的個體數(shù)量。此外，得知在許多國家中，與男性相比，女性不均衡地受到HIV感染侵害(據(jù)估計HIV從男性傳播給女性比女性傳播給男性的效力高7-倍)，優(yōu)選的方法可以是提供有效針對HIV和HSV-2的組合物并且可以由女性使用，其配偶許可或了解，也可以沒有其配偶的許可或了解。[2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-1_甲基-乙氧基甲基]-膦酸(替諾福韋，PMPA)是眾所周知的具有有效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性的化合物，其用于治療具有AIDS的患者。例如，參見W02006/017044，其中公開了替諾福韋凝膠制劑。近期在南非使用這種替諾福韋凝膠制劑的臨床試驗結(jié)果證實了該制劑有效地預(yù)防HIV傳播的主張(Abdool Karim等，Science 2010 ;329:1168-1174)，并且還證實相同的替諾福韋凝膠制劑有效地阻斷和/或預(yù)防HSV-2傳播。這是令人意外的，得知盡管在先的公開文獻(xiàn)已經(jīng)顯示已知替諾福韋是有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥，但是預(yù)先并不了解它有效地作為抗皰疹藥(例如，參見“DifferentialAntiherpesvirus and Antiretrovirus effects of the (S)and(R)Enantiomers of Acyclic Nucleoside Phosphonates”，AntimicrobialAgentsand Chemotherapy, 1993 年 2 月，p312_338, J.Balzarini 等,Noesans 等,AntiviralChemistry and Chemotherapy 8 (I)，pl-23(1977)和 De Clerq 等，Clinical MicrobialReviews, Vol.16，No 4，p569_596 (2003)。
發(fā)明概沭本發(fā)明涉及具有抗病毒活性的化合物、特別是[2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-1_甲基-乙氧基甲基]-膦酸(替諾福韋，PMPA)的適合于局部(例如陰道、直腸等)施用的制劑及其在阻斷和/或預(yù)防HSV-1和HSV-2感染獲得和傳播中的應(yīng)用。在一個實施方案中，所述制劑是凝膠，其通過陰道施用于人類女性。在性活動前、或性活動后、或在性活動前后施用該凝膠，每日一次或兩次。該凝膠制劑的一個實施方案包含替諾福韋、羥乙基纖維素、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸甲酯、乙二胺四乙酸二鈉、甘油、檸檬酸和凈化水至100%的混合物，其中添加了少量10%w/w氫氧化鈉和10%w/w稀鹽酸以調(diào)整pH至約4.4。在一個實例中，該凝膠制劑包含:
權(quán)利要求
1.抗病毒化合物在制備用于減少或預(yù)防HSV-2向哺乳動物傳播的藥物中的應(yīng)用。
2.抗病毒化合物在制備用于減少或預(yù)防哺乳動物獲得HSV-2的藥物中的應(yīng)用。
3.權(quán)利要求1和2的應(yīng)用，其中所述抗病毒化合物包含(R)-(l_(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基膦酸(替諾福韋)或其生理學(xué)功能衍生物。
4.權(quán)利要求3的應(yīng)用，其中將所述制劑作為凝膠通過陰道施用于人類女性。
5.權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中在性活動前施用所述制劑。
6.權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中在性活動后施用所述制劑。
7.權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中在性活動前后均施用所述制劑。
8.權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中將所述制劑每日施用一次或兩次。
9.權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中所述制劑包含:成分_(%w/w替諾福韋0.2-2.00羥乙基纖維素，INF (Natrasolf250H) 1-5.0對羥基苯甲酸丙酯，NF0.01-0.10對羥基苯甲酸甲酯，INF0.1-0 2S 乙二胺四乙酸二鈉，USP0.02-0. O甘油，USP3.00-30.00檸檬酸，USP0.5-2.00凈化水，USP至100%
10.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中加入氫氧化鈉和鹽酸以便將pH調(diào)整至4.4。
11.權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中所述制劑包含:%w/w替諾福韋1.00羥乙基纖維素，NF (NatrasoKf 2S0H)2.50對羥基苯曱酸丙酯，NF0.02對羥基苯曱酸曱酯，NF0.18乙二胺四乙酸二鈉，USP0.05甘油，USP20.00檸檬酸，USP1.00凈化水，USP75.25總計100.00
12.權(quán)利要求11的應(yīng)用,其中加入氫氧化鈉和鹽酸以便將pH調(diào)整至4.4。
13.權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中將所述制劑涂覆在避孕套上。
14.用于減少或預(yù)防HSV-2向哺乳動物傳播的(R)-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基膦酸。
15.用于減少或預(yù)防哺乳動物獲得HSV-2的(R)- (1- (6-氨基-9H-嘌呤_9_基)丙-2-基氧基)甲基膦酸。
16.權(quán)利要求14和15的應(yīng)用，其中將(R)-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙_2_基氧基)甲基膦酸配制成凝膠，其中該制劑包含:%w/w替諾福韋1.00羥乙基纖維素，INF (Natrasolf250H) 2.50對羥基苯曱酸丙酯，NF0.02對羥基苯曱酸曱酯，ISFO 18乙二胺四乙酸二鈉，USP0.05甘油，USP20.00 杵檬酸，DSP1.00凈化水，USP75.25總計100.00
全文摘要
本發(fā)明涉及適合于局部施用的抗病毒化合物、特別是[2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基甲基]-膦酸(替諾福韋，PMPA)的制劑及其在減少或預(yù)防單純皰疹病毒獲得和傳播中的應(yīng)用。
文檔編號A61P31/22GK103079561SQ201180028715
公開日2013年5月1日 申請日期2011年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月11日
發(fā)明者Q·阿布杜爾卡里姆, S·S·阿布杜爾卡里姆, A·卡薩尼, T·西拉爾, J·F·魯尼 申請人:吉里德科學(xué)公司, Q·阿布杜爾卡里姆, S·阿布杜爾卡里姆, A·卡薩尼